乳腺癌骨转移机制研究进展
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1)产生，同时增加MMP-2的表达，所以除了通 过与avβ3识别并结合的方式，BSP也可以通过 TGF-β1和EGF的通路发挥骨转移的作用。 1.3.3 骨桥蛋白(osteoprontein，OPN) OPN由 成骨细胞、乳腺上皮细胞、乳腺癌及其他肿瘤 细胞产生，在骨骼中与羟基磷灰石晶核结合并 以基质沉淀形式存在。OPN能引起巨噬细胞、 T细胞和树突状细胞的趋化和迁移， OPN诱导 乳房上皮细胞的移行依赖于细胞表面的整合素 受体与OPN的结合，同时还需要多种生长因子 受体的参与，如肝细胞生长因子受体，表皮生 长因子受体等激活的协同作用 ［14］。OPN过表 达可激活基质金属蛋白酶2、基质金属蛋白酶9 及尿激酶型纤溶酶原激活物等表达，加快细胞 外基质降解，促进肿瘤的生长、浸润和转移。 肿瘤细胞自身也能够产生和分泌OPN，并与细 胞表面的整合素结合，导致细胞移动性增强， 蛋白溶解酶分泌增加，从而引起基质降解，促 进肿瘤迅速生长和浸润转移。OPN 也存在着 旁分泌的作用方式，作用于血管内皮细胞和周 围的基质细胞，促进基质降解。最近，Hurst 等［15］通过实验发现MDA-MB-231细胞分泌高 水平的OPN，而在转染了乳腺癌转移抑制因子 1的MDA-MB-231细胞中，OPN的表达明显减 少，转移受到抑制。由此推测，乳腺癌转移抑 制因子1可能通过抑制OPN而抑制了肿瘤的转 移，这进一步提示OPN在乳腺癌的转移中起着 至关重要的作用。 1.3.4 骨粘连蛋白(osteonectin) 由成骨细胞分 泌产生，是骨组织含量丰富的非胶原蛋白之 一，通过控制细胞外基质分解与合成，调节细 胞因子活性和细胞形态，协调细胞与外环境 的反应。其与血管内皮细胞结合后，可导致 血管通透性增加。经骨粘连蛋白刺激的MDAMB-231细胞，其MMPs活性增强，基质金属蛋 白酶抑制剂(TIMP)表达水平下调，表明骨粘连 蛋白可提高乳腺癌细胞的侵袭能力［16］。正常 乳腺组织、乳腺良性肿瘤及MDA-MB-231等乳 腺癌细胞株的骨粘连蛋白表达呈阴性，对骨粘 连蛋白的活化呈梯度依赖性。如果原发乳腺癌 和浸润癌组织高表达骨粘连蛋白，则提示不受 骨粘连蛋白的趋化作用影响。尽管骨粘连蛋白 通过激活MMPs方式促进乳腺癌的浸润，但目 前尚无体内试验结果证明骨粘连蛋白对乳腺癌 细胞的趋化亲骨作用，骨粘连蛋白的受体也不
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陈慧，等. 乳腺癌骨转移机制研究进展
系，其中涉及很多细胞因子、生长因子和分子 信号通路，下面我们就从乳腺癌细胞、骨髓微 环境变化以及两者之间的相互作用3个方面深 入阐述乳腺癌的特异性分子机制。 1 乳腺癌细胞的迁移、黏附和侵入作用 1.1 迁移机制 1.1.1 趋化因子及受体 趋化因子是不同类型 细胞分泌的低相对分子质量(8～10)×103的细胞 因子，趋化因子受体是一类表达于不同类型细 胞上的含有7个跨膜区的G蛋白偶联受体。趋化 因子及其受体通过细胞骨架蛋白重排、内皮细 胞黏附，促使细胞定向迁移，在骨髓等特定器 官组织的肿瘤靶向迁移过程中起着重要作用。 骨基质中趋化因子与乳腺癌细胞上的受体相互 作用促进了乳腺癌的特异性骨转移。 近来研究认为趋化因子基质细胞衍生因子 -1(SDF-1/CXCL12)及其受体CXCR4间的相互 作用是肿瘤细胞在骨髓内皮细胞间的迁移及黏 附过程中的控制因素。CXCR4介导癌细胞向 SDF-1迁移，这种迁移依赖细胞自分泌的血管 内皮生长因子（VEGF）［5］。与正常乳腺上皮 细胞相比，人乳腺癌细胞系、原发性乳腺癌和 转移性乳腺癌的CXCR4趋化因子受体表达显 著上调。淋巴结、肺、肝和骨髓等乳腺癌常见 转移部位组织的编码CXCR4趋化因子受体配 体(CXCL12／SDF-1)mRNA表达水平增高；而 肾和小肠等乳腺癌罕见转移部位的（CXCL12 ／SDF-1）mRNA表达水平较低。试验表明 CXCL12趋化因子具有促进人乳腺癌细胞系 MDA-MB-231细胞伪足形成、定向迁移和浸润 的作用，而抗CXCR4中和抗体可封闭该作用。 抗CXCR4中和抗体可抑制由MDA-MB-231细胞 静脉注射诱发的乳腺癌生长、肺和淋巴结转移 ［6］ 。Guise等［7］研究发现SDF-1与CXCR4之间 相互作用，促进人干细胞增殖和迁移到SCID小 鼠的骨髓中，乳腺癌骨的转移灶中也发现了相 似的作用结果。 1.2 黏附机制 1.2.1 整合素avβ3(integrin avβ3） 整合素 是细胞表面异二聚糖蛋白，也称玻璃黏附蛋白 受体，主要参与细胞和细胞外基质的结合反 应。破骨细胞大量表达的整合素avβ3在破骨 细胞介导的溶骨性骨转移过程中发挥重要作 用。整合素avβ3参与抑制乳腺癌细胞死亡的 信号调控，通过与骨基质蛋白的结合，avβ3
整合素提高了转移到骨的乳腺癌细胞的存活 率。整合素avβ3还可以和骨中的骨唾液蛋白 等细胞外基质蛋白的三肽结构Arg-Gly-Asp结 合，并且能够介导乳腺癌细胞与骨小梁发生黏 附，调节乳腺癌细胞的转移和可能发生的侵袭 作用。Harms等 ［8-9］ 研究发现整合素avβ3的 抗体（S247）可以抑制人乳腺癌细胞系MDAMB-231细胞的骨转移，可起到预防乳腺癌骨 转移的作用。目前一种抗整合素抗体（西仑吉 肽）作为药物在前列腺癌骨转移的治疗中已经 通过临床Ⅱ期试验［10］。 1.2.2 钙黏素(cadherins) 钙黏素是黏附分子家 族中的一种，钙黏素中不同类型在骨转移中有 着相反的作用。钙粘素E是转移抑制剂，而钙 黏素N和钙黏素-11则是转移启动剂。研究发现 乳腺癌溶骨性转移中钙黏素N和钙黏素-11均高 表达。 1.3 侵入及浸润骨质机制 1.3.1������������������������������� ������������������������������ 基质金属蛋白酶（���������������������� matrix metalloproteinases，MMPs） MMPs家族是包含20余种依赖 锌的蛋白酶，是血管浸润、转移的关键催化 剂。目前研究最多与肿瘤骨转移及侵袭有关 的主要是MMP-1，MMP-2，MMP-9，MMP14。MMPs不仅仅来源于肿瘤细胞，肿瘤周边 的基质细胞也可以分泌。MMPs的转录调节主 要依赖生长因子和细胞因子，例如TGFβ和 TNFα。在与破骨细胞黏附之前，MMPs就可以 去除骨质上的表面胶原，从而打破物理屏障而 使肿瘤细胞得以入侵。最近，MMPs的抑制剂 已经用于小鼠肿瘤模型的治疗，结果显示可以 减少肿瘤负荷，抑制乳腺癌骨转移并延长生存 期［11］。 1.3.2 骨唾液蛋白(bone sialoprotein，BSP) BSP是细胞外基质中的一种糖基化和磷酸化蛋 白质，主要由成骨细胞、破骨细胞及软骨细 胞合成，分布在矿化组织中。BSP作为骨细胞 外基质参与骨代谢，血清BSP浓度可反映破骨 细胞活性和骨吸收过程。BSP的C端有RGD序 列，可与成骨细胞和破骨细胞表面的avβ3识 别并结合，导致乳腺癌细胞和骨小梁的黏附， 活化破骨细胞产生溶骨性骨吸收，促进乳腺 癌细胞的骨转移进程［12］。Jonathan等［13］的研 究提示在BSP表达阳性的肿瘤细胞中，可以通 过TGF-β1和EGF的通路，使ERK(细胞外信号 调节激酶)磷酸化，刺激转录激活蛋白-1(AP-
Progress in research on mechanisms of bone metastasis in breast cancer CHEN Hui,SHEN Zan (Department of Oncology, the Sixth People Hospital, Medical College of Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200233, China) Correspondence to：SHEN Zan E-mail：shenzanok@
基金项目：国家自然科学基金面上项目(NO：30872991)。 通讯作者：沈赞 E-mail:shenzanok@
方法也很有限。虽然目前双磷酸盐等药物有一 定疗效，但大多是姑息治疗，不能延长总生存 期。 乳腺癌骨转移的分子机制至今仍未完全清 楚，特别在分子生物学及基因方面。100多年前 Stephen Paget就提出了“种子和土壤”学说， 即肿瘤细胞为种子，骨微环境为土壤，骨微环 境为癌细胞的转移过程提供肥沃的营养。早在 那个时候人们就认识到癌细胞的转移并非是随 机的，不同类型肿瘤转移的靶器官不同，不同 器官提供的生长条件适合不同特性的癌细胞生 长 ［4］ 。“归巢学说”则认为乳腺癌骨转移的 特征是肿瘤细胞特异性地向骨的定居和归巢， 特异类型癌细胞是通过趋化因子作用于不同的 器官。上述2种说法都已被公认，但都存在一 定片面性。乳腺癌骨转移的过程中有着复杂的 阶段，乳腺癌细胞和骨之间有着密切的相互关
乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤，占女性恶 性肿瘤的第1位，全世界每年约有120万妇女患 乳腺癌，50万人死于乳腺癌［1］。许多乳腺癌临 床研究表明，乳腺癌骨转移的发生率比肺和肝 这两个常见的肿瘤转移器官要高许多，表明骨 是乳腺癌最常见的远处转移部位，骨转移约占 所有乳腺癌患者的70%［2］。肿瘤细胞通过滋养 动脉和典型动脉转移到中轴骨，故转移的常发 部位为椎体、骨盆、成骨近端和颅骨［3］。骨转 移形式可以分为3种：溶骨性、成骨性和混合 性，以溶骨性转移为主，约占80％～90％。乳 腺癌发生骨转移后，可导致骨质疏松、高血钙 症、脊髓压迫和病理性骨折等并发症。乳腺癌 骨转移一旦发生基本不可治愈，其发病率和死 亡率很高，中位生存期仅为2年 ［1］，有效治疗
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Hale Waihona Puke 963乳腺癌骨转移机制研究进展
陈慧 综述 沈赞 审校
上海交通大学附属上海市第六人民医院肿瘤内科 , 上海 200233
［摘要］ 乳腺癌是一种容易发生骨转移的女性常见恶性肿瘤。乳腺癌细胞的特异性、骨微环境及两者间 相互作用是形成骨转移的共同因素。乳腺癌细胞表达的趋化因子受体、整合素、溶骨因子和成骨因子等使肿瘤 细胞易于扩散到骨，而骨微环境可以为肿瘤细胞的生长提供丰富的生长因子和细胞因子。一旦乳腺癌细胞侵入 骨质，肿瘤细胞分泌的因子就会作用于骨的外在结构和内在结构（如造血干细胞、T细胞、血小板、内皮细胞 等），使骨质破坏且分泌相关因子反作用于癌细胞，从而引起转移的级联反应和恶性循环形成。 ［关键词］ 乳腺癌； 骨转移； 分子机制 中图分类号：R737.9 文献标识码：A 文章编号：1007-3639(2009)12-0963-06
乳腺癌骨转移微环境的研究进展
ｐ ｔｅｉ ｂ ｓｄｎ ｒ ｉ ｌｒｖｅ ｆｌｅａｕｅ Ｊ ． ｌ ｓｒｅ ｏｈ ｓ ａｅ ｎ ｃｉｃ ｅ ｉ ｏ ｉ ｒｔｒ［ ］ Ｃ ｉ Ｇａｔ ｎ ｓ ｔａ ｗ ｔ ｎ ｏ
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［ ２ ］林 克 荣 ， 慧 莹． Ｊ 杨 非酒 精 性 脂 肪 肝 患 者 血 清 肿 瘤 坏 死 因 子 ａ脂 联 素 水 平 与胰 岛 素 抵抗 的 相 关 性 ［］ 世 界 华 人 消 化 杂 志 ，０ ７ １ Ｊ． ２ ０ ， ５
（４ ２ ３２ ｌ． ２ ）： ６ｌ － ６ ８
［ ］ 侯 振 江 ， 建 章 ． 素 与 代 谢 综 合 征 ［ ］ 检 验 医 学 教 育 ．０ ｉ １ ８ 侯 瘦 Ｊ． ２ １ ，８
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基于网络药理学探讨蛇床子-补骨脂治疗乳腺癌骨转移的作用机制
㊀㊀［摘要］㊀目的㊀基于网络药理学探讨蛇床子⁃补骨脂治疗乳腺癌骨转移的作用机制㊂方法㊀通过中药系统药理学数据库与分析平台（ＴＣＭＳＰ）㊁中药分子机制的生物信息学分析工具（ＢＡＴＭＡＮ⁃ＴＣＭ）检索药物的化学成分，借助ＳｗｉｓｓＴａｒｇｅｔＰｒｅｄｉｃｔｉｏｎ数据库获取药物成分对应的相关靶点；在ＧｅｎｅＣａｒｄｓ㊁在线人类孟德尔遗传（ＯＭＩＭ）数据库中检索乳腺癌骨转移的相关靶点；利用Ｖｅｎｎｙ２ １在线软件获取药物与疾病的共同靶点；由Ｃｙｔｏｓｃａｐｅ３ ８ ２绘制药物⁃成分⁃靶点⁃疾病网络；ＳＴＲＩＮＧ数据库构建蛋白相互作用网络；借助ＤＡＶＩＤ数据库进行ＧＯ功能富集分析和ＫＥＧＧ通路富集分析㊂结果㊀蛇床子⁃补骨脂中４０个有效成分通过调控９９个靶点和１４７条通路对乳腺癌骨转移产生作用㊂香叶木素㊁（Ｅ）⁃２，３⁃双（２⁃酮⁃７⁃甲氧基⁃甲氧羰基⁃８⁃基）丙烯醛㊁异补骨脂二氢黄酮㊁ｃｎｉｆｏｒｉｎＢ㊁补骨脂甲素㊁Ｏ⁃乙酰异蛇床素㊁Ｏ⁃乙酰二氢欧山芹酯㊁补骨脂二氢黄酮甲醚㊁美花椒内酯㊁邻⁃异戊酰基二氢山芹醇㊁欧芹素㊁蛇床子素等成分可以通过表皮生长因子受体（ＥＧＦＲ）㊁ＲＡＣ⁃α丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶（Ａｋｔ１）㊁类固醇受体辅助活化因子（ＳＲＣ）等关键靶点介导癌症途径㊁内分泌抵抗㊁磷脂酰肌醇３激酶⁃丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶（ＰＩ３Ｋ⁃Ａｋｔ）㊁癌症中的蛋白聚糖㊁癌症中的微小ＲＮＡ㊁癌症中的中心碳代谢㊁催乳素㊁细胞衰老㊁细胞凋亡㊁糖尿病并发症中的晚期糖基化终产物⁃晚期糖基化终产物受体（ＡＧＥ⁃ＲＡＧＥ）㊁Ｒａｓ㊁丝裂原活化蛋白激酶（ＭＡＰＫ）等信号通路来治疗乳腺癌骨转移㊂结论㊀蛇床子⁃补骨脂可以通过多成分㊁多靶点㊁多途径参与乳腺癌骨转移的治疗，为其临床应用及治疗乳腺癌骨转移的机制深入研究提供了理论依据㊂㊀㊀［关键词］㊀蛇床子；㊀补骨脂；㊀乳腺癌骨转移；㊀网络药理学；㊀作用机制㊀㊀［中图分类号］㊀Ｒ２８５㊀［文献标识码］㊀Ａ㊀［文章编号］㊀１６７４－３８０６（２０２３）０５－０４７９－０７㊀㊀ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４－３８０６．２０２３．０５．１２ＥｘｐｌｏｒａｔｉｏｎｏｎｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＣｎｉｄｉｉｆｒｕｃｔｕｓ⁃Ｐｓｏｒａｌｅａｆｒｕｃｔｕｓｉｎｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｂｏｎｅｍｅｔａｓｔａｓｉｓｏｆｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｂａｓｅｄｏｎｎｅｔｗｏｒｋｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ㊀ＫＥＣｈａｎｇ⁃ｈｕ，ＹＡＮＨｕｉ，ＣＨＥＮＱｉｎ⁃ｈｕａ，ｅｔａｌ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，ＳｉｎｏｐｈａｒｍＤｏｎｇｆｅｎｇＧｅｎｅｒａｌＨｏｓｐｉｔａｌ，ＨｕｂｅｉＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｓｈｉｙａｎ４４２００８，Ｃｈｉｎａ㊀㊀［Ａｂｓｔｒａｃｔ］㊀Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ㊀ＴｏｅｘｐｌｏｒｅｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＣｎｉｄｉｉｆｒｕｃｔｕｓ⁃Ｐｓｏｒａｌｅａｆｒｕｃｔｕｓｉｎｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｂｏｎｅｍｅｔａｓｔａｓｉｓｏｆｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｂａｓｅｄｏｎｎｅｔｗｏｒｋｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．Ｍｅｔｈｏｄｓ㊀ＴｈｅｃｈｅｍｉｃａｌｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓｏｆｄｒｕｇｓｗｅｒｅｒｅｔｒｉｅｖｅｄｂｙｕｓｉｎｇＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅＳｙｓｔｅｍｓＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙＤａｔａｂａｓｅａｎｄＡｎａｌｙｓｉｓＰｌａｔｆｏｒｍ（ＴＣＭＳＰ）ａｎｄＢｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓＡｎａｌ⁃ｙｓｉｓＴｏｏｌｆｏｒＭｏｌｅｃｕｌａｒＭｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ（ＢＡＴＭＡＮ⁃ＴＣＭ），ｗｈｉｌｅｔｈｅｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇｔａｒｇｅｔｓｏｆｔｈｅｃｈｅｍｉｃａｌｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓｗｅｒｅｏｂｔａｉｎｅｄｂｙｔｈｅＳｗｉｓｓＴａｒｇｅｔＰｒｅｄｉｃｔｉｏｎＤａｔａｂａｓｅ．ＴｈｅｔａｒｇｅｔｓｒｅｌａｔｅｄｔｏｂｏｎｅｍｅｔａｓｔａｓｉｓｏｆｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｗｅｒｅｒｅｔｒｉｅｖｅｄｉｎＧｅｎｅＣａｒｄｓ，ａｎｄＯｎｌｉｎｅＭｅｎｄｅｌｉａｎＩｎｈｅｒｉｔａｎｃｅｉｎＭａｎ（ＯＭＩＭ）Ｄａｔａｂａｓｅ．Ｖｅｎｎｙ２ １ｏｎｌｉｎｅｓｏｆｔｗａｒｅｗａｓｕｓｅｄｔｏｏｂｔａｉｎｔｈｅｃｏｍｍｏｎｔａｒｇｅｔｓｏｆｄｒｕｇｓ⁃ｄｉｓｅａｓｅ，ａｎｄｔｈｅｎｔｈｅ ｄｒｕｇ⁃ｃｏｍｐｏｕｎｄ⁃ｔａｒｇｅｔ⁃ｄｉｓｅａｓｅ ｎｅｔｗｏｒｋｄｉａｇｒａｍｗａｓｃｏｎｓｔｒｕｃｔｅｄｂｙｕｓｉｎｇｔｈｅｓｏｆｔｗａｒｅＣｙｔｏｓｃａｐｅ３ ８ ２．ＴｈｅＳＴＲＩＮＧｄａｔａｂａｓｅｗａｓｕｓｅｄｔｏｄｒａｗｔｈｅｐｒｏｔｅｉｎ⁃ｐｒｏｔｅｉｎｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｎｅｔｗｏｒｋ，ａｎｄｔｈｅＧＯｆｕｎｃｔｉｏｎｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔａｎｄＫＥＧＧｐａｔｈｗａｙｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔａｎａｌｙｓｉｓｗｅｒｅｃａｒ⁃ｒｉｅｄｏｕｔｔｈｒｏｕｇｈｔｈｅＤＡＶＩＤｄａｔａｂａｓｅ．Ｒｅｓｕｌｔｓ㊀ＦｏｒｔｙａｃｔｉｖｅｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓｏｆＣｎｉｄｉｉｆｒｕｃｔｕｓ⁃Ｐｓｏｒａｌｅａｆｒｕｃｔｕｓｃｏｕｌｄｒｅｇｕ⁃ｌａｔｅ９９ｔａｒｇｅｔｓａｎｄ１４７ｐａｔｈｗａｙｓｔｏｔｒｅａｔｂｏｎｅｍｅｔａｓｔａｓｉｓｏｆｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ．Ｄｉｏｓｍｅｔｉｎ，（Ｅ）⁃２，３⁃ｂｉｓ（２⁃ｋｅｔｏ⁃７⁃ｍｅｔｈｏｘｙ⁃ｃｈｒｏｍｅｎ⁃８⁃ｙｌ）ａｃｒｏｌｅｉｎ，ｉｓｏｂａｖａｃｈｉｎ，ｃｎｉｆｏｒｉｎＢ，ｃｎｉｆｏｒｉｎＡ，Ｏ⁃ｉｓｏｖａｌｅｒｙｌｃｏｌｕｍｂｉａｎｅｔｉｎ，Ｏ⁃ａｃｅｔｙｌｃｏｌｕｍｂｉａｎｅｔｉｎ，ｂａｖａｃｈｉｎｉｎ，ｘａｎｔｈｏｘｙｌｉｎＮ，Ｏ⁃ｉｓｏｖａｌｙｌｄｉｈｙｄｒｏｃａｒｖｉｎｏｌ，ｏｓｔｒｕｔｈｉｎａｎｄｏｓｔｈｏｌｃｏｕｌｄｍｅｄｉａｔｅｐａｔｈｗａｙｓｉｎｃａｎｃｅｒ，ｅｎｄｏｃｒｉｎｅｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ３⁃ｋｉｎａｓｅ⁃ｓｅｒｉｎｅ／ｔｈｒｅｏｎｉｎｅｋｉｎａｓｅ（ＰＩ３Ｋ⁃Ａｋｔ），ｐｒｏｔｅｏｇｌｙｃａｎｓｉｎｃａｎｃｅｒ，ｍｉｃｒｏＲＮＡｓｉｎｃａｎｃｅｒ，ｃｅｎ⁃ｔｒａｌｃａｒｂｏｎｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｉｎｃａｎｃｅｒ，ｐｒｏｌａｃｔｉｎ，ｃｅｌｌｕｌａｒｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ，ａｐｏｐｔｏｓｉｓ，ａｄｖａｎｃｅｄｇｌｙｃａｔｉｏｎｅｎｄｐｒｏｄｕｃｔｓ⁃ｒｅｃｅｐｔｏｒｆｏｒａｄｖａｎｃｅｄｇｌｙｃａｔｉｏｎｅｎｄｐｒｏｄｕｃｔｓ（ＡＧＥ⁃ＲＡＧＥ）ｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｉｎｄｉａｂｅｔｉｃｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｒａｓ，ｍｉｔｏｇｅｎ⁃ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ（ＭＡＰＫ）ａｎｄｏｔｈｅｒｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｓｔｈｒｏｕｇｈｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＥＧＦＲ），ＲＡＣ⁃ａｌｐｈａｓｅｒｉｎｅ／ｔｈｒｅｏｎｉｎｅｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ（Ａｋｔ１），ｓｔｅｒｏｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ（ＳＲＣ）ａｎｄｏｔｈｅｒｋｅｙｔａｒｇｅｔｐｒｏｔｅｉｎｓｔｏｔｒｅａｔｔｈｅｂｏｎｅｍｅｔａｓｔａｓｉｓｏｆｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ㊀Ｃｎｉｄｉｉｆｒｕｃｔｕｓ⁃Ｐｓｏｒａｌｅａｆｒｕｃｔｕｓｃａｎｐａｒｔｉｃｉｐａｔｅｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｂｏｎｅｍｅｔａｓｔａｓｉｓｏｆｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｔｈｒｏｕｇｈｍｕｌｔｉｐｌｅｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ，ｔａｒｇｅｔｓａｎｄｐａｔｈｗａｙｓ，ｗｈｉｃｈｐｒｏｖｉｄｅｓａｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌｂａｓｉｓｆｏｒｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆＣｎｉｄｉｉｆｒｕｃｔｕｓ⁃Ｐｓｏｒａｌｅａｆｒｕｃｔｕｓａｎｄｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｉｔｓｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｂｏｎｅｍｅｔａｓｔａｓｉｓｏｆｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ．㊀㊀［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］㊀Ｃｎｉｄｉｉｆｒｕｃｔｕｓ；㊀Ｐｓｏｒａｌｅａｆｒｕｃｔｕｓ；㊀Ｂｏｎｅｍｅｔａｓｔａｓｉｓｏｆｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ；㊀Ｎｅｔｗｏｒｋｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ；Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆａｃｔｉｏｎ㊀㊀乳腺癌是危害全球女性健康的最常见癌症，骨转移是疾病复发的最常见部位，约７５％的晚期乳腺癌患者会发生骨转移㊂目前，乳腺癌骨转移被认为是难以治愈的，患者的５年生存率仅为２０％ ３０％［１］㊂临床上，乳腺癌骨转移继发的并发症包括疼痛㊁病理性骨折㊁脊髓压迫㊁恶性高钙血症等，对患者的生存预后及生活质量产生负面影响，对个人和社会造成重大的经济负担［２］㊂乳腺癌骨转移常用的治疗方法包括抗肿瘤全身疗法㊁骨靶向药物等，目的在于减缓骨吸收，降低骨骼相关事件的风险［３］，但骨转移瘤最终会对治疗产生耐药性，疾病也随之发展㊂近年来，中医药治疗乳腺癌骨转移取得了显著的效果且在临床中的应用也越来越广泛［４⁃５］㊂乳腺癌骨转移属于中医学 骨痹 骨瘤 范畴㊂‘黄帝内经㊃素问“： 肾主骨，生髓 肾其充在骨 ［６］㊂‘医经精义“： 肾藏精，精生髓，髓生骨，故骨者肾之所合也 ［７］㊂由此可见，乳腺癌骨转移的发生与肾密切相关㊂‘素问㊃逆调论“： 肾不生则髓不能满，故寒甚至骨也 ［６］㊂‘外台秘要“： 若劳伤肾水，不能荣骨而为肿瘤 ［８］㊂强调骨转移的病因由 肾衰 所起，为肾气亏损㊁阴阳失调所致，故温补肾阳是逆转病机的关键㊂蛇床子味辛㊁苦，性温，归肾经，具有温肾壮阳之功㊂补骨脂味辛㊁苦，性温，归肾㊁脾经，具有温肾助阳之功㊂蛇床子⁃补骨脂是温肾的常用药对，源自‘太平圣惠方“卷九十八 补骨脂丸 ，共济补肾养阳㊁强力健肌之效㊂在临床应用中，顾氏外科以扶正先安未受邪之地，临证习用中药蛇床子㊁补骨脂㊁附子㊁淫羊藿㊁杜仲㊁狗脊温肾助阳生髓，治疗乳腺癌骨转移患者［９］㊂刘胜教授认为乳腺癌骨转移当扶正祛邪，温肾壮骨，多用蛇床子㊁补骨脂㊁肉苁蓉等温而不燥㊁补肾生髓之品，以壮骨通阳［１０］㊂现代药理研究表明，蛇床子⁃补骨脂能够减轻乳腺癌骨转移的程度，从多环节抑制骨转移骨质损伤，配伍引经药可以增强其下调裸鼠上肢骨转移灶中趋化因子配体１２（ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｌｉｇａｎｄ１２，ＣＸＣＬ１２）㊁趋化因子受体４（ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒ４，ＣＸＣＲ４）的表达水平，对上肢骨转移产生治疗作用［１１］㊂温肾壮骨方（蛇床子㊁补骨脂和制附子）可以通过转化生长因子⁃β（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ⁃β，ＴＧＦ⁃β）和白细胞介素６（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ６，ＩＬ⁃６）介导的Ｊａｇｇｅｄ１／Ｎｏｔｃｈ信号通路减轻乳腺癌骨转移［１２］；可以通过调节ＴＧＦ⁃β１／Ｓｍａｄｓ信号抑制骨髓间充质干细胞（ｂｏｎｅｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓ，ＢＭＳＣ）诱导的乳腺癌上皮间质转化（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ⁃ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ，ＥＭＴ）和骨转移［１３］㊂尽管在临床上蛇床子⁃补骨脂作为药对常用于乳腺癌骨转移的治疗，但其治疗乳腺癌骨转移的物质基础及分子机制尚待明确㊂本研究通过构建蛇床子⁃补骨脂的有效成分⁃乳腺癌骨转移靶点网络，利用网络药理学方法探讨其可能治疗乳腺癌骨转移的作用机制㊂１㊀资料与方法１ １㊀蛇床子⁃补骨脂活性成分及作用靶点的筛选㊀以 蛇床子 为检索词，检索中药系统药理学数据库与分析平台（ＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅＳｙｓｔｅｍｓＰｈａｒｍａ⁃ｃｏｌｏｇｙＤａｔａｂａｓｅａｎｄＡｎａｌｙｓｉｓＰｌａｔｆｏｒｍ，ＴＣＭＳＰ；ｈｔｔｐｓ：／／ｏｌｄ．ｔｃｍｓｐ⁃ｅ．ｃｏｍ／ｔｃｍｓｐ．ｐｈｐ），以口服生物利用度（ｏｒａｌｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，ＯＢ）ȡ３０％和类药性（ｄｒｕｇ⁃ｌｉｋｅｎｅｓｓ，ＤＬ）ȡ０ １８两项控制指标筛选蛇床子成分［１４］，并检索文献［１５⁃１６］补充活性成分㊂以 补骨脂 为检索词，检索中药分子机制的生物信息学分析工具（Ｂｉｏｉｎｆｏｒ⁃ｍａｔｉｃｓＡｎａｌｙｓｉｓＴｏｏｌｆｏｒＭｏｌｅｃｕｌａｒＭｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＴｒａｄｉ⁃ｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＢＡＴＭＡＮ⁃ＴＣＭ；ｈｔｔｐ：／／ｂｉｏｎｅｔ．ｎｃｐｓｂ．ｏｒｇ．ｃｎ／ｂａｔｍａｎ⁃ｔｃｍ／），以Ｓｃｏｒｅｃｕｔｏｆｆ＝２０和Ｐ＜０ ０５两个指标作为筛选条件获取补骨脂候选成分㊂将两个药物的成分进行合并去重，在有机小分子生物活性数据库（ＰｕｂＣｈｅｍ，ｈｔｔｐｓ：／／ｐｕｂｃｈｅｍ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／）查找成分的ＳＭＩＬＥＳ格式，并导入ＳｗｉｓｓＴａｒｇｅｔＰｒｅｄｉｃｔｉｏｎ数据库（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｗｉｓｓｔａｒｇｅｔｐｒｅ⁃ｄｉｃｔｉｏｎ．ｃｈ／）获取靶点，选取Ｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｙ＞０的靶点㊂１ ２㊀乳腺癌骨转移疾病相关靶点的筛选㊀以 乳腺癌骨转移 为检索词，在ＧｅｎｅＣａｒｄｓ数据库（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｅｃａｒｄｓ．ｏｒｇ／）和在线人类孟德尔遗传（ＯｎｌｉｎｅＭｅｎｄｅｌｉａｎＩｎｈｅｒｉｔａｎｃｅｉｎＭａｎ，ＯＭＩＭ）数据库（ｈｔｔｐｓ：／／ｏｍｉｍ．ｏｒｇ／）中筛选乳腺癌骨转移相关靶点，其中Ｇｅｎｅ⁃Ｃａｒｄｓ根据Ｒｅｌｅｖａｎｃｅｓｃｏｒｅ大小顺序筛选前５００个靶点㊂１ ３㊀活性成分⁃疾病共有靶点的筛选㊀在Ｖｅｎｎｙ２ １在线平台（ｈｔｔｐｓ：／／ｂｉｏｉｎｆｏｇｐ．ｃｎｂ．ｃｓｉｃ．ｅｓ／ｔｏｏｌｓ／ｖｅｎｎｙ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌ）分别录入蛇床子⁃补骨脂与乳腺癌骨转移的靶点，绘制韦恩图，获取药物和疾病的共有靶点㊂１ ４㊀药物⁃成分⁃靶点⁃疾病网络构建㊀使用Ｃｙｔｏｓｃａｐｅ３ ８ ２软件，构建 药物⁃成分⁃靶点⁃疾病 可视化网络，使用ＮｅｔｗｏｒｋＡｎａｌｙｚｅｒ功能以节点自由度（ｄｅｇｒｅｅ）为指标进行分析㊂１ ５㊀蛋白相互作用网络的构建㊀将共有靶点上传至ＳＴＲＩＮＧ数据库（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｓｔｒｉｎｇ⁃ｄｂ．ｏｒｇ／），设置交互作用ｓｃｏｒｅ＞０ ４的靶点，并将ＴＳＶ文件导入Ｃｙｔｏｓｃａｐｅ３ ８ ２软件绘制蛋白相互作用网络㊂１ ６㊀ＧＯ功能分析和ＫＥＧＧ通路富集分析㊀在ＤＡＶＩＤ数据库（ｈｔｔｐｓ：／／ｄａｖｉｄ．ｎｃｉｆｃｒｆ．ｇｏｖ／）进行ＧＯ功能分析与ＫＥＧＧ通路富集分析，以Ｐ＜０ ０５为阈值，探讨蛇床子⁃补骨脂治疗乳腺癌骨转移的生物学过程和信号通路㊂２㊀结果２ １㊀蛇床子⁃补骨脂主要活性成分及作用靶点的筛选结果㊀通过ＴＣＭＳＰ共获得蛇床子的活性成分１９个，并通过文献查阅补充１个活性成分：蛇床子素（ｏｓｔｈｏｌ）㊂在ＢＡＴＭＡＮ⁃ＴＣＭ中共收集到补骨脂活性成分２９个㊂取ＳｗｉｓｓＴａｒｇｅｔＰｒｅｄｉｃｔｉｏｎ数据库中Ｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｙ＞０的靶点，去重并剔除无靶点的成分，最终得到４２个活性成分，对应６１８个作用靶点㊂其中豆甾醇（ｓｔｉｇｍａｓｔｅｒｏｌ）为蛇床子和补骨脂的共有成分㊂２ ２㊀疾病靶点的检索及活性成分⁃疾病共有靶点的筛选结果㊀使用ＧｅｎｅＣａｒｄｓ㊁ＯＭＩＭ数据库筛选乳腺癌骨转移的靶点㊂ＧｅｎｅＣａｒｄｓ中取前５００个靶点，ＯＭＩＭ中获得１６９个靶点，合并去重后共获得６５４个靶点㊂使用Ｖｅｎｎｙ在线工具对蛇床子⁃补骨脂靶点和乳腺癌骨转移靶点进行分析，得到共有靶点９９个㊂见图１㊂图１㊀蛇床子⁃补骨脂和乳腺癌骨转移的靶点匹配韦恩图２ ３㊀药物⁃成分⁃靶点⁃疾病网络构建㊀将共有靶点进行反相匹配，去除补骨脂香豆雌烷Ｂ（ｂａｖａｃｏｕｍｅｓｔａｎＢ）和正三十烷（ｔｒｉａｃｏｎｔａｎｅ）２个无对应靶点的成分㊂将蛇床子⁃补骨脂其余４０个活性成分与共有靶点信息输入Ｃｙｔｏｓｃａｐｅ３ ８ ２软件中，绘制蛇床子⁃补骨脂 药物⁃成分⁃靶点⁃疾病 相互作用的网络图，见图２㊂对网络图进行拓扑分析，ｄｅｇｒｅｅ排名前１２位的成分见表１，其可能是蛇床子⁃补骨脂治疗乳腺癌骨转移的关键活性成分㊂㊀网络中共有１４２个节点，５９２条边，图中黄色菱形分别代表蛇床子㊁补骨脂，绿色圆形代表成分，蓝色六边形代表靶点，红色正方形代表乳腺癌骨转移图２㊀蛇床子⁃补骨脂 药物⁃成分⁃靶点⁃疾病 相互作用的网络图表１㊀蛇床子⁃补骨脂的关键活性成分信息表（Ｔｏｐ１２）序㊀号化合物英文名称中文名称自由度（ｄｅｇｒｅｅ）结构式来源１ｄｉｏｓｍｅｔｉｎ香叶木素３０蛇床子２（Ｅ）⁃２，３⁃ｂｉｓ（２⁃ｋｅｔｏ⁃７⁃ｍｅｔｈｏｘｙ⁃ｃｈｒｏｍｅｎ⁃８⁃ｙｌ）ａｃｒｏｌｅｉｎ（Ｅ）⁃２，３⁃双（２⁃酮⁃７⁃甲氧基⁃甲氧羰基⁃８⁃基）丙烯醛２７蛇床子３ｉｓｏｂａｖａｃｈｉｎ异补骨脂二氢黄酮２６补骨脂４ｃｎｉｆｏｒｉｎＢ／２５蛇床子５ｂａｖａｃｈｉｎ补骨脂甲素２５补骨脂６ｃｎｉｆｏｒｉｎＡＯ⁃乙酰异蛇床素２３蛇床子７Ｏ⁃ａｃｅｔｙｌｃｏｌｕｍｂｉａｎｅｔｉｎＯ⁃乙酰二氢欧山芹酯２３蛇床子８ｂａｖａｃｈｉｎｉｎ补骨脂二氢黄酮甲醚２３补骨脂９ｘａｎｔｈｏｘｙｌｉｎＮ美花椒内酯２２蛇床子１０Ｏ⁃ｉｓｏｖａｌｅｒｙｌｃｏｌｕｍｂｉａｎｅｔｉｎ邻⁃异戊酰基二氢山芹醇２２蛇床子１１ｏｓｔｒｕｔｈｉｎ欧芹素２０蛇床子１２ｏｓｔｈｏｌ蛇床子素１６蛇床子２ ４㊀蛋白相互作用网络构建㊀在ＳＴＲＩＮＧ数据库中录入蛇床子⁃补骨脂和乳腺癌骨转移共有靶点，物种设定为 Ｈｏｍｏｓａｐｉｅｎｓ ，选取置信度＞０ ４的网络数据，游离靶点２个，得到蛇床子⁃补骨脂治疗乳腺癌骨转移的靶点蛋白相互作用信息数据，导入Ｃｙｔｏｓｃａｐｅ３ ８ ２中进行可视化分析，结果见图３㊂ｄｅｇｒｅｅ排名前１０位的靶点见表２，其可能在乳腺癌骨转移治疗中具有重要的调控作用㊂㊀网络中共有９７个节点，１６４５条边，ｄｅｇｒｅｅ平均值为３３ ９１７５，大于平均自由度值靶点的有４４个图３㊀靶点蛋白相互作用网络图表２㊀蛇床子⁃补骨脂的关键作用靶点（Ｔｏｐ１０）序㊀号英文名中文名自由度（ｄｅｇｒｅｅ）１ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＥＧＦＲ）表皮生长因子受体７９２ＲＡＣ⁃ａｌｐｈａｓｅｒｉｎｅ／ｔｈｒｅｏｎｉｎｅｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ（Ａｋｔ１）ＲＡＣ⁃α丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶７８３ｓｔｅｒｏｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ（ＳＲＣ）类固醇受体辅助活化因子７４４ｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓｄｕｃｅｒｓａｎｄａｃｔｉｖａｔｏｒｓｏｆｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ３（ＳＴＡＴ３）信号转导和转录激活因子３７３５ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒＡＰ⁃１（Ｊｕｎ）转录因子ＡＰ⁃１７３６Ｇ１／Ｓ⁃ｓｐｅｃｉｆｉｃｃｙｃｌｉｎ⁃Ｄ１（ＣＣＮＤ１）Ｇ１／Ｓ⁃特异性周期蛋白⁃Ｄ１７２７ｃａｓｐａｓｅ⁃３（ＣＡＳＰ３）半胱氨酸蛋白酶⁃３７１８ｅｓｔｒｏｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒａｌｐｈａ（ＥＳＲ１）雌激素受体α７１９Ｅｒｂ⁃Ｂ２ｒｅｃｅｐｔｏｒｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅ２（ＥＲＢＢ２）Ｅｒｂ⁃Ｂ２受体酪氨酸激酶２７０１０ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ（ＴＮＦ）肿瘤坏死因子６８２ ５㊀ＧＯ功能分析结果㊀利用ＤＡＶＩＤ数据库进行ＧＯ功能分析，结果获得６０７条生物学过程，其中生物过程（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｐｒｏｃｅｓｓ，ＢＰ）４５６条，主要涉及蛋白质自磷酸化㊁激酶活性的正调节㊁凋亡过程的负调控㊁肽基酪氨酸磷酸化㊁蛋白质磷酸化等；细胞组分（ｃｅｌｌｃｏｍｐｏｎｅｎｔ，ＣＣ）６４条，主要涉及受体复合物㊁核质㊁细胞核㊁高分子复合物㊁质膜等；分子功能（ｍｏｌｅｃｕｌａｒｆｕｎｃ⁃ｔｉｏｎ，ＭＦ）８７条，主要涉及跨膜受体蛋白酪氨酸激酶活性㊁腺嘌呤核苷三磷酸（ａｄｅｎｏｓｉｎｅｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ，ＡＴＰ）结合㊁蛋白酪氨酸激酶活性㊁蛋白激酶活性㊁相同蛋白结合等㊂分别选取ＢＰ㊁ＣＣ㊁ＭＦ的前１０个条目进行气泡图展示，见图４㊂提示蛇床子⁃补骨脂通过调控多种生物学过程对乳腺癌骨转移产生作用㊂其中横轴为富集因子，纵轴为ＧＯ功能名称图４㊀蛇床子⁃补骨脂治疗乳腺癌骨转移的ＧＯ功能分析结果气泡图２ ６㊀ＫＥＧＧ通路富集分析结果㊀对筛选的基因进行ＫＥＧＧ通路富集分析，共获得１４７条信号通路，主要涉及癌症途径（５４个靶点）㊁内分泌抵抗（２５个靶点）㊁磷脂酰肌醇３激酶⁃丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ３⁃ｋｉｎａｓｅ⁃ｓｅｒｉｎｅ／ｔｈｒｅｏｎｉｎｅｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ，ＰＩ３Ｋ⁃Ａｋｔ）信号通路（３５个靶点）㊁癌症中的蛋白聚糖（２８个靶点）㊁ＥＧＦＲ酪氨酸激酶抑制剂耐药（２０个靶点）㊁癌症中的微小ＲＮＡ（３０个靶点）㊁癌症中的中心碳代谢（１８个靶点）㊁催乳素信号通路（１７个靶点）㊁细胞衰老（２１个靶点）㊁细胞凋亡（２０个靶点）㊁糖尿病并发症中的晚期糖基化终产物⁃晚期糖基化终产物受体（ａｄｖａｎｃｅｄｇｌｙｃａｔｉｏｎｅｎｄｐｒｏｄｕｃｔｓ⁃ｒｅｃｅｐｔｏｒｆｏｒａｄｖａｎｃｅｄｇｌｙｃａｔｉｏｎｅｎｄｐｒｏｄｕｃｔｓ，ＡＧＥ⁃ＲＡＧＥ）信号通路（１８个靶点）㊁Ｒａｓ信号通路（２４个靶点）㊁丝裂原活化蛋白激酶（ｍｉｔｏｇｅｎ⁃ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ，ＭＡＰＫ）信号通路（２６个靶点）㊁乳腺癌（２０个靶点）等㊂选择前２０条进行气泡图展示，见图５㊂提示蛇床子⁃补骨脂的作用靶点分布于不同的通路中，可通过多种通路达到治疗乳腺癌骨转移的作用㊂其中横轴为富集因子，纵轴为通路名图５㊀蛇床子⁃补骨脂治疗乳腺癌骨转移的ＫＥＧＧ通路富集分析结果气泡图３㊀讨论３ １㊀‘黄帝内经“： 正气存内，邪不可干 ［１７］㊂‘灵枢㊃海论“： 髓海有余，则轻劲多力，自过其度 ［１８］㊂肾充养骨骼，肾实则骨有生气，骨髓生化有源㊂‘灵枢㊃经脉篇“： 足少阴气绝，则骨枯㊂少阴者，冬脉也㊂伏行而濡骨髓者也，故骨不濡 ㊂肾虚而骨失养，百病丛生［１８］㊂ 邪之所凑，其气必虚 ，损伤正气，耗竭肾精，无以充髓养骨，以致毒邪乘虚而入，凝结于骨而成骨转移［１９］㊂乳腺癌骨转移病位在骨，其发生为骨之 正气不足 ，病机多为本虚标实，选方用药常不离益肾㊂蛇床子和补骨脂均属于温肾中药，共奏补肾壮骨，是临床上广泛应用于乳腺癌及乳腺癌骨转移的治疗药物㊂相关研究表明，蛇床子活性成分蛇床子素可以通过调节细胞增殖㊁迁移㊁侵袭和凋亡，以及乳腺癌骨转移过程中成骨细胞㊁破骨细胞和癌细胞的相互作用，显著减少小鼠的骨转移，并降低了乳腺癌转移的总肿瘤负担［２０］㊂补骨脂可以通过线粒体途径诱导ＭＣＦ⁃７细胞凋亡［２１］㊂同时，蛇床子⁃补骨脂药对配伍常作为复方的组方要件，组方不同则产生不同的临床疗效㊂例如，乳腺术后骨转方具有温肾健脾㊁通络止痛的功效，主要用于乳腺癌骨痛的治疗；温肾壮骨方具有壮骨通阳的功效，主要用于乳腺癌骨转移的治疗㊂本研究基于网络药理学方法对蛇床子⁃补骨脂治疗乳腺癌骨转移的机制进行了分析探讨㊂３ ２㊀通过ＴＣＭＳＰ㊁ＢＡＴＭＡＮ⁃ＴＣＭ进行成分查找，笔者从蛇床子⁃补骨脂中筛选出香叶木素㊁异补骨脂二氢黄酮㊁补骨脂甲素㊁Ｏ⁃乙酰异蛇床素㊁补骨脂二氢黄酮甲醚㊁美花椒内酯㊁欧芹素㊁蛇床子素等活性成分㊂其中香叶木素为天然黄酮类化合物，可以通过活性氧（ｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓ，ＲＯＳ）及ｐ５３介导的线粒体凋亡途径抑制ＭＣＦ⁃７细胞的增殖及促进其凋亡［２２］；亦可通过细胞周期阻滞和线粒体介导的内在凋亡途径对ＭＤＡ⁃ＭＢ⁃２３１细胞产生抗增殖和促凋亡作用［２３］㊂乳腺癌细胞分泌可溶性因子，加速破骨细胞分化，导致溶骨性骨转移的形成，香叶木素可以抑制破骨细胞分化和骨吸收功能，从而起到阻止脂多糖（ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａ⁃ｒｉｄｅ，ＬＰＳ）诱导的骨溶解模型小鼠骨量丢失的作用［２４］㊂补骨脂甲素属于二氢黄酮类化合物，具有抑制乳腺癌细胞增殖的作用［２５］㊂蛇床子素是天然香豆素类化合物，可以抑制乳腺癌细胞生长㊁迁移和侵袭，并诱导乳腺癌细胞凋亡，在体内外实验均显示其可通过下调整合素α３／整合素β５（ｉｎｔｅｇｒｉｎα３／ｉｎｔｅｇｒｉｎβ５，ＩＴＧα３／ＩＴＧβ５）信号转导来抑制乳腺癌转移［１５］；也可通过诱导细胞周期阻滞㊁线粒体功能障碍和内质网应激抑制人乳腺癌细胞发生发展［２６］；还可以通过上调抑癌基因Ｇ蛋白质γ７（Ｇｐｒｏｔｅｉｎｇａｍｍａ７，ＧＮＧ７）抑制乳腺癌进展［２７］㊂３ ３㊀经蛇床子⁃补骨脂和乳腺癌骨转移靶点交集筛选出ＥＧＦＲ㊁Ａｋｔ１㊁ＳＲＣ㊁ＳＴＡＴ３㊁Ｊｕｎ㊁ＣＣＮＤ１㊁ＣＡＳＰ３㊁ＥＳＲ１㊁ＥＲＢＢ２㊁ＴＮＦ等共有靶点㊂其中，ＥＧＦＲ常在转移性乳腺癌中过度表达，苏氨酸６５４（ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ６５４，Ｔ６５４）处ＥＧＦＲ磷酸化的增加与上皮间质㊁迁移和侵袭以及转移的增加相关［２８］㊂ＥＭＴ是促进癌细胞迁移㊁侵袭和转移的重要生理过程，Ａｋｔ１可以通过降解磷酸化依赖性Ｔｗｉｓｔ１来抑制乳腺癌ＥＭＴ［２９］㊂在癌症的进程中，ＳＲＣ可以与核受体及其他转录因子相互作用，促进多个基因的转录，从而增强癌细胞的增殖㊁迁移㊁侵袭㊁肿瘤血管生成和ＥＭＴ［３０］㊂ＣＣＮＤ１位于１１号染色体长臂１１ｑ１３ ３处，编码细胞周期蛋白Ｄ１蛋白，乳腺癌中ＣＣＮＤ１拷贝数的增加与高组织病理学分级㊁高增殖和ＬｕｍｉｎａｌＢ亚型相关［３１］㊂ＥＳＲ１的激活突变可引起转移性肿瘤细胞的内分泌抵抗，ＥＳＲ１突变与雌激素受体表达和高增殖活性有关，并影响约１４％的乳腺癌雌激素受体阳性骨转移［３２］㊂ＴＮＦ⁃α在癌症的发展过程中具有两面性，高剂量诱导显著的抗癌作用，而生理和病理水平的ＴＮＦ⁃α可能与癌症促进㊁肿瘤生长和转移有关，且ＴＮＦ⁃α通过激活ｃ⁃Ｊｕｎ氨基末端蛋白激酶（ｃ⁃ＪｕｎＮ⁃ｔｅｒｍｉｎａｌｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ，ＪＮＫ）／ｃ⁃Ｊｕｎ信号通路诱导ＭＣＦ⁃７乳腺癌细胞中干扰素诱导蛋白１０（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｐｒｏｔｅｉｎ１０，ＩＰ⁃１０）的表达［３３］㊂３ ４㊀经ＧＯ功能分析获取蛋白质自磷酸化㊁激酶活性的正调节㊁凋亡过程的负调控㊁肽基酪氨酸磷酸化㊁受体复合物㊁核质㊁细胞核㊁高分子复合物㊁跨膜受体蛋白酪氨酸激酶活性㊁ＡＴＰ结合㊁蛋白酪氨酸激酶活性㊁蛋白激酶活性等生物学过程㊂经ＫＥＧＧ通路富集分析获取癌症途径㊁内分泌抵抗㊁ＰＩ３Ｋ⁃Ａｋｔ㊁癌症中的蛋白聚糖㊁癌症中的微小ＲＮＡ㊁癌症中的中心碳代谢㊁催乳素㊁Ｒａｓ㊁ＭＡＰＫ等信号通路㊂其中ＰＩ３Ｋ⁃Ａｋｔ⁃ｍＴＯＲ是一种参与细胞增殖㊁侵袭㊁迁移㊁凋亡㊁葡萄糖代谢和ＤＮＡ修复的信号通路，与癌症和骨溶解的发展密切相关，抑制ＰＩ３Ｋ⁃Ａｋｔ⁃ｍＴＯＲ信号通路可以抑制乳腺癌生长和乳腺癌诱导的破骨细胞形成［３４］㊂在大鼠乳腺癌骨转移模型中，ＰＩ３Ｋ⁃Ａｋｔ信号通路还参与了骨癌痛的中枢敏化，提示其在骨癌痛发生㊁发展中起着重要作用［３５］㊂催乳素⁃催乳素受体可以显著影响乳腺癌骨转移，且催乳素受体还可以调节乳腺癌骨转移的肿瘤微环境，从而诱导溶解性破骨细胞的形成［３６］㊂Ｒａｓ通路参与细胞增殖和生长㊁细胞存活和凋亡㊁代谢和运动的信号分子活化，在ＭＤＡ⁃ＭＢ⁃２３１细胞中敲减剪接因子３ｂ亚基１（ｓｐｌｉｃｉｎｇｆａｃｔｏｒ３ｂｓｕｂｕｎｉｔ１，ＳＦ３Ｂ１），通过Ｒａｓ㊁ＭＡＰＫ等信号通路抑制细胞增殖㊁迁移和侵袭能力，促进细胞凋亡［３７］㊂另外，ＲＮＡＳＬＩＴ２增强子通过调节Ｐ３８ＭＡＰＫ／ｃ⁃Ｆｏｓ信号通路抑制乳腺癌骨转移［３８］㊂综上所述，本研究应用网络药理学方法对蛇床子⁃补骨脂治疗乳腺癌骨转移的物质基础和分子机制进行探索，从分子水平对其作用机制进行系统分析，蛇床子⁃补骨脂中的香叶木素㊁蛇床子素等有效成分可以作用于ＥＧＦＲ㊁Ａｋｔ１㊁ＳＲＣ㊁ＳＴＡＴ３㊁Ｊｕｎ等靶点，通过多途径治疗乳腺癌骨转移，从而为蛇床子⁃补骨脂的临床应用和机制研究提供了依据㊂参考文献［１］ＸｉｏｎｇＺ，ＤｅｎｇＧ，ＨｕａｎｇＸ，ｅｔａｌ．Ｂｏｎｅｍｅｔａｓｔａｓｉｓｐａｔｔｅｒｎｉｎｉｎｉｔｉａｌｍｅｔａｓｔａｔｉｃｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ：ａｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ⁃ｂａｓｅｄｓｔｕｄｙ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＭａｎａｇＲｅｓ，２０１８，１０：２８７－２９５．［２］ＶｅｎｅｔｉｓＫ，ＰｉｃｉｏｔｔｉＲ，ＳａｊｊａｄｉＥ，ｅｔａｌ．Ｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｗｉｔｈｂｏｎｅｍｅｔａｓ⁃ｔａｓｉｓ：ｍｏｌｅｃｕｌａｒｉｎｓｉｇｈｔｓａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｍａｎａｇｅｍｅｎｔ［Ｊ］．Ｃｅｌｌｓ，２０２１，１０（６）：１３７７．［３］ＴａｈａｒａＲＫ，ＢｒｅｗｅｒＴＭ，ＴｈｅｒｉａｕｌｔＲＬ，ｅｔａｌ．Ｂｏｎｅｍｅｔａｓｔａｓｉｓｏｆｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＡｄｖＥｘｐＭｅｄＢｉｏｌ，２０１９，１１５２：１０５－１２９．［４］ＷａｎｇＫ，ＣｈｅｎＱ，ＳｈａｏＹ，ｅｔａｌ．ＡｎｔｉｃａｎｃｅｒａｃｔｉｖｉｔｉｅｓｏｆＴＣＭａｎｄｔｈｅｉｒａｃｔｉｖｅｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓａｇａｉｎｓｔｔｕｍｏｒｍｅｔａｓｔａｓｉｓ［Ｊ］．ＢｉｏｍｅｄＰｈａｒ⁃ｍａｃｏｔｈｅｒ，２０２１，１３３：１１１０４４．［５］ＷａｎｇＹ，ＬｉＪＷ，ＱｉｎＹＮ，ｅｔａｌ．ＣｌｉｎｉｃａｌｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｏｎｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆＣｈｉｎｅｓｅｍｅｄｉｃｉｎｅ⁃ ＴＣＭｆｏｒｍｕｌａ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｏｎｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄｍｅｔａｓｔａｓｉｓｏｆｔｒｉｐｌｅｎｅｇａｔｉｖｅｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＣｏｍｐｌｅｍｅｎｔＴｈｅｒＭｅｄ，２０２０，５２：１０２４５６．［６］王明明，蔡圣朝．肾藏精主骨生髓的病因病机探析［Ｊ］．中国中医药现代远程教育，２０１７，１５（１６）：６５－６６．［７］薛纯纯，刘㊀爽，陈㊀林，等．从肾脏调控骨的物质基础阐释 肾主骨 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乳腺癌骨转移的治疗方案专家共识
乳腺癌骨转移的治疗方案专家共识乳腺癌是影响女性健康的首要恶性肿瘤。
世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布了2020年全球最新癌症负担数据显示：全球乳腺癌新发病例高达226万例，超过了肺癌的220万例，乳腺癌取代肺癌，成为全球第一大癌。
骨骼是乳腺癌最常见的远处转移部位，约占所有转移性乳腺癌患者的60%~75%o研究发现激素受体阳性型乳腺癌更易发生骨转移。
乳腺癌骨转移在临床上多表现为单发或多发的溶骨性病变，少数患者表现为溶骨成骨混合性病变。
骨转移灶破坏骨的生理结构与机械强度，常伴有中重度骨痛，严重者可发展为病理性骨折。
骨转移灶形成的软组织包块可对周围重要神经血管形成压迫，导致肢体局部功能丧失。
骨痛、病理性骨折、脊髓压迫及高钙血症等骨相关事件（ske1.eta1.-re1.atedevents,SREs）的出现，严重影响患者的自主活动能力及生存质量。
骨放射性核素显像（ECT）是骨转移筛查的最常用方法。
另外，影像学评估还有X线检查、CT、MR1.PET-CT等；对疑似乳腺癌骨转移患者还应进行病理学及生物化学标志物评估。
乳腺癌骨转移的治疗乳腺癌骨转移作为一种终末期全身性恶性疾病，治疗应以全身治疗为主。
其中，内分泌治疗、化疗、抗HER-2药物治疗为复发转移性乳腺癌的基本治疗方式，新型靶向治疗如PARP抑制剂、TrOP2靶点的抗体藕联药物、CDK4/6抑制剂、PI3K∕mT0R通路抑制剂等在特定患者中显示出较好的疗效，免疫治疗如免疫检查点抑制剂PD-1、PD-1.1和CT1.A4在乳腺癌特别是三阴性乳腺癌中显示处一定疗效，双磷酸盐及地舒单抗可用于预防和延缓骨相关事件的发生、发展。
合理的局部治疗可以更好地控制骨转移相关症状，手术和放疗是骨转移局部治疗的有效手段。
此外，完善的疼痛管理和关怀支持治疗不可或缺，可以明显改善患者的生存质量，治疗流程见图1。
乳腺癌骨转移治疗流程治疗方案的选择应充分考虑患者年龄、一般状态、月经状况、原发灶和转移灶的激素受体状态和HER-2状态、既往治疗情况（疗效、不良反应、耐受性等）、无病间期、肿瘤负荷（转移部位和数量）等因素，并应根据患者症状严重程度、是否有快速控制疾病和（或）症状的需求，制定个体化的综合治疗方案。
乳腺癌的分子机制与治疗进展
乳腺癌的分子机制与治疗进展乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，也是导致女性死亡的主要原因。
在过去的几十年中，对于乳腺癌的研究取得了重大突破，不仅揭示了其发生发展的分子机制，还推动了新一代治疗策略的出现。
本文将针对乳腺癌的分子机制和治疗进展进行探讨。
一、乳腺癌发生发展的分子机制1. 基因突变与乳腺癌基因突变是导致乳腺癌发生与发展的主要原因之一。
已经证实 BRCA1 和BRCA2 基因突变会增加患乳腺癌的风险。
此外，其他多个基因如 TP53、PTEN、PIK3CA 也参与了乳腺癌细胞增殖、迁移和侵袭等关键过程。
2. 雌激素受体 (ER) 在乳腺癌中的作用ER 是一个关键转录因子，在正常情况下调控维持正常细胞功能。
然而，在某些情况下，ER 的异常表达或突变会导致乳腺癌的发生。
研究人员通过激活或抑制ER 信号通路来治疗 ER 阳性乳腺癌，例如使用雌激素拮抗剂如 tamoxifen。
3. HER2 与乳腺癌的关系HER2 是人类表皮生长因子受体家族中的一员，它参与调控细胞增殖和存活等重要功能。
在某些乳腺癌患者中，HER2 基因过度表达，导致肿瘤的侵袭性增强。
靶向 HER2 的药物如 Herceptin 已经成为治疗 HER2 阳性乳腺癌的重要选择。
4. 转移与肿瘤微环境转移是乳腺癌最致命的特征之一。
肿瘤细胞通过改变细胞外基质、血管生成和免疫逃逸等机制来实现转移。
深入了解肿瘤微环境对于寻找新的治疗方法具有重要意义。
二、乳腺癌治疗进展1. 外科手术切除外科手术切除是乳腺癌的主要治疗方式，根据肿瘤大小和转移情况，可以选择乳房保留手术或乳房切除手术。
随着技术的进步，外科手术已经取得了显著的改进，减少了对患者身体形象和生活质量的影响。
2. 放射治疗放射治疗可用于乳腺癌手术后进行局部控制，并且可以降低复发风险。
现代放疗技术的引入，如三维适形放射治疗 (3D-CRT) 和强度调控放射治疗 (IMRT)，使得剂量分布更加精确，减少了对正常组织的损伤。
乳腺癌骨转移的研究进展
目前也 有 学 者 提 出 了转 移 肿瘤 干 细胞 的 概 念 ， 在 肿 瘤 干 细 胞 中存 即
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狄诺塞麦治疗恶性肿瘤骨转移研究进展
狄诺塞麦治疗恶性肿瘤骨转移研究进展赵蔚;彭亚琪(综述);任庆兰(审校)【期刊名称】《重庆医学》【年(卷),期】2015(000)016【总页数】4页(P2276-2279)【关键词】骨肿瘤;狄诺塞麦;RANK/RANKL/OPG轴【作者】赵蔚;彭亚琪(综述);任庆兰(审校)【作者单位】重庆医科大学附属第一医院肿瘤科 400016;重庆医科大学附属第一医院肿瘤科 400016;重庆医科大学附属第一医院肿瘤科 400016【正文语种】中文【中图分类】R730.6骨是大部分实体肿瘤的常见转移部位，其中以乳腺癌及前列腺癌尤为常见[1-2]。
恶性肿瘤骨转移可导致严重骨相关事件(skeletal related event，SRE)发生，SRE 在病变局部表现为骨痛、病理性骨折、脊髓压缩性骨折，膀胱、直肠及生殖系统的功能障碍等，全身性改变包括高钙血症及肾衰竭等[2-3]。
由此可见骨转移瘤所致的SRE严重影响患者的生活质量、生存时间，并增加了患者的经济压力[4]，因此选择合理有效的治疗手段非常重要。
恶性肿瘤骨转移的治疗方法多包括药物治疗、放射治疗、手术治疗以及分子靶向治疗，各项治疗措施疗效各异[3]，其中靶向治疗是针对疾病发生发展过程中起关键作用的某个信号转导通路，抑制或逆转疾病的发生发展，而将不良反应降至最低。
近年来在这个思路的指导下各种新药层出不穷，在多种疾病的治疗上也取得了里程碑式的进展[5-6]。
本文主要探讨近年新上市的一种针对骨转移中重要信号通路细胞核因子κB受体活化因子(receptor activator of NF2κB,RANK)/RANK配体(RAN ligand,RANKL)/骨保护因子(osteoprotegerin,OPG) 轴(RANK/RANKL/OPG轴)的分子靶向药物狄诺塞麦的作用机制、目前应用于临床的疗效及前景。
骨转移的发展过程中存在4个基本要素：癌细胞，成骨细胞，破骨细胞以及提供癌细胞生长的骨基质[2]。
转移性骨肿瘤相关分子机制研究进展
肿瘤细胞能在宿主骨骼中繁殖、 生长， 并破坏正常骨组织的
形态和结构。肿瘤细胞表面的 Ｃ 使其与骨髓基质细胞及 Ｍ Ａ 骨基质形成粘附 ， 这些粘附反应通过复杂的信号转导使肿瘤
细胞产生大量血管生成因子和骨吸收因子， 从而促进肿瘤在
骨内生长ｌ； ＿ 此外， ３ 人体内骨骼可看作是一个大量生长因子的 储存库 ， 转化生长因子（Ｇ ） 、 Ｔ Ｆ＿ 胰岛素样生长因子（ Ｆ 一 ８ Ｉ ） 和 Ｇ Ｉ Ⅱ成纤 维 细 胞 生 长 因 子 （ Ｇ ） 血 小 板 源 性 生 长 因子 、 ＦＦ 、 （Ｅ －）骨形态发生蛋 白（ＭＰ 和钙离子大量储存于此， Ｐ ＧＦ 、 Ｂ ） 它 们在骨吸收触发作用下受到释放并激活 ， 从而为转移瘤细胞
抑制骨吸收的药物同样可缓解疼痛 ， 降低骨折的发生率。
２１ 溶骨性转移性骨肿瘤 ． 既往研究表明， 转移Ｉ骨肿瘤的骨损害主要是由破骨细 生 胞， 而不是 由肿瘤细胞介导 的。进 一步研究表明， 同来源 不 的转移性骨肿瘤破骨细胞激活的分子机制并不相 同。多发 性骨髓瘤骨转移病灶中破骨细胞仅在肿瘤细胞周 围、 近骨吸 收的表面聚集， 破骨细胞水平在未被肿瘤浸润的部位未见提 高， 同时新骨形成明显受抑制， 因此多发性骨髓瘤骨损害表 现为单纯的溶骨 出玫变。近年研究证 明， 白介素（ ）ｌ６核 Ｉ ＿、、 Ｌ 因子 出 受体活化 因子 （Ａ Ｋ） Ｒ Ｎ 及其配体 （ Ａ Ｋ ， 巨噬细 Ｒ Ｎ Ｉ、 ） 胞炎 眭蛋白（ Ｐ一 ＭＩ） 等破骨细胞生成因子与多发性 骨髓瘤 ｌ
作者单位 ：０４３ 上海 ， 第二 军医大学附属长海医院骨科 ２０３
者中 ８ 以上以溶骨病损为主， ～２ 以成 骨性改变为 ｏ １ ５ ０ 主［。在溶骨幽玫变的同时存在继发性新生骨形成 ， ４ ］ 这构成 了同位素骨扫描 的工作基础。前列腺癌骨转移病损绝大部 分为成骨 ｌ 但 在成 骨性病灶 中骨 吸收反应 同样存 在。因 生， 此， 对成骨 陛改变为主 的前列腺癌骨转移患者， 二膦酸盐等
江泽飞教授：乳腺癌骨转移进展
乳腺癌骨转移概述
乳腺癌骨转移发生率为65%～75%。 乳腺癌远处转移首发症状为骨转移占27%～50% 骨痛、骨损伤、骨相关事件（SREs）及生活质量降低是乳腺癌骨转移的常见并发症 骨相关事件包括 （SREs)1-3： 病理性骨折（椎体骨折、非椎体骨折） 脊髓压迫 骨放疗(因骨痛或防治病理性骨折或脊髓压迫) 骨手术 高钙血症
Kim JE et al. Breast Cancer Res Treat. 2010 Oct 5. [Epub ahead of print]
T-score ≥ –2.0, 无危险因素
每隔1-2年监控风险和骨密度*
补充钙和维生素D
*BMD下降 ≥ 5% 就需要唑来膦酸治疗(4 mg / 6 个月). 使用3个部位最低的 T值
江泽飞等,乳腺癌骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识(2010版)
双膦酸盐临床应用及研究:时间表
高钙血症
骨痛
预防SRE
无疾病进展 ?
总生存?
CTIBL
肿瘤骨转移
辅助治疗
DFS/OS ?
SRE:骨相关事件;CTIBL:肿瘤治疗引起的骨丢失;DFS:无病生存率;OS:总生存
唑来膦酸与其他含氮双膦酸盐(NBPs)的作用机制
.86
.69
.83
.92
.03
总 (95% CI) 21% <.001
Pavlakis N, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2005;4:1-38.
尽早使用双膦酸盐,预防SREs疗效更好
Costa L, et al. Presented at: 31st Annual European Society for Medical Oncology, 2006. Abstract 178P.
陆德铭教授治疗乳腺癌骨转移经验总结及临床观察的开题报告
陆德铭教授治疗乳腺癌骨转移经验总结及临床观察
的开题报告
题目：陆德铭教授治疗乳腺癌骨转移经验总结及临床观察
背景：
乳腺癌是常见的恶性肿瘤之一，骨转移是其最常见的远处转移形式。
乳腺癌骨转移的治疗一直是临床上的一个难题。
陆德铭教授是乳腺癌骨
转移领域的著名专家，其多年的临床经验得到了广泛的认可。
本研究旨
在总结陆德铭教授治疗乳腺癌骨转移的经验，探讨其临床疗效及机制。
研究目的：
1.总结陆德铭教授治疗乳腺癌骨转移的经验和方法；
2.分析陆德铭教授治疗乳腺癌骨转移的临床疗效和机制；
3.探讨陆德铭教授治疗乳腺癌骨转移的优越性和对未来治疗的启示。
研究内容与方法：
本研究将采用文献调研和临床观察方法，收集并分析陆德铭教授近
十年来治疗乳腺癌骨转移的临床资料，包括患者基本情况、治疗方案、
临床疗效和副作用情况等，结合相关文献进行分析和总结。
研究意义：
通过对陆德铭教授治疗乳腺癌骨转移的经验总结和临床观察，可以
更深入地了解乳腺癌骨转移的治疗现状和发展趋势，为临床治疗提供更
好的参考。
同时，对于探索乳腺癌骨转移的治疗机制和寻找新的治疗方
法也有一定的指导作用。
预期成果：
1.总结陆德铭教授治疗乳腺癌骨转移的经验和方法；
2.分析陆德铭教授治疗乳腺癌骨转移的临床疗效和机制；
3.探讨陆德铭教授治疗乳腺癌骨转移的优越性和对未来治疗的启示。
乳腺癌骨转移靶向治疗研究进展
程， 包括 ： 肿瘤 细胞 穿透乳腺 基底 膜 、 细胞 运动 、 侵袭循 环 系统 、 骨微 环境 相 互作 用、 异性 黏 附到 骨 、 殖 形成 与 特 增
转 移 灶 以及 新 血 管 的 生 成 。 一 过 程 受 到 Ｔ Ｆ Ｂ超 家 族 、 这 Ｇ ．
前研究较 多的乳腺 癌转移抑制基 因，其编码的产物具有 抑 制乳腺癌淋 巴结和骨转移的能 力。 Ｂ １ 因在乳腺癌 细胞 ＺＰ 基
制 破 骨 细胞 分 化 、 少 骨 吸 收 。重 组 人 骨 保 护 素 （ｈ Ｐ 用 减 ｒＯ Ｇ） 于 治 疗 乳腺 癌 骨 转 移 的 临床 研 究 也 在 进 展 中 抗 转 移 药 物 Ｄ ｎｓｍ ｂ是 针 对 Ｒ Ｋ ｅｏｕ ａ ＡＮ Ｌ的 人 源化 单 克 隆抗 体 ． 体 亚 型 抗 为 ＩＧ 。 作 用 机 制 类 似 Ｏ Ｇ， 体 内停 留时 间较 长 。 快 ｇ２其 Ｐ 在 可 速 并 持 久地 降低 骨 再 吸 收 ， 目前 已被 用 于乳 腺 癌 骨 转 移 的
疗效 ， 转移仍是 引起肿瘤术后 复发 的主要 因素 ． 但 骨是乳腺 癌最常见的远处转移部位 ［ － － 。乳腺癌发 生骨转移后 ， 可导致 骨质疏松 、 高血 钙症、 脊髓 压迫和病理性 骨折 等并发症。 目 前 ， 规 治疗手段 有 ： 疗 、 疗、 术 治 疗、 入 治疗 、 常 化 放 手 介 内 分泌治疗等。但 现有疗法都存在一 定的局限性 ， ： 如 常用化 疗药物 紫杉 醇具有 多种毒 副作用 ， 且其单 剂应答率较低 ；
外． 与乳腺癌骨转移相关的基 因还 有乳腺癌转移抑制基 因一 ｌ （ Ｒ Ｓ ）Ｃｅｂ 一、 Ｒ Ｇ等 。 Ｂ Ｍ １、 －ｒＢ２ Ｅ Ｅ
靶 向 Ｈｅ一 于乳腺 癌转移 患者的临床 治疗 ．全球至 少有 ｒ ２用