乳腺癌骨转移靶向性机制研究进展

第 22 卷 第 1 期
1O 1月
癌变 畸变 突变
综述
白 ,是 T细胞分化的基因调控因子 [5 ]。SATB 1 在乳腺癌细胞中表 达可调节一系列诱导转移的基因 , 促进肿瘤的生长和转移 。
2 乳腺癌骨பைடு நூலகம்移的过程及特异性的分子与机制
乳腺癌骨转移是一个需要多细胞多因子包括一些肿瘤转移 共有的机制和分子参与的复杂过程 , 同时也具有其特征性 。肿瘤 细胞通过自分泌机制合成和释放肿瘤细胞生长所必需的一些生 长因子 , 肿瘤侵袭的靶器官也可通过旁分泌机制合成和释放一些 生长和抑制因子 , 对肿瘤细胞的转移灶的存活和生长产生显著影 响 。正常骨稳态的维持靠两种功能相反但却密切相关的成骨细胞 和破骨细胞 。骨转移的过程即肿瘤细胞如何打破成骨和破骨平衡 的过程 。乳腺癌能够产生溶骨性骨转移和成骨性骨转移 。 2. 1 成骨性骨转移
乳腺癌大多数骨损害是以溶骨性为主 , 癌细胞破坏成骨和破 骨的平衡是通过加强破骨细胞的活动实现的 。 2. 2. 1 RANK- RANKL-OPG 轴 RANKL (NFκ- B 配体受体激活 剂) 是肿瘤坏死因子家族中的一员 ,可由成骨细胞 、骨基质细胞和 激活的 T细胞表达和释放 ,在骨髓中低水平存在 。破骨细胞分化 必需的信号分子包括 RANKL 和 M-CSF , RANKL 和位于破骨母细 胞上 RANK结合后导致 TRAF 肿瘤坏死因子受体相关因子家族 蛋白如 TRAF6 的招募 , TRAF6 可以通过 NFκ- B 信号和 J NK旁路激 活破骨细胞分化和成熟的基因事件 。成骨细胞表达 RANKL 和 OPG(骨保护素) 。OPG是 RANKL 假受体 (decoy receptor) , 它可以 抑制体内及体外破骨细胞的分化和骨质重吸收 。RANKL 和 OPG 相对含量的多少决定了破骨细胞的活性 。
CARCINO GENESIS , TERATO GENESIS & MUTA GENESIS
0078
收稿日期 : 2009 - 05 - 26 ; 修订日期 : 2009 - 07 - 07 作者简介 : 龚晓璇 (1987 - ) ,女 ,江苏淮安人 ,大学本科 。研究方向 :乳腺癌
发病机制及治疗 。 3 Correspondence to : SUN Yu-jie , E - mail :yujiesun @njmu. edu. cn
1 目前关于肿瘤转移机制的几种假说
1. 1 机械学说 最先由 Ewing 于 1929 年和其他学者提出 。该学说认为转移瘤
的器官分布依据癌栓沿血循环途径播散的机率而定 [1 ]。 1. 2 “种子 - 土壤”学说
最初由英国 Paget 于 l889 年提出 , 认为转移瘤的分布差异不 是偶然事件 ,而是肿瘤细胞 “( 种子”) 对某种特定器官 “( 土壤”) 提 供的局部环境有生长亲和性 ,一定的“种子”(肿瘤细胞) 只有在一 定的“土壤”(靶器官) 中才能生长 。“种子 - 土壤”学说强调肿瘤细 胞和靶组织两个因素 。肿瘤细胞方面的因素有细胞变形性 、成团 性 、微管微丝等运动器官及细胞表面电荷等 ; 靶组织方面的因素 有局部免疫因素 、氧张力 、血流动力学 、凝血 - 纤溶 - 血小板系统 、 炎症反应等 [2 ]。 1. 3 转移前龛影
乳腺癌细胞的前速激肽原 -1( PPT-1) 和 TGF-β1 表达有联系 , 并推测 PPT-1 和细胞因子 SDF-1α 通过自分泌机制诱导互相表 达 。再通过分泌一些细胞因子而激活 NFκ- B ,进而上调 NK1。这些 机制都表明 PPT-1 是乳腺癌细胞向骨髓转移的另一种促进因子 。 2. 2. 4 骨唾液蛋白 ( BSP) 、骨黏连蛋白 、骨桥蛋白 ( OPN) 骨 、 骨髓和乳腺癌细胞可产生促使肿瘤细胞向骨特异转移的骨黏连 蛋白 、OPN、BSP , 它们参与乳腺癌细胞向血管外浸润与骨基质黏 附的机制 。
癌变 畸变 突变
综述
1O 1月
Vol. 22 No. 1
乳腺癌骨转移靶向性机制研究进展
龚晓璇 1/ 徐 露 1(综述) / 孙玉洁 2 , 3 (审校)
(1. 南京医科大学临床医学专业 2005 级 ; 2. 南京医科大学细胞生物学与分子遗传学系 ,江苏 南京 210000)
【摘要】骨骼是乳腺癌优先且最常见的转移部位之一 。患者常先出现骨骼微转移 (转移前龛影) ,进而发展为明显的转移灶 ,这一过
骨黏连蛋白由成骨细胞分泌产生 , 是骨组织含量丰富的非胶 原蛋白之一 , 通过控制细胞外基质分解与合成 , 调节细胞因子活 性和细胞形态 , 协调细胞与外环境的反应 。骨黏连蛋白可提高乳 腺癌细胞的侵袭能力 [14 ]。
OPN 通过αvβ3 受体与破骨细胞结合 , 促进骨吸收的发生 , 显示 0PN 具有趋化乳腺癌细胞亲骨转移的作用 。 2. 2. 5 整合素 整合素是细胞表面异二聚糖蛋白 , 主要参与细 胞和细胞外基质的结合反应 。破骨细胞大量表达的αvβ3 整合素 被认为是典型的细胞与细胞以及细胞与基质相互作用的跨膜受 体 。转移到骨的乳腺癌细胞高表达αvβ3。实验证实肿瘤特异性表 达αvβ3 促进自发的乳腺癌向骨的转移 , 其受体在介导向骨转移 的趋化性和趋触性迁移中起重要作用 [14 ]。
程有赖于骨微环境提供的生长支持和癌细胞对这一环境的适应能力 。骨微环境可产生多种因子促进肿瘤细胞的生长和骨转移的进
展 , 而癌细胞也经常模拟骨和骨髓环境的细胞行为和基因表达 。对乳腺癌骨转移的特异性分子与机制的研究对乳腺癌晚期骨转移的
治疗有重要意义 。
【关键词】乳腺癌 ; 骨转移 ; 成骨性骨转移 ; 溶骨性骨转移
乳腺癌细胞可以分泌因子刺激 RANKL 的产生及降低成骨细 胞和骨基质细胞 ,包括肿瘤相关的成纤维细胞 、免疫细胞 (如活化 的 T细胞和巨噬细胞) 、血小板和内皮细胞表达 OPG。
当裸鼠移植人乳腺癌细胞 MDA-MB-231(MDA-231) 后 ,大量破 骨细胞重吸收骨质 , 伴有肿瘤转移的股骨 、胫骨中被侵犯的骨基 质大量降解 。在转移性骨肿瘤中 , RANKL、MMP-13 和膜型 1-MMP mRNA 的表达有显著提高 。MDA-231 细胞与小鼠头颅细胞共同培 养时 , 以头颅释放的钙离子浓度测算 , MDA-231 可显著诱导骨质 吸收 ,并且在共同培养后 ,颅骨的 RANKL、MMP-2、MMP-13 的表达 明显增加 。这些结果显示 , 乳腺癌骨转移时 , RANKL 诱导的破骨 细胞形成及 MMP 依赖性骨基质降解与骨质溶解有关 [9 ]。现在临 床上已用 RANKL 作为骨转移的治疗靶点 。 2. 2. 2 甲状旁腺激素相关蛋白( PTHrP) PTHrP 是破骨细胞活 性 的 主 要 介 导 因 子 , 可 以 刺 激 成 骨 细 胞 分 泌 RANKL , 通 过 RANKL、RANK和 OPG发挥间接作用 。乳腺癌发生骨转移时 ,骨微 环境使癌细胞 PTHrP 过表达及 RNA 诱导的沉默两种调节方式 , 使细胞粘附和整合素的表达改变 。内源性的 PTHrP RNA 干扰致
中图分类号 : R737. 9 ,R73-37
文献标识码 : A
文章编号 : 1004 - 616X( 2010) 01 - 0078 - 03
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一 , 近年来发病率已居女 性恶性肿瘤的第 1 位 。骨骼是乳腺癌最常见的转移靶部位之一 , 其转移依赖于骨微环境提供的生长支持和癌细胞对这一环境的 适应能力 。骨微环镜包括细胞外基质 、基质细胞 、成骨细胞 、破骨 细胞 、内皮细胞 、造血细胞 ,它们产生多种因子促进肿瘤细胞的生 长和骨转移的进展 , 而癌细胞也经常模拟骨和骨髓环境的细胞行 为和基因表达 。本文综述了乳腺癌骨转移过程的研究进展 , 尤其 是骨转移的病理过程的可能机制及相关因子 。
“种子与土壤”学说认为肿瘤细胞与宿主微环境的相互作用 应发生在肿瘤细胞到达靶器官后 。而近期 Kaplan 等 [3 ]指出血管内 皮生长因子受体 1 阳性 (vascular endothelial growth factor receptor 1
positive , VEGFR1 +) 骨髓起源的造血干细胞能够被原发肿瘤 (黑色 素瘤和肺癌) 分泌的因子动员 , 在转移靶器官形成富含纤维连接 蛋白的碎片 ,即转移前龛影 ( pre-metastasis niche ,PMN ) 。他认为 , 这些龛影的形成早于转移肿瘤细胞的到达 。通过 VEGFR1 抗体阻 断 PMN 的形成能够显著抑制转移 。该实验也发现了小鼠肿瘤模型 和癌症患者的转移靶器官上有 VEGFR1 +的转移前龛影 。PMN 模型 可以控制转移类型 , 即具有器官转移的特异性 , 改变黑色素瘤细 胞系的条件介质可以重新改变肺癌细胞的转移方向 , 肿瘤细胞易 向黑色素瘤的好发转移部位而非肺癌的好发转移部位转移 。 Kaplan 等 [3 ] 认为原发肿瘤产生的血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor , VEGF) 和 血小板起源生长因子 (plateletderived growth factor ,PDGF) 可介导 PMN 的形成 。其他趋化因子和 生长因子对于促进肿瘤转移的亲器官性也是必要的 。
乳腺癌细胞和Ι型胶原蛋白 、纤维黏连蛋白 、层连蛋白的粘附减 弱 。核素显像定位发现在 PTHrP 过表达的细胞中整合素α5 亚单 位的转录活性增加 , 促进转移灶中癌细胞的生长 , 促进局部骨吸 收和溶骨性骨转移 。
钙敏感受体 (CaR) 在原发及进展性乳腺癌均普遍表达 , 它在 几种乳腺癌细胞系中控制 PTHrP 的分泌 ,研究发现 CaR 阳性者更 容易发生骨转移 [10 ]。乳腺癌对 PTHrP 的表达增加可使其侵袭性 减低 。 2. 2. 3 TGFβ- 与前速激肽原 -1( PPT-1) TGFβ- 是影响乳腺癌 骨转移的因子中含量最丰富的 , 也是影响骨转移进程的重要细胞 因子之一 。研究发现 TGF-β 可刺激乳腺癌细胞产生 PTHrP ,进一步 活化破骨细胞 , 促进骨吸收 。TGF-β 途径在乳腺癌的进展中起到 相对的作用 , 在癌症早期抑制正常乳腺上皮细胞的增殖 , 但又促 进晚期癌症的恶性进程 。因此 , 靶向 TGF-β 途径转移的预防和治 疗必须在特殊的治疗窗期间 [11 ]。