炎症性肠病的免疫抑制与免疫重建
免疫抑制剂在炎症性肠病治疗中的应用
免疫抑制剂在炎症性肠病治疗中的应用摘要：炎症性肠病是一种特发性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病，具有慢性发展、反复发作的特点，在我国的发病率呈逐年上升趋势。
炎症性肠病目前尚无有根治作用的药物，且其需要长期使用药物治疗。
近 20年来，免疫抑制剂已开始广泛用于炎症性肠病治疗，可对疾病的自然病程产生积极和重要的影响。
免疫抑制剂是一组能抑制淋巴细胞增殖和活化的药物，能减少机体免疫反应。
关键词：炎性肠疾病；免疫抑制剂；应用免疫抑制剂在IBD的长期治疗中意义重大，应用广泛。
加深对免疫抑制剂的认识和了解，有助于消除临床医生对药物疗效和不良反应的顾虑，逐步积累更多的经验。
免疫抑制剂的治疗中仍然存在很多挑战和有待进一步解决的问题，如药物的剂量、疗程、停药策略、药物浓度监测、联合免疫抑制治疗等，仍需进一步开展多中心、前瞻性的对照研究不断探索。
一、免疫抑制剂在炎症性肠病中的应用1、硫唑嘌呤／巯嘌呤。
硫唑嘌吟／巯嘌呤的代谢产物6．巯鸟嘌呤核苷酸通过抑制嘌呤合成，从而抑制T淋巴细胞和浆细胞的作用，同时可促进T细胞凋亡。
硫唑嘌呤可用于难治性克罗恩病的诱导缓解治疗，维持溃疡性结肠炎和克罗恩病撤离糖皮质激素的缓解，以及瘘管型克罗恩病的治疗。
根据关于免疫抑制剂和生物制剂的指导意见。
21显示，硫唑嘌呤明确可降低克罗恩病的复发率[RR=0．39(0．21—0．74)]，但淋巴瘤的发生率升高[HR=5．28(2．o一12．9)]。
我国的前瞻性研究显示，硫唑嘌呤[2 mg／(kg·d)]维持克罗恩病缓解的疗效为61．7％(随诊48周)，32％(8／25)的患者实现黏膜愈合。
多因素分析显示，超敏c反应蛋白(hs—CRP)治疗后恢复正常是硫唑嘌呤有效维持缓解的独市危险因素(OR=10．1，95％CI=1．8～57．9)，16例(26．7％)患者发生不良反应，10例患者停药，白细胞计数减少为主要不良反应。
2、甲氨蝶呤。
虽然巯嘌呤类药物已广泛用于炎症性肠病的治疗，但有约 20% 的患者对巯嘌呤类药物治疗不耐受、约 30%的患者对巯嘌呤类药物治疗无反应，因此近年来甲氨蝶呤的使用也越来越受到关注。
炎症性肠病的免疫调控治疗策略
炎症性肠病的免疫调控治疗策略炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease，IBD）是一种由多种细胞、分子和环境因素相互作用引起的慢性炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis，UC）和克罗恩病（Crohn's Disease，CD）。
近年来，IBD的发病率呈逐年上升的趋势，严重影响患者的生活质量。
目前，针对IBD的治疗策略主要包括免疫调控治疗。
本文将探讨炎症性肠病的免疫调控治疗策略及其应用。
一、抗炎治疗抗炎治疗是炎症性肠病的基础治疗策略，旨在减轻肠道组织的炎症反应，缓解疾病症状。
常用的抗炎药物包括氨基水杨酸类药物（如5-氨基水杨酸）、糖皮质激素、免疫抑制剂等。
这些药物通过抑制细胞因子的产生与释放，减少炎症介质的释放，从而减缓肠道组织的炎症反应，缓解疾病症状。
二、免疫调节剂免疫调节剂主要通过调节机体的免疫功能，抑制异常免疫反应的发生，达到治疗炎症性肠病的效果。
目前常用的免疫调节剂包括硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等。
这些药物通过干扰DNA和RNA的合成，抑制T细胞和B细胞的增殖与功能，从而减少异常免疫反应的发生。
三、生物制剂治疗生物制剂是目前治疗炎症性肠病的重要手段，其作用机制是通过干扰炎症介质的产生与信号传导，调节免疫反应的发生。
常用的生物制剂包括肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂、白介素（IL）抑制剂等。
TNF抑制剂可以通过结合并中和细胞因子TNF，抑制其与相关细胞受体的结合，从而减少炎症介质的产生与释放。
IL抑制剂可以通过抑制相关IL受体的结合，干扰炎症信号的传导，达到抑制免疫反应的效果。
四、肠道微生态调整肠道微生态是炎症性肠病发生与发展的重要因素，调整肠道微生态有助于改善肠道环境，减轻炎症反应。
常用的肠道微生态调整剂包括益生菌和益生元。
益生菌可以通过改善肠道菌群组成和功能，提高肠道屏障功能，调节免疫反应的发生。
益生元可以作为益生菌的营养物质，促进益生菌的生长与繁殖，增强其对肠道环境的调节作用。
炎症性肠病的病因机制和免疫治疗
炎症性肠病的病因机制和免疫治疗炎症性肠病（IBD）是一类慢性的肠道疾病，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。
虽然其确切的原因尚不清楚，但科学家们在过去几十年里对其病因机制进行了深入的研究。
本文将探讨IBD的病因机制以及近年来应用于免疫治疗的新进展。
一、免疫系统异常导致肠道过度反应1. 遗传和环境因素共同作用虽然遗传组成与IBD发生之间有关联，但遗传变异自身并不能完全解释为什么只有一部分人会患上IBD。
环境因素被普遍认为在该过程中起着非常重要的作用。
例如，饮食习惯、肠道菌群失调、感染等外界刺激都可能与遗传易感性相互作用，导致免疫系统异常反应。
2. 免疫细胞异常激活与正常情况下抵御外部威胁的免疫细胞不同，在IBD患者中存在一种情况，即免疫细胞对自身正常肠道微生物产生了过度的免疫反应。
这种异常激活可能是因为肠道屏障缺陷引起的。
二、炎性介质和炎性信号传导通路1. 细胞因子的异常分泌在IBD患者中，促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-1β（IL-1β）等释放增加，而抗炎细胞因子如白介素-10（IL-10）释放减少。
这导致了局部和全身性的过度炎症反应。
2. 炎性信号通路异常多种信号传导通路在IBD发展中扮演关键角色。
其中最为重要的是核转录因子NF-κB通路。
正常情况下，NF-κB调节白细胞功能和生存；但在IBD中，驱动NF-κB通路常处于高度激活状态，从而刺激许多促炎基因表达。
三、免疫治疗的新进展1. 结构调整剂结构调整剂针对肠道菌群进行干预，在改善肠道菌群失调的同时，可增强肠道屏障的完整性。
一些膳食纤维以及益生菌和益生元等，可以帮助恢复肠道平衡，并改善IBD患者的症状。
2. 免疫抑制剂免疫抑制剂通过抑制免疫系统中过度活跃的细胞或因子，减少炎症反应的发生。
常用的免疫抑制剂包括硫唑嘌呤、环孢素A等。
然而，长期使用免疫抑制剂可能会导致机体免疫功能下降和感染等并发症。
3. 生物制剂生物制剂是近年来非常重要且广泛应用于IBD治疗的一类药物。
炎症性肠病的免疫治疗抗TNFα药物的效果评估
炎症性肠病的免疫治疗抗TNFα药物的效果评估在现代医学领域中，炎症性肠病被认为是一种难以治愈的慢性肠道疾病。
随着科学技术的发展，许多免疫治疗方法被应用于该疾病的治疗中。
其中一种常见的方法是使用抗肿瘤坏死因子α（TNFα）药物进行治疗。
本文将重点探讨抗TNFα药物在炎症性肠病免疫治疗中的效果评估。
第一节：炎症性肠病简介炎症性肠病是一类以肠道慢性炎症为特征的疾病，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。
它们对患者的生活质量和健康状况产生重大影响。
这些疾病的发病机制尚不完全清楚，但免疫反应在其中扮演重要角色。
第二节：免疫治疗的作用机制免疫治疗通过干预宿主免疫系统来调节炎症性肠病。
抗TNFα药物是其中一种常见的治疗方法。
TNFα是一种炎症介质，过度产生引起肠道炎症。
抗TNFα药物通过与TNFα结合，阻断其炎症信号传导，从而减轻炎症反应。
第三节：抗TNFα药物的应用抗TNFα药物广泛应用于炎症性肠病的免疫治疗中，包括英夫利昔单抗、亚辛美单抗和英礼美单抗等。
这些药物通过不同机制抑制TNFα的活性，从而减轻肠道炎症和症状。
然而，每种药物的有效性和适应症有所不同，在选择治疗方案时需要考虑患者个体差异和特点。
第四节：抗TNFα药物的疗效评估为了评估抗TNFα药物在炎症性肠病治疗中的效果，临床研究采用了多种方法。
其中包括评估患者的症状改善情况、炎症指标的变化、病情复发率、术后再次手术率等。
同时，通过进行随访观察和长期疗效评估，可以了解抗TNFα药物的长期治疗效果。
第五节：免疫治疗的风险与安全性尽管抗TNFα药物在炎症性肠病治疗中表现出良好的疗效，但其使用也伴随着一些潜在的风险和副作用。
常见的包括感染风险增加、过敏反应、疫苗免疫应答下降等。
因此，在使用抗TNFα药物进行治疗之前，需要进行全面的风险评估，并密切关注患者的安全性。
结论：抗TNFα药物在炎症性肠病的免疫治疗中显示出显著的效果。
通过干预炎症反应，抑制病情进展。
然而，每种药物的疗效和安全性有所不同，需要根据患者具体情况选择合适的治疗方案。
炎症性肠病的免疫抑制与免疫重建
炎症性肠病的免疫抑制与免疫重建
陈隆典
【期刊名称】《中国医师进修杂志》
【年(卷),期】2007(030)019
【摘要】@@ 近年来国内炎症性肠病(IBD)的发病率逐渐增高,传统的治疗方法对多数患者有效.然而随着病例的增加,一些常规治疗效果差甚至无效的患者亦逐渐增加,文献报道有30%～60%的IBD患者为难治性IBD或激素依赖性IBD,其中有些患者甚至对补救措施的免疫抑制剂如硫唑嘌呤、巯嘌呤(MP)、环孢素亦无效,如何治疗难治性IBD是临床工作者的一大难题[1].
【总页数】3页(P1-3)
【作者】陈隆典
【作者单位】210008,南京大学医学院附属鼓楼医院消化科
【正文语种】中文
【中图分类】R5
【相关文献】
1.论炎症性肠病的免疫抑制与免疫重建 [J], 童绍珍
2.论炎症性肠病的免疫抑制与免疫重建 [J], 童绍珍
3.炎症性肠病的免疫抑制与免疫重建 [J], 陈隆典
4.免疫抑制剂联合生物制剂在炎症性肠病治疗中的新进展 [J], 郭家英;韩真
5.免疫抑制剂联合生物制剂对炎症性肠病患者营养状况及炎症因子的影响 [J], 黄慧峰;张艳;陈文晓;彭玄杰;叶克平
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免疫学对免疫性肠炎的治疗策略
免疫学对免疫性肠炎的治疗策略免疫性肠炎是一种由于免疫系统异常反应导致的肠道疾病，其表现为肠道黏膜的慢性炎症。
免疫学在免疫性肠炎的治疗过程中起着重要的作用。
本文将探讨免疫学对免疫性肠炎的治疗策略，并提出一些相关的治疗方法。
1. 免疫调节剂的应用免疫调节剂是一类可以调节免疫系统功能的药物，通过干预机体的免疫反应，以达到治疗免疫性肠炎的目的。
免疫调节剂通常分为免疫抑制剂和免疫增强剂两大类。
1.1 免疫抑制剂的应用免疫抑制剂通过减弱机体的免疫系统反应，从而降低免疫性肠炎的炎症程度。
一些常用的免疫抑制剂包括：糖皮质激素、硫糖铝、免疫抑制剂等。
这些药物可以通过抑制炎症介质的产生，减少炎症反应，从而达到治疗免疫性肠炎的目的。
1.2 免疫增强剂的应用免疫增强剂可以增强机体的免疫系统功能，提高机体对抗免疫性肠炎的能力。
一些常用的免疫增强剂包括：白细胞介素、干扰素等。
这些药物可以通过增强机体的免疫细胞活性，增加免疫反应的效果，从而达到治疗免疫性肠炎的目的。
2. 生物制剂的应用生物制剂是一类以生物技术为基础，利用生物学进程生成的药物，广泛用于治疗免疫性肠炎。
生物制剂通常针对特定的免疫分子或细胞靶点，通过阻断或调节免疫反应来治疗免疫性肠炎。
2.1 抗肿瘤坏死因子生物制剂抗肿瘤坏死因子（TNF）是免疫性肠炎发病过程中的一个关键分子，使用抗TNF生物制剂可以有效地抑制TNF的活性，从而减轻炎症反应。
一些常用的抗TNF生物制剂包括英夫利昔单抗、注射用艾特纳西酮等。
2.2 抗白细胞介素生物制剂白细胞介素（IL）是免疫反应的调节分子，免疫性肠炎患者体内IL-23和IL-17水平升高。
使用抗IL生物制剂可以针对这些异常的免疫分子，有效地缓解炎症症状。
一些常用的抗IL生物制剂包括USTEKINUMAB和SECUKINUMAB。
3. 免疫调节细胞治疗免疫调节细胞治疗是一种新兴的治疗免疫性肠炎的方法，通过调节机体的免疫系统功能，达到改善炎症症状、减轻病情的目的。
2022炎症性肠病(IBD)的分子机制和免疫治疗(全文)
2022炎症性肠病（IBD）的分子机制和免疫治疗（全文）炎症性肠病（IBD）由溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）组成，全球约有600万至800万人受到影响。
作为一种慢性、进行性和复发性的肠道疾病，IBD严重影响患者的生活质量和日常生活，增加医疗负担。
虽然目前普遍认为IBD是由遗传易感个体对微生物的异常免疫反应引起的，但其确切的发病机制在很大程度上尚不清楚。
目前可用的IBD治疗包括非靶向治疗（如氨基水杨酸、糖皮质激素和免疫调节剂）和靶向治疗（如抗TNF,抗IL-12/IL-23和抗。
邛7整合素\虽然生物靶向疗法对许多患者有效,但依然有高达30%的患者对初始治疗没有反应，高达50%的患者随着时间的推移反应消失。
因此，深刻理解肠免疫系统的运行机制和IBD的免疫发病机制,将有助于我们开发针对IBD的免疫治疗药物，并为IBD提供了新的免疫治疗手段。
肠道免疫系统肠道微生物群人类肠道微生物群由数万亿种微生物组成,包括真菌、单细胞动物、病毒、古生菌和占绝大多数的细菌。
肠道微生物群通过调节固有免疫系统的激活,影响宿主能量代谢、免疫稳态和成熟，以及维持粘膜完整性，在IBD的发病机制中发挥着至关重要的作用。
越来越多的证据表明IBD患者肠道微生物群的组成发生了改变。
例如，大肠杆菌作为病原菌在肠道中增加，具有在巨噬细胞中生存和复制的能力，并诱导IBD中TNF-CX的分泌和炎症反应。
此外,作为益生菌的prausnitzii粪杆菌可以刺激DC分泌抗炎细胞因子IL-Io,并抑制肠道中IL-12和INF-Y的产生，而IBD患者的肠道中这些细胞因子显著减少。
此外，IBD患者肠道微生物群的代谢产物也会发生改变，例如胆汁酸代谢中断、色氨酸代谢水平降低、SCFA减少以及烟酸、牛磺酸和酰基卡尼汀水平升高。
这些代谢物在肠道炎症过程中的丢失可能是IBD发病的驱动力。
肠上皮细胞（IECS）肠上皮是人体最大的粘膜表面，充当管腔内容物和潜在免疫系统之间的物理和生化屏障。
免疫抑制剂在炎症性肠病治疗中的应用进展
㊃专题㊃通信作者:钱家鸣,E m a i l :q i a n j i a m i n g1957@126.c o m 免疫抑制剂在炎症性肠病治疗中的应用进展李 玥,钱家鸣(中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院消化科,北京100730) 摘 要:炎症性肠病包括溃疡性结肠炎和克罗恩病,是病因尚不十分明确的肠道慢性反复的非特异性炎症㊂免疫抑制剂是重要的药物治疗方法,维持无激素长期缓解,主要用于克罗恩病和激素依赖或抵抗的溃疡性结肠炎的维持治疗㊂常用的免疫抑制剂包括硫嘌呤类㊁甲氨蝶呤㊁环孢素等药物㊂关键词:炎性肠疾病;免疫抑制剂;硫唑嘌呤;甲氨蝶呤;环孢素中图分类号:R 574 文献标识码:A 文章编号:1004-583X (2016)08-0824-04d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2016.08.004R e c e n t a d v a n c e s o f i m m u n o s u p p r e s s i v e t h e r a p y i n i n f l a m m a t o r y bo w e l d i s e a s e L iY u e ,Q i a n J i a m i n gD e p a r t m e n t o f G a s t r o e n t e r o l o g y ,P e k i n g U n i o n M e d i c a lC o l l e g eH o s p i t a l ,B e i j i n g 100730,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :Q i a nJ i a m i n g ,E m a i l :q i a n j i a m i n g1957@126.c o m A B S T R A C T :I n f l a mm a t o r y b o w e ld i s e a s ec o m p r i s e s u l c e r a t i v ec o l i t i sa n d C r o h n d i s e a s e ,b o t h o f w h i c h a r e c h a r a c t e r i z e db y at e n d e n c y o fc h r o n i co rr e l a p s i n g imm u n ea c t i v a t i o na n di n f l a mm a t i o n w i t h i nt h e g a s t r o i n t e s t i n a l t r a c t .I mm u n o m o d u l a t i n g d r u g s ,i n c l u d i n g a z a t h i o p r i n e ,m e t h o t r e x a t ea n d c y c l o s po r i n ee t c .a r e m o s tu s e f u li n m a n a g i n g s t e r o i d s r e s i s t a n t o r d e p e n d e n t p a t i e n t s t o a c h i e v e s t e r o i d s -f r e e r e m i s s i o n .K E Y W O R D S :i n f l a mm a t o r y b o w e l d i s e a s e s ;i mm u n o s u p p r e s s i v e a g e n t s ;a z a t h i o p r i n e ;m e t h o t r e x a t e ,c y c l o s po r i ne 钱家鸣北京协和医院消化内科主任㊁教授㊁主任医师,医学博士㊁博士生导师;现任中国医师协会消化专业委员会会长和北京消化疾病专业委员会主任委员㊂担任‘中华消化杂志“中英文版㊁‘中华医学“英文版等副主编,‘中华内科杂志“等10余刊物编委㊂炎症性肠病(i n f l a mm a t o r y bo w e l d i s e a s e ,I B D )包括溃疡性结肠炎(u l c e r a t i v e c o l i t i s ,U C )和克罗恩病(C r o h nd i s e a s e ,C D ),是病因仍不十分明确的肠道慢性反复的炎症性疾病㊂在欧美国家常见,我国发病率和患病率逐年升高㊂I B D 的治疗涉及药物㊁营养㊁手术㊁心理治疗等,其中免疫抑制剂在I B D 的治疗,特别是C D 中占有非常重要的位置,是实现激素减停㊁维持疾病长期缓解的主要药物㊂应用于I B D的免疫抑制剂包括硫唑嘌呤(a z a t h i o p r i n e ,A Z A )㊁甲氨蝶呤(m e t h o t r e x a t e ,MT X )㊁环孢素等不同类型的药物,本文着重介绍上述药物的作用机制㊁适应证和应用进展㊂1 硫嘌呤类药物硫嘌呤类药物包括A Z A 和6-巯基嘌呤(6-m e r c a p t o pu r i n e ),是一种嘌呤类似物,属于嘌呤拮抗剂类抗代谢物㊂硫嘌呤类药物通过抑制酰胺转移酶,干扰嘌呤核苷酸合成,抑制D N A 合成,同时抑制T 细胞活性㊂6-硫鸟嘌呤核苷酸(6-T G N )是A Z A代谢产物中发挥主要免疫抑制作用的产物㊂A Z A 作为前体药物通过非酶途径迅速转化为6-巯基嘌呤(6-M P )㊂6-M P 通过3种竞争性途径代谢,分别受黄嘌呤氧化酶(X O )㊁巯嘌呤甲基转移酶(T P MT )和次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(H P R T )调节㊂由X O途径产生无活性代谢产物6-硫尿酸(6-T U ),经T P MT 途径代谢产生无活性代谢产物6-甲硫嘌呤(6-MM P ),H P R T 途径产生6-单磷酸硫肌苷(6-T I M P ),之后在肌苷-5-单磷酸脱氢酶(I M P D H )和鸟嘌呤磷酸合成酶(GM P S )作用下产生活性代谢产物6-硫鸟嘌呤核苷酸(6-T G N )㊂同时,通过T P MT 途径甲基化产生6-甲硫嘌呤核糖核苷酸(6-MM P R )或磷酸化生成6-硫代肌苷三磷酸(6-t h i o -I T P )㊂6-MM P R ㊁6-T G N 和6-t h i o -I T P 均为活性代谢产物㊂6-T G N 可通过2'-脱氧-6-T G T P 掺入D N A 和R N A ㊂近期的研究显示,A Z A 可抑制T 淋巴细胞的鸟苷三磷酸酶R a c 1㊂A Z A 的代谢途径及作用机制见图1㊂㊃428㊃‘临床荟萃“ 2016年8月5日第31卷第8期 C l i n i c a l F o c u s ,A u gu s t 5,2016,V o l 31,N o .8Copyright ©博看网. All Rights Reserved.图1A Z A的代谢途径A Z A是IB D治疗的一线免疫抑制药物,用于激素诱导缓解后的维持治疗㊂是C D维持缓解最常用的药物,也是激素依赖性U C患者的主要维持治疗药物㊂A Z A起效时间12~16周,故不用于诱导缓解治疗[1]㊂因起效慢,故需要观察足够的时间才能判断疗效㊂欧洲共识意见推荐目标剂量为1.5~2.5 m g/k g,我国目前尚无共识的推荐剂量㊂国内研究回顾性分析178例使用A Z A治疗的C D患者,平均剂量(1.24ʃ0.16)m g/k g A Z A可有效维持小肠CD 患者黏膜愈合[2]㊂别嘌呤醇可抑制黄嘌呤氧化酶,增加产生6-T G N的代谢途径㊂据报道小剂量A Z A 联合别嘌呤醇的治疗可降低药物相关不良反应,长期(中位随访19月)的临床缓解率C D为52%,U C 为54%,可作为药物不耐受患者的选择之一[3]㊂目前,国内探索不同剂量(2m g/k g v s1m g/k g)的前瞻性研究正在进行中,期待该研究长期疗效的结果㊂A Z A的不良反应并不少见,北京协和医院的资料显示1995~2009年接受A Z A治疗的85例I B D 患者,43.5%的患者出现不良反应,多发生在用药1月内㊂常见不良反应为:胃肠道反应㊁骨髓抑制㊁感染㊁肝功能损害等㊂15%患者因不良反应停药㊂女性患者更易出现白细胞降低㊂国外文献综述报道,胃肠道不适发生率9%~16%,感冒样症状(乏力㊁肌痛㊁关节痛)2%~5%,胰腺炎3%~4%,肝功能异常(升高超过正常2倍)3%~4%,骨髓毒性(白细胞计数<3ˑ109/L,或中性粒细胞计数<1.5ˑ109/L) 3%~6%,以及其他如皮疹㊁感染和非特异性不良反应如头痛等[4]㊂为避免药物相关不良反应特别是骨髓和肝毒性,通常从小剂量50m g开始,缓慢加量至目标剂量㊂A Z A相关骨髓抑制与高6-T G N浓度和低T P MT活性相关[5]㊂T P MT活性在不同个体间差异很大,与T P MT基因有一定关系,目前已知T P MT基因有31中不同的变异等位基因,其中T P MT*2,T P MT*3A,T P MT*3C占突变等位基因的60%~90%㊂但基因型与表型也并不完全相符,治疗前联合检测T P MT基因型和T P MT活性可以更好预测㊁避免严重的甚至危及生命的骨髓抑制㊂国内的研究显示T P MT基因型检查预测骨髓抑制的特异性高,但敏感性低,限制了其广泛应用[6]㊂因此,结合我国国情,服药3月内严密监测血常规和肝功能仍是主要的临床策略㊂A Z A治疗过程中判断药物无效或不耐受而考虑停药前,需要认真分析药物的疗程是否足够㊁剂量是否最大化㊁患者的不良反应是否确定为药物相关㊂有条件的单位可通过嘌呤代谢物的浓度监测来指导临床判断药物疗效并调整剂量或停药(见表1)㊂除需要卫生经济水平支撑药物浓度监测外,还需要建立基于国人资料的代谢物浓度范围㊂药物浓度监测可优化和提高A Z A的疗效达15%~30%,值得创造条件实现其广泛临床应用[7]㊂表1硫嘌呤类药物代谢产物浓度监测及其提示意义6-T G N6-MM P意义无无未服用药物低低依从性差/剂量低低高6-MM P为优势代谢途径高低达到治疗量,如无临床反应提示药物抵抗高高过量,如无临床反应提示药物难治A Z A可长期维持病情缓解,指南推荐疗程不少于4年㊂长期治疗对于青年男性(<35岁)需警惕有发生肝脾T细胞淋巴瘤风险,获益与风险依据患者个人情况综合判断[8]㊂总之,硫嘌呤类药物是目前治疗I B D的首选免疫抑制药物,通过临床密切监测实验室检查如血常规㊁肝功能可有效监测药物不良反应㊂治疗过程中代谢产物浓度的监测非常有助于判断患者的服药依从性和药物疗效,实现治疗剂量的优化㊂适合国人的药物剂量和有效代谢物浓度范围均有待进一步研究㊂2M T XMT X是叶酸拮抗剂,主要抑制二氢叶酸还原酶而使二氢叶酸不能还原成有生理活性的四氢叶酸,从而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成过程中一碳基团的转移作用受阻,导致D N A生物合成受抑制㊂MT X最初是抗肿瘤药物,大剂量MT X用于治疗肿瘤如白血病㊁卵巢癌㊁绒癌等㊂近20余年小剂量MT X广泛用于治疗自身免疫性疾病,特别是类风湿关节炎,在I B D的治疗中是仅次于A Z A的二线免疫抑制药物㊂2012年我国I B D诊治共识意见明确提出:对于激素依赖的C D患者㊁重度C D药物诱导缓解后㊁复㊃528㊃‘临床荟萃“2016年8月5日第31卷第8期 C l i n i c a l F o c u s,A u g u s t5,2016,V o l31,N o.8Copyright©博看网. All Rights Reserved.发频繁C D㊁临床上有被视为 病情难以控制 高危因素等需考虑免疫抑制剂维持治疗,当A Z A不耐受或无效可考虑换用MT X㊂推荐剂量是15~25m g肌肉注射,每周1次[1]㊂国外的研究显示,25m g MT X 肌肉注射,每周1次,12周可诱导难治性C D临床缓解并实现激素减停[9]㊂诱导缓解后MT X15m g,每周1次肌肉注射可维持C D缓解,肌肉注射效果优于口服用药[10]㊂我国的回顾性研究也显示MT X可诱导难治性C D缓解,用药12周有效率为80%,可实现激素减停,药物耐受性好,不良反应相对较小㊂MT X维持C D的疗程可维持1年,更长的疗程尚无共识[11]㊂MT X诱导和维持U C缓解的证据尚不充分, 2014~2015年C o c h r a n e系统评价显示MT X无论是诱导活动性U C缓解还是维持U C缓解均缺乏有力的研究证据支持[12-13]㊂近期一项多中心㊁前瞻㊁随机对照研究的结果显示,MT X胃肠道外给药(25 m g/w)诱导活动性U C无激素缓解的效果并不优于安慰剂[14]㊂这无疑为MT X诱导U C缓解的进一步研究画上了句号㊂MT X的常见不良反应包括:胃肠道反应㊁口腔黏膜溃疡㊁皮疹㊁头痛㊁以及轻度转氨酶升高,也可引起骨髓抑制造成白细胞㊁血小板减少,甚至全血细胞减少㊂在用药后口服叶酸(1m g/d)可减轻药物的胃肠道反应㊂长期用药的安全性值得关注,有研究显示长期低剂量MT X(4年)肝纤维化/肝硬化的发生率为2.7%,但同时也有研究显示,长期MT X治疗不增加肝纤维化风险㊂在治疗的过程中需定期监测肝功能,长期用药可监测肝纤维化标记物,但肝穿刺活检不作为常规监测手段[15]㊂MT X用药期间及停药后6个月内均应避免妊娠㊂3环孢素、他克莫司环孢素㊁他克莫司均是钙调神经磷酸酶抑制剂㊂环孢素静脉用药起效迅速,用于激素抵抗的重度U C,有效率达60%~80%,有助于减少急诊手术治疗[16]㊂无明确证据显示口服环孢素治疗C D有效㊂非对照研究提示静脉环孢素治疗瘘管型C D有效,但是缺乏进一步随机对照研究验证,且由于环孢素不良反应多,限制其应用[17]㊂环孢素的严重不良反应包括肾毒性㊁过敏㊁癫痫㊁肺孢子虫肺炎等,治疗过程中需严密监测肾功能㊁电解质㊁血药浓度等指标,血药浓度的治疗窗较窄,通过药物浓度监测避免严重不良反应㊂他克莫司治疗I B D的报道多来自日本,近期的观察性研究显示他克莫司口服治疗中重度活动U C,12周临床缓解率是40%,抗T N F治疗组是28%(P= 0.29),不良反应发生率是12%[18]㊂从该回顾性观察研究的结果判断他克莫司治疗U C是非常有前景的药物,下一步值得进行随机对照研究进一步验证㊂有报道,他克莫司治疗活动性瘘管型C D有效,虽是随机对照研究,但样本量小[19]㊂该药仅有口服制剂,治疗过程中也需要监测肾功能,警惕肾毒性㊂4沙利度胺沙利度胺(t h a l i d o m i d e),化学名称为α-酞胺哌啶酮(α-N-p h t h a l i d o g l u t a m i d e),是一种合成谷氨酸衍生物㊂于1953年在前西德首先合成,20世纪50年代后期以其镇静㊁催眠及镇吐作用被用于改善睡眠和妊娠早期的早孕反应㊂至20世纪60年代初,由于导致上万例的胎儿海豹样畸形(即著名的反应停事件)而退出市场㊂1965年以色列医生发现沙利度胺具有治疗麻风病患者的自身免疫症状的效果,随后逐渐发现沙利度胺具有抗炎㊁免疫调节㊁抗血管生成作用和选择性抑制肿瘤坏死因子(T N F)α的重要作用[20]㊂沙利度胺具有多靶点免疫调节作用:①抑制T N F,干扰素(I F N)-γ和白细胞介素(I L)-12;②刺激I L-4和I L-5生成,使淋巴细胞因子的模式由辅助性T细胞(T h)1(I F N-γ,I L-12)向T h2(I L-4, I L-5)转化;③沙利度胺还可阻止核因子k B(N F-k B)激活以及细胞因子诱发的N F-k B调节基因的表达[21]㊂目前,沙利度胺已被用于治疗皮肤结节性麻风㊁类风湿关节炎㊁贝赫切特病和血液系统肿瘤等疾病㊂自1997年以来,沙利度胺逐渐成为治疗I B D的热点药物之一㊂与其他慢作用药物如A Z A㊁MT X相比,沙利度胺起效时间短,通常于用药后2~4周开始起效㊂基于沙利度胺治疗儿童难治性C D的对照研究结果[22],欧洲克罗恩病和结肠炎组织(E C C O)2014年发布的儿童C D治疗指南提出,沙利度胺可用于抗T N F制剂有效但继发失效患者的替代维持治疗[23]㊂国内外报道的成人沙利度胺治疗的相关研究多为小宗病例系列报道,尚无随机对照研究证据㊂北京协和医院的研究显示,100~200m g/d沙利度胺可诱导顽固性C D临床缓解和黏膜愈合,但不良反应发生率高,31%患者因不良反应停药[24]㊂不良反应发生率高,是限制沙利度胺广泛应用的重要因素之一,目前仅用于治疗免疫抑制剂(A Z A㊁MT X)㊁抗T N F制剂无效或不耐受的难治性I B D患者㊂沙利度胺的治疗起始剂量为50m g,每晚服用,此后根据耐受情况逐渐加量㊂由于其明确的致畸作用,用药期间需严格避孕,若计划妊娠,需至少停药3㊃628㊃‘临床荟萃“2016年8月5日第31卷第8期 C l i n i c a l F o c u s,A u g u s t5,2016,V o l31,N o.8Copyright©博看网. All Rights Reserved.个月以上㊂妊娠期㊁哺乳期禁止使用㊂外周神经炎是沙利度胺最常见的不良反应,与药物的累积量有关,多出现在沙利度胺使用的3~10个月,治疗过程中一旦出现,需及时停药,大多患者停药后可好转㊂此外,沙利度胺其他常见的不良反应还包括:嗜睡㊁水肿㊁皮疹㊁乏力㊁血栓栓塞等,较少见的不良反应包括高血压㊁眩晕㊁便秘㊁白细胞较少等㊂多较轻微,停药后即可好转㊂当用药过程中出现心律失常㊁机会性感染等,需及时停药[24]㊂5结语免疫抑制剂在I B D的长期治疗中意义重大,应用广泛㊂加深对免疫抑制剂的认识和了解,有助于消除临床医生对药物疗效和不良反应的顾虑,逐步积累更多的经验㊂免疫抑制剂的治疗中仍然存在很多挑战和有待进一步解决的问题,如药物的剂量㊁疗程㊁停药策略㊁药物浓度监测㊁联合免疫抑制治疗等,仍需进一步开展多中心㊁前瞻性的对照研究不断探索㊂参考文献:[1]中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组.炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2012年㊃广州)[J].中华内科杂志,2012,51(10):818-831.[2] Y uL F,Z h o n g J,C h e n g S D,e ta l.L o w-d o s ea z a t h i o p r i n ee f f e c t i v e l y i m p r o v e sm u c o s a lh e a l i n g i nC h i n e s e p a t i e n t sw i t hs m a l l b o w e l C r o h n's d i s e a s e[J].JD i g D i s,2014,15(4):180-187.[3] P a v i l i d i sP,S t a m o u l o sP,A b d u l r e h m a n A,e ta l.L o n g-t e r ms a f e t y a n d e f f i c a c y o fl o w-d o s ea z a t h i o p r i n ea n d a l l o p u r i n o lc o t h e r a p y i n i n f l a mm a t o r y b o w e ld i se a s e:A l a r g eo b s e r v a t i o n a l s t u d y[J].I n f l a mmB o w e l D i s,2016,22(7):1639-1646.[4]丁辉,钱家鸣,单科曙.硫唑嘌呤治疗炎症性肠病的不良反应[J].临床消化病杂志,2011,23(1):40-42.[5] M o o n W,L o f t u s E V.R e v i e w a r t i c l e:r e c e n ta d v a n c e si np h a r m a c o g e n e t i c sa n d p h a r m a c o k i n e t i c s f o rs a f ea n de f f e c t i v et h i o p u r i n e t h e r a p y i n i n f l a mm a t o r y b o w e l d i s e a s e[J].A l i m e n tP h a r m a c o lT h e r,2016,F e b14[E p u ba h e a do f p r i n t]. 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炎症性肠病的免疫抑制与免疫重建1历史回顾
溃疡性结肠炎：远古的希波革拉底著作中已有肛门瘘管的描述，且有用反射镜检查直肠的说明以及挂线打结直至瘘管脱落的描述；公元607—690年，Paul描述用阿片止泻治疗“痢疾与肠道溃疡”；17世纪医学书籍中有非传染性血便记载，直至于1859年Wilks基于尸解发现首次报道1例“单纯性溃疡性结肠炎”，随后在其文献中还有溃疡性结肠炎与感染性痢疾的鉴别。
19世纪已了解溃疡的临床与病理。
20世纪初由于乙状结肠镜的出现，溃结已成为重要的临床疾病。
结肠灌洗有助于改善粘膜炎症：1913年Browm提出回肠造瘘以使结肠休息，同期内科以各种物质试图“刺激疫”直肠灌入过氧化氢、硝酸银及收敛等。
BE用于溃疡性结肠炎的诊断：1940年进展为用橡皮袋保护回肠造瘘口，同期SASP被证实为治疗溃疡性结肠炎的有效药物。
内科治疗的最大进展为皮质醇，手术为急性严重结肠炎的唯一希望。
1950年证实皮质醇与ACTH静滴完全缓解溃疡性结肠炎症状，以后成为标准治疗，紧急手术结肠切除仅适于中毒性巨结肠。
1954年发明光纤束，1970年可曲式内镜用于临床成为常规诊断工具。
克罗恩病：1932年Crohn首次提出节段性回肠炎，主要特点为回肠末端及小肠的亚急性或慢性坏死性及瘢痕样炎症，以年轻患者肉芽肿与瘘管形成为临床特征；1952年证实结肠也为该病的部分，同时也发现胃十二指肠病变。
1962年起用6—MP治疗溃疡性结肠炎，1969年用硫唑嘌呤治疗CD，1940-1960年改道手术盛行，终因细菌过度生
长及无效而放弃，广泛切除病变肠段导致短肠综合症且易于复发；对于结肠炎型可用结肠次全切除加回肠造瘘后回直肠吻合可获成功；1984年起发现肠内营养有助于维持生长迟缓儿童的缓解，与激素疗效相仿。
2发病的免疫机制
免疫调节细胞是决定免疫内环境稳定的一个中心环节。
T淋巴细胞是免疫反应中抗递增呈的核心环节，而且是最重要的免疫调节剂，T 细胞亚群各细胞成分间的比例平衡是正常免疫反应的生理学基础。
目前已确定其有两个主要亚群，即CD4+和CD8+。
其中Th与Ts细胞是免疫调节的枢纽，控制着免疫应答的强度。
CD4/CD8比值是反应T淋巴细胞功能状态的重要指标。
当机体受到异己抗原攻击时，T细胞亚群中某功能增强，另一亚群功能减弱，引起亚群间比例紊乱。
免疫调节异常，包括T细胞、细胞因子和其他细胞受体异常，进一步导致炎症细胞和炎性介质异常，从而造成肠粘膜组织损伤。
CD4+T细胞已被确定作为结肠炎的致病性T细胞，它通过Th1或Th2通路引发肠道炎症。
CD4T细胞有助于肠道炎症的启动和维持。
正常肠道粘膜代表一种机械与功能的屏障。
500种以上的肠道菌群与食物、病毒密切接触，故因无数抗原的刺激导致正常肠粘膜内有大量单核细胞浸润，称之为生理性或可控制的炎症；任何细胞种类数目与功能的改变，特别是可溶性介质的释放可导致不可控制的炎症发生伴组织损伤。
IBD患者肠固有膜有活化的T细胞聚积，其特点为对凋亡的抵抗，而各种抗细胞活素抗体的治疗效应主要依赖诱导T死亡。
近年来，国内IBD的发病率逐渐增高，传统的治疗方式对多数患者有效。
然而随着病例的增加，一些对常规治疗反应差甚至无效的患者亦逐渐增加。
文献报道有30%—60%的IBD患者为难治性或激素依赖型，其中有些患者甚至对补救措施的免疫抑制剂如硫唑嘌呤、6-MP、环孢霉素及TNF单克隆抗体也无效。
如何处理难治性IBD（对标准剂量的激素反应差或减药过程中出现症状反跳或长期依赖激素且出现副作用的患者称为难治性IBD）是临床工作者的一大难题。
3新的水杨酸制剂与激素
UC治疗的新发展是局部给药，用于轻中度左半或远端UC（栓剂、发泡剂、液体灌肠），联合口服及经肛给药对难治性IBD优于单用，维持治疗可隔日或3日经肛给药。
5-ASA用于CD（轻中度）急性期有效，尽管安全，但改善复发率轻微，故不推荐作为维持治疗。
美沙拉嗪用于小肠CD患者有助于撤除激素及减少复发。
4免疫抑制剂
硫唑嘌呤及6-MP用于激素依赖性CD患者、广泛性小肠CD、原有手术切除复发者、胃十二指肠CD及难治性肛周瘘管者。
15%的UC为重症患者，需静滴激素治疗，其中60%于5天后症状消失，15%明显改善，但有25%无效而需手术治疗。
最近有人回顾4组难治性UC用环孢霉素治疗的结果：环孢霉素4mg/kg/d静滴14天，82%有治疗反应，后改口服8mg/kg/d，6个月后维持缓解率为45%，2mg/kg/d与42mg/kg/d比较疗效相似，但副作用减少；环孢霉素可起桥梁作用，渐而转用硫唑。