CAR-T免疫治疗
CAR-T细胞治疗的挑战
CAR-T细胞治疗的挑战化疗、放疗和外科手术是最传统的癌症治疗方法，但它们的疗效较低，副作用严重。
因此，在过去的十年中，研究人员已经开发了新的策略，从而实现疾病的完全缓解。
目前，免疫疗法已经成为革命性的癌症治疗方法，有几种类型的免疫疗法用于治疗癌症，其中包括过继细胞疗法（ACT）。
嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法是一种ACT，自体T细胞通过基因工程表达CAR以特异性杀死肿瘤细胞。
CAR-T细胞疗法是治疗对其他一线癌症治疗无反应患者的一个机会，并且已经在血液恶性肿瘤的治疗中展现出优越的抗肿瘤效果。
然而，这类疗法作为一线临床治疗仍有许多挑战需要克服。
从药学的角度来看，这项新兴技术仍然被归类为先进疗法，因此，要应用这项技术，必须首先满足医药监管的某些要求。
因此，有必要分析CAR-T细胞技术的要素和挑战，并将基础、临床和实践等方面的因素考虑在内，采取应对策略，从而使CAR-T技术能够成为可负担的治疗模式。
CAR-T细胞发展简史回顾CAR-T的发展史，首先要提到1957年Thomas及其同事报告的首次白血病患者骨髓移植以及随后Miller等人发现了T细胞的起源。
然而，直到1986年Steven Rosenberg 报告了一项关于肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的研究，这才让人们将目光锁定在“患者自身的免疫细胞可以对抗自身癌症”的理念上。
1992年，Sadelain等人成功地建立了逆转录病毒介导的基因转移到T淋巴细胞的方法，使基因修饰成为在实验或治疗环境中控制免疫的手段。
几乎与此同时，ZeligEshhar及其同事利用抗体结合域和T细胞受体上免疫球蛋白的γ或ζ亚单位，通过嵌合单链设计了细胞毒性淋巴细胞的特异性激活，从而开发出第一代CAR-T细胞。
五年后，Sadelain博士的研究小组证明，将CD28等共刺激信号整合到CAR-T中可增强生存、增殖并保持活性，从而开发出第二代CAR。
随后，携带靶向CD19的CAR-T细胞被开发出来，并启动了慢性淋巴细胞白血病（CLL）和急性淋巴细胞白血病（ALL）的I期临床试验。
cd7cat原理
cd7cat原理
CD7-CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T cell）是一种免疫治疗方法，旨在利用患者自身的T细胞来攻击癌症。
其原理如下：
首先，从患者体内提取T细胞，然后通过基因工程技术将CD7基因导入T
细胞，使T细胞表达CD7蛋白。
接着，通过CAR-T技术对T细胞进行改造，使其能够特异性地识别和攻击表达CD7的癌细胞。
改造后的T细胞被重新
输回到患者体内，与癌细胞结合并激活免疫反应，最终杀灭癌细胞。
CD7-CAR-T疗法的原理基于T细胞表面表达的CD7蛋白的特异性。
CD7
是一种在T细胞表面稳定表达的标志物，几乎所有的T细胞肿瘤患者都会表达CD7，因此CD7成为了一个理想的靶点。
通过利用CD7-CAR-T疗法，可以直接针对T细胞肿瘤进行精确打击，而不影响正常的T细胞。
然而，CD7-CAR-T疗法也存在一些挑战。
例如，由于正常T细胞和恶性T
细胞之间共有的抗原性，目前仍然缺乏针对T细胞恶性肿瘤的获批CAR-T
疗法。
此外，大量清除T细胞后可能使患者出现严重相关的T细胞免疫缺陷，从而导致感染的风险增加。
因此，为了克服这些挑战，目前正在研究制备不表达CD7的CAR-T或其他替代方法。
总的来说，CD7-CAR-T是一种具有潜力的免疫治疗方法，但还需要进一步的研究和改进才能更好地应用于临床治疗。
kymriah原理 -回复
kymriah原理-回复Kymriah（中文名：唐可替）是一种由瑞士诺华制药公司（Novartis）开发的CAR-T细胞疗法。
它是第一种通过基因工程将T细胞与抗原受体（CAR）融合的疗法，用于治疗一种罕见但具有巨大破坏性的白血病——急性淋巴细胞白血病（ALL）。
本文将详细介绍Kymriah的原理，并逐步回答您的问题。
一、CAR-T疗法的基本原理1. 什么是CAR-T细胞疗法？CAR-T细胞疗法是一种免疫治疗方式，利用基因工程技术将患者自身的T 细胞（免疫系统的一种细胞）改造成携带具有高度亲和力的抗原受体（CAR），以增强T细胞对癌细胞或病原体的识别和杀伤能力。
2. CAR的结构和功能是什么？CAR（Chimeric Antigen Receptor）是一个融合蛋白，由外部的单链抗体结构域、连接桥梁区和内部的信号传导区组成。
外部的单链抗体可以通过特异性识别白血病细胞表面的特定抗原。
连接桥梁区使得抗原识别和信号传导区联系在一起，而内部的信号传导区则启动T细胞的杀伤机制。
3. CAR-T细胞疗法的基本流程是什么？CAR-T细胞疗法的基本流程包括T细胞采集、基因改造、增殖扩增、药物治疗与回输等步骤。
首先，医生从患者的体内采集T细胞，并将其送往实验室进行基因改造。
然后，将获得的CAR基因导入T细胞中，使其表达CAR蛋白。
接下来，改造后的T细胞在实验室内被增殖扩增，以获得足够数量的CAR-T细胞。
最后，这些CAR-T细胞通过输注的方式回输给患者，使其免疫系统获得更强的攻击白血病细胞能力。
二、Kymriah的特点和原理1. 什么是Kymriah？Kymriah是一种基于CAR-T细胞疗法的治疗方法，具有针对急性淋巴细胞白血病的能力。
它是由从患者体内提取的T细胞经过基因改造和扩增后制备而成的。
2. Kymriah的治疗原理是什么？Kymriah的治疗原理是利用CAR-T细胞疗法的基本原理。
首先，医生从患者体内采集T细胞，并将其送往实验室进行基因改造。
有效率100﹪,中国CAR-T癌症免疫治疗团队成ASCO最闪亮的新星 临床大发现
有效率100﹪，中国CAR-T癌症免疫治疗团队成ASCO最闪亮的新星临床大发现目前，癌症治疗中，化疗反应率大约是10%-30%，免疫系统药物最高的反应率在35%-40%，即便是靶向药物，反应率也就是70%-80%。
然而在芝加哥举行的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上传来了惊人的消息——来自中国的研究团队，在采用CAR-T治疗难治性或复发性的多发性骨髓瘤临床试验中，客观反应率为100%！[1]更为重要的是，这项临床研究中，一共有35名患者接受了CAR-T治疗，所有患者都对CAR-T治疗有反应，客观响应率达到惊人的100%。
让人振奋的是，有19名患者中位随访时间为6个月，其中18名患者病情完全缓解，1名患者部分缓解，CAR-T治疗有效率也是100%。
该结果实力碾压美国的Bluebird Bio公司，成为ASCO的焦点。
因为后者在临床试验中，只招募了21名患者，有18人的治疗时间足够长，可供评价，其中只有15人对CAR-T治疗有反应[2]。
此次CAR-T治疗反应率能达到100%，这让美国癌症协会副首席医务官Leonard Lichtenfeld博士非常震惊，他表示：“达到100%实在是太难了，这些结果真是令人印象深刻！”[3]这项研究是由西安交通大学二附院与南京传奇生物（Nanjing Legend Biotech）联合开展的。
在接受CAR-T治疗的35名晚期复发或难治性的多发性骨髓瘤患者中，全部患者都有反应，在初次注射CAR-T细胞后的第10天，患者就表现出治疗效果。
其中19名患者的随访时间已超过4个月，能够进行有效评估：14名患者（74%）达到严格完全缓解（sCR）标准，没有任何患者出现复发；4名患者（21%）达到非常好的部分缓解（VgPR）标准，1名患者（5%）达到部分缓解（PR）标准。
在安全性方面，这次的CAR-T治疗也是非凡的。
细胞因子释放综合征是CAR-T治疗中的常见的危险副作用，在接受CAR-T治疗时，有85%的患者出现了这一副作用，但只是暂时的。
car t免疫疗法原理
car t免疫疗法原理CAR-T免疫疗法是一种新型的免疫治疗技术，它利用改造的CAR（chimeric antigen receptor）T细胞来识别和攻击肿瘤细胞。
CAR-T细胞疗法的基本原理是将病人的自体T细胞提取出来，并通过基因工程技术改造，使其表达具有特异性的CAR。
CAR是由抗原识别结构域和信号传导结构域组成的融合受体，抗原识别结构域可以与肿瘤细胞特异性抗原结合，信号传导结构域可以激活T细胞杀伤功能。
首先，病人的T细胞会被提取出来，并通过特定的生物技术手段进行基因改造，使其携带CAR基因。
然后，经过一系列体外培养和扩增的步骤，大量改造后的CAR-T细胞会被重新注入到患者体内。
一旦重新注入到患者体内，CAR-T细胞会识别并结合到肿瘤细胞表面的特异性抗原上。
这一结合会激活CAR-T细胞内的信号传导通路，进而激发CAR-T细胞的杀伤功能。
CAR-T细胞会释放出细胞毒性物质，如穿孔素和细胞因子，进而导致肿瘤细胞的凋亡和死亡。
CAR-T免疫疗法的优势在于其特异性和高效性。
CAR-T细胞通过识别特异性抗原与肿瘤细胞发生特异性结合，因此可以避免对正常细胞的损伤。
此外，CAR-T细胞具有极高的杀伤能力，即使在低浓度下也能有效杀伤肿瘤细胞。
然而，CAR-T免疫疗法也存在一些挑战和风险。
一方面，由于CAR-T细胞具有强大的杀伤能力，可能会导致严重的不良反应，如细胞因子释放综合征和神经毒性反应。
另一方面，CAR-T疗法的制备过程需要耗费大量的时间和资源，并且成本较高。
尽管存在一些挑战，CAR-T免疫疗法仍然被认为是一种有前景的肿瘤治疗技术。
随着科学技术的不断进步和临床实践的深入，CAR-T免疫疗法有望在未来为患者带来更好的治疗效果。
肿瘤细胞免疫治疗之CAR-T技术：技术优势、风险与几大应用场景
肿瘤细胞免疫治疗之CAR-T技术：技术优势、风险与几大应用场景动脉网2018-10-04 11:36:35一、CAR-T技术原理（一）过继性细胞治疗过继性细胞治疗是细胞的免疫治疗一个主要研究方向。
过继免疫细胞输注（adoptive cell transfer, ACT）属于肿瘤的被动免疫疗法，指的是分离肿瘤患者自体肿瘤浸润淋巴细胞( tumor-infiltrating lymphocytes，TIL)或者外周血淋巴细胞，在体外加以分选、扩增、活化，并回输至患者体内。
在恶性黑色素瘤和肾细胞癌，TIL是常用的ACT治疗。
TIL是浸润于肿瘤中的淋巴细胞，分离后在IL-2等因子作用下进行体外扩增，最后再回输到患者体内。
然而，多数情况下无法应用TIL：有些患者缺乏肿瘤标本或肿瘤和转移灶中TIL很少；获得新鲜的肿瘤组织并分离和扩增TIL 具有难度；回输的TIL 细胞功能受损，在体内往往不能有效识别肿瘤细胞; 肿瘤中强大的免疫抑制微环境降低回输细胞的杀伤能力。
这些问题限制了TIL的广泛应用，仅对如恶性黑色素瘤和肾细胞癌的少数肿瘤有一定疗效，对大多数肿瘤疗效欠佳。
在这种情况下，ACT需要使用外周血淋巴细胞。
目前使用外周血淋巴细胞的ACT包括淋巴因子激活的杀伤细胞（lymphokine activated killer cells，LAK）、细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokine-induced killer，CIK）、树突细胞-细胞因子诱导杀伤细胞（dendritic cells-cytokine induced killer，DC-CIK）、抗CD3抗体诱导的活化杀伤细胞（anti-CD3 antibody-induced activated killer cells, CD3-AK cells）等。
然而CIK等是非特异性活化的淋巴细胞，缺乏肿瘤特异性反应能力。
在这种情况下，科学家开始通过基因修饰，将识别肿瘤抗原的T细胞受体（T cell receptor, TCR）或CAR基因导入淋巴细胞使之成为TCR基因修饰T淋巴细胞（TCR-T）或CAR-T细胞，使之具备肿瘤抗原靶向识别能力。
CAR-T治疗
CAR-T治疗01、什么是CAR-T治疗？嵌合抗原受体（CAR）T细胞免疫疗法是通过整合后基因修饰的T细胞来抵抗肿瘤细胞的有效过继细胞治疗。
研究已证实其在B细胞急性淋巴细胞白血病 (B-ALL) 患者中的显著疗效，并被FDA认定为“突破性治疗”。
随后在CD 19-CAR-T治疗复发性/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的研究中也显示出了良好疗效。
目前全球有3款CAR-T产品获得FDA批准被用于血液瘤的治疗，已在多个国家开展实体瘤治疗临床研究。
02、它是怎样发挥作用的？CD19是一种在B细胞表面表达的B细胞受体相关蛋白。
由于其在恶性B细胞上均匀表达，且仅在B细胞谱系中表达，因此被认为是最佳的治疗靶点。
抗CD19CAR是一种重组分子，由三部分组成：源自抗CD19单克隆抗体的单链可变区（scFv)、跨膜区、T细胞受体（TCR）的信号转导区（CD3ζ）。
为了改善CAR-T细胞扩增能力，进一步增强杀伤力和精准度，CAR的结构也在逐渐完善中，目前进展到第四代CAR的探索阶段。
正常T细胞与抗原呈递细胞（APC）（如树突状细胞）相互作用，通过T细胞受体（TCR）和其他共刺激结构域被激活(a)。
TCR 介导的抗原识别依赖于主要组织相容性复合体(MHC)分子上的多肽。
然而，CAR-T可以通过抗原识别结构域识别靶抗原，并且不依赖于MHC(b)。
当CAR-T识别特异性抗原时，细胞通过细胞内信号转导结构域被激活，发挥靶细胞毒性。
(i) 通过白细胞单采采集患者的单核细胞(ii) T细胞被分离、激活和扩增(iii) 使用逆转录病毒或慢病毒载体将CAR基因转染至T细胞中(iv)细胞克隆扩增(v) 将新创的CAR-T细胞产品输注到已接受淋巴细胞耗竭化疗的患者体内03CAR-T治疗会带来哪些风险？一旦T细胞被激活，他们的细胞毒性可能会导致副作用：(i) 靶向肿瘤毒性：即使在CAR-T细胞通过其在肿瘤组织上表达的靶点特异性激活的最佳情况下也会导致毒性。
car-t成功案例
car-t成功案例
以下是一些Car-T成功案例的例子：
1. CAR-T治疗白血病：在2017年，FDA批准了一款名为Kymriah的CAR-T细胞疗法，用于治疗一种罕见的急性淋巴细胞白血病（ALL）。
这是世界上第一款获得批准的CAR-T 治疗药物。
在临床试验中，Kymriah显示出对于治疗复发或难治性ALL的患者有显著的疗效，使得许多患者能够获得长期的缓解或无病生存。
2. CAR-T治疗淋巴瘤：CAR-T细胞疗法也已成功用于治疗一种名为B细胞淋巴瘤的癌症。
在临床试验中，CAR-T细胞疗法显示出对于治疗难以治愈的B细胞淋巴瘤患者具有显著的疗效。
目前有一些CAR-T疗法已经获得了FDA的批准，用于治疗不同类型的淋巴瘤。
3. CAR-T治疗多发性骨髓瘤：多发性骨髓瘤是一种恶性血液肿瘤，目前没有可治愈的方法。
然而，CAR-T细胞疗法已经在临床试验中显示出在治疗多发性骨髓瘤中的潜力。
在一项临床试验中，患者接受了一种名为bb2121的CAR-T细胞治疗，结果显示有70%的患者对治疗有积极的反应。
这些案例只是展示了Car-T治疗在不同类型的癌症中的潜力和疗效。
随着技术的进步和进一步的研究，相信会有更多的成功案例涌现。
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CAR T细胞表面的嵌
合抗原受体
单链抗体ScFv 目前能获得的最小的具有 特异性识别功能的分子， 大小为28KD
CAR-T通过外源基因转染技术，把识别肿瘤相关抗原的单链抗体（scFv）和T细胞活化序列 的融合蛋白表达到T细胞表面，这样scFv通过精品跨PP膜T 区与T细胞胞内的活化增殖信号域偶联，经 回输患者体内后大规模扩增，表现强效的抗癌作用
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➢ 慢病毒：表达持久，效率较高；
安全问题，费用较贵。
➢ 电穿孔：适用性广，更加安全；
效率较低，不够持久。
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1、早期杀伤力与特异性不强 2、转录方式的选择问题 3、副作用仍不能忽视（细胞因子风暴）
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目前制药公司、生物科技公司、大学以及合作 组织都在进行CAR-T细胞的研究，已有公司制 备好可应用于白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、 胃癌、肠癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌等多种适 应症的CAR-T技术体系
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原理：通过基因转导使患者的T细胞能够表达嵌合抗原受体CAR，将改造后
的T细胞回输至患者体内，生成大量特异性识别肿瘤的CAR-T细胞从而杀死 肿瘤细胞（通过加强自身免疫力和特异性识别来达到杀伤肿瘤的效果）。
CAR-T疗法在会议中大放异彩，会中多项 报告发布了CAR-T疗法最新的喜人进展
目前，国外从事CAR-T疗法研发的公司主要包括诺华、Juno、
Bellicum、Kite Pharma等。2014年7月FDA授予诺华公司开发的个
性化CAR-T癌症疗法CTL019突破性药物认证，并希望借此推动这种
疗法研究
Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy （CAR-T）
嵌合抗原受体T细胞免疫疗法
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2014年12月6号-9号在旧金山举 行的美国血液学会年会（ASH） 上，会议现场的巨型"T细胞"
小女孩Emily Whitehead
第一批吃CAR-T这个螃蟹的人，治愈两 年多了，复查体内仍然没有任何癌细胞
CD28
CD134/ CD137
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1、CAR能非MHC依赖性识别肿瘤抗原， 不需要经过APC。
2、肿瘤表面蛋白类和脂类抗原都可以作为 靶点
3、有共刺激分子（如CD28），能有效增 强T细胞增殖
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➢ 首次临床应用的报道是2008年，在Nature medicine上 报道了使用CART细胞治疗11例儿童成纤维神经瘤，6例好 转的报道。 ➢ 目前的临床应用，主要集中在白血病上，针对的是CD19、 CD20、CD22三个靶向位点。