复杂性区域疼痛综合征发病的研究进展

ｐａｐｅｒ
ｗｏｕｌｄ ｒｅｖｉｅｗ ｔｈｅ ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ，ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ＣＲＰＳ．
ｗｏｒｄｓ：
ｃｏｍｐｌｅｘ ｒｅｇｉｏｎａｌ ｐａｉｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ（ＣＲＰＳ）；ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ；ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ；ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ；ｒｅｖｉｅｗ
Ｈｏｓｐｉｔａｌ，
ｐａｉｎ
Ｑｉｎｇｄａｏ ２６６０３４，Ｓｈａｎｄｏｎｇ，Ｃｈｉｎａ
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｃｏｍｐｌｅｘ ｒｅｇｉｏｎａｌ ｐａｉｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ（ＣＲＰＳ）ｉｓ ａｆｔｅｒ ｔｒａｕｍａ
Ｋｅｙ
ｏｒ ａ
ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ｄｉｓｏｒｄｅｒ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ ｗｉｔｈ ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ ａｎｄ
是ＣＲＰＳ发生发展过程的中心性介质¨“。
３．３内皮功能损害 交感系统亢进导致组织缺氧，加之炎性过
敏，且压痛阈值较健侧明显降低，患肢对轻触觉的敏感性降低，
与同侧前额对锐刺、冷、热痛觉敏感性降低密切相关［２“。间侧 前额感觉障碍是ＣＲＰＳ特征之一，提示中枢对伤害性刺激的处 理功能紊乱，可能是由于丘脑或大脑皮层中枢功能紊乱引起。 外周组织的改变可引起中枢神经系统相应水平的功能障碍，
素、可能的发病机制以及中楸和外周病理佳理学变化的最新进展做一综述。 ［关键词］复杂性区域疼痛综合征（ＣＲＰＳ）；流行病学；发病机制；病理牛理；综述
Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ Ｃｏｍｐｌｅｘ Ｒｅｇｉｏｎａｌ Ｐａｉｎ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ（ｒｅｖｉｅｗ） ＺＨＡＮＧ Ａｉ—ｎａ，ＸＵ Ｂｏ，ＹＩ Ｙｕ—ｓｈｅｎｇ．Ｑｉｎｇｄａｏ Ｆｕｗａｉ
痛学会提出ＣＲＰＳ概念并制定诊断标准后，该疾病得到越来越 多学者的关注，近几年有关ＣＲＰＳ的动物试验及临床研究很
多，对其发病及病理生理学改变有ｒ许多新的认识。 １流行病学 ＣＲＰＳ是机体一个或多个肢体末端受累的疼痛综合征，突 出特征是疼痛，包括自发性疼痛、异常性疼痛、痛觉过敏和痛觉 增敏。不Ｉ司患者病情演进不同．最终结局大都是受累肢体功能 减退，影响患者牛存质蜃。由于其表现症状广泛多样，患者常 到不同科事就诊，其发病率的调查较为困难，不同区域的调查 结果差异较大。Ｓａｎｄｒｏｎｉ等在２００３年第１次报道ＣＲＰＳ发病 率在美围为每年５．４６×１０～。ｄｅ Ｍｏｓ等对荷兰普通人群回顾 性群组研究结果显示，其发病率为每年２６．２×１０，其中女性 发病率是男性３．４倍，女性最高发病年龄段为６１～７０岁；骨折 是最常见发病因素，而且卜肢发病率高于下肢，绝经后女性为 高危人群…。ｆ『Ｉｉ韩同的一项调查研究则显示，ＣＲＰＳ男女发病 率为ｌ：０．８，其中男性最高发病年龄段为２０～２９岁，女性发病 牢最ｌ岛在４０～４９岁，下肢发病率为卜肢的２倍［２
者的免疫应答，免疫抑制性神经内分泌应激反应造成免疫改
变。研究发现，ＣＲＰＳ患者血浆去甲肾七腺素及肾上腺素水平 显著升高，而中性粒细胞黏附分子ＣＤｅｚＬ和ＣＤｌｌｂ／ＣＤ－ｓ显著降 低，患者中性粒细胞的奋噬作用不能随自体血浆内酵母多糖颗 粒的调理作用而增强。不能完全移除细胞碎片¨…。Ｚｈａｏ等的 研究发现，ＣＲＰＳ患者皮肤表皮角化细胞钠通道免疫反应性显
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性细胞是近端的３～４倍‘“】。另有研究发现，ＣＲＰＳ患肢水泡 液中，ＩＬ一６、ＴＮＦ—ａ和ＥＴ－１娃著增加，且相巨问有显著相关性， 而硝酸／哑硝酸盐（ＮＯｘ）则明硅降低，ＮＯｘ／ＥＴ一１比率降低，导 致血管收缩及组织血供减少［１“。 ３．４免疫系统损伤 免疫损伤町能是影响ＣＲＰＳ发病的重要
程及神经肽和自由基的释放，造成内皮功能损害。
Ｓｃｈａｔｔｓｃｈｎｅｉｄｅｒ等通过应用乙酰月日碉吭和硝普钠诱导的血管舒张
反应证实，慢性ＣＲＰＳ患者血管内皮功能明显受损ｕ“。 内皮功能损伤是影响ＣＲＰＳ发病的莺要因素。内皮组织 受到生物化学和物理性刺激，通过释放内皮源性血管扩张物 质，包括ＮＯ、前列环素、缓激肽、内皮依赖性超极化因子，以及 血管收缩物质如内皮素一１（ＥＴ一１）和血管紧张素Ⅱ等来调节血 管张力。内皮功能的关键元素是ＮＯ和ＥＴ一１，ＥＴ－１可促进内 皮细胞的增殖和移行，是有效的血管收缩物质，可以影响痛觉 增敏、肌无力和运动失调以及水肿等，内皮一氧化氮合酶 （ｅＮＯｓ）是精氨酸生成Ｎ０过程的主要酶，Ｇｒｏｅｎｅｗｅｇ等对２例 慢性ＣＲＰＳ患者截肢后即刻取远端手和足的背侧皮肤进行免 疫组化染色检测，同时取近端切口处近似正常皮肤作为对照， 发现远端组织内皮免疫反应性显著高于近端，ｅＮＯＳ、内皮细胞 标记物ＣＤ３。在远端皮肤血管显著高于近端，远端皮肤ＥＴ一１阳
３。
膜挛缩行筋膜切除术患者运用４种不同的麻醉方法发现．腋路
臂从麻醉及利多卡因复合町乐定静脉局部麻醉较全身麻醉或 单纯静脉利多卡因局部麻醉患者ＣＲＰＳ发病率降低［６］。
目前有许多证据显示ＣＲＰＳ的发病具有家族性及遗传倾 向，ＣＲＰＳ严重表刊患者发病年龄相对年轻，与遗传相关的不问
的人白细胞抗原因子增加ＣＲＰＳ的易感性。ｄｅ Ｒｏｏｉ等对通过 ３１个多例ＣＲＰＳ患者家族进行研究发现，与散发性ＣＲＰＳ患者 相比，家族性ＣＲＰＳ患者发病年龄明显较低且白发性发病率 商，常累及多个肢体发病并伴张力障碍，而且表现为较严重的 ＣＲＰＳ表型Ｊ
肢体远端发放冲动频率增加，可能是ＣＲＰＳ患者交感神经功能 障碍机制之一。Ｓｅｌｃｕｋ等证实，ＣＲＰＳ患者均存在交感性皮肤
万方数据
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反应且反应幅度较非ＣＲＰＳ患者显著升高，交感性皮肤反应的 幅度随疾病发展析增高［９］。交感神经功能还与多汗及远端肢
著增加［２…，角化细胞与感觉换能有关，并能影响伤害感受性，增
加ＡＴＰ释放，导致初级感觉神经元Ｐ２Ｘ受体的过度激活，产生 神经病理性疼痛。 ４病理生理学 ４．１中枢神经系统慢性疼痛综合征的一个共同特点就足躯 体的大脑皮层代表区发牛改变。ｃＲＰｓ患者脑功能显像研究表 明，肢体损伤后，躯体感觉皮层可能发生可甥性改变及重组，从 而导致肢体疼痛及感觉异常的产生。长期的肢体异常性疼痛 及感觉也口Ｔ引发中枢神经系统包括代谢、功能及组织结构等方 面的相应变化。Ｓｈｉｒａｉｓｈｉ通过对１８例ＣＲＰＳ患者研究发现，糖 代谢在大脑双侧第二躯体感觉皮质、中前扣带凹皮质、后扣带 回皮质、顶叶皮层、后顶叶皮层及小脑、右后脑岛和右侧丘脑均 增加，而在背侧额前皮质和主要的运动皮层降低［２“。而中前扣 带回／后扣带回皮质和后顶叶皮层与疼痛持续时『日Ｊ相关联。糖 代谢在关于躯体感觉区域升高，町能与持续疼痛刺激有关。 有研究发现，ＣＲＰＳ患者患侧前额Ｈ｛现静态机械性痛觉过
Ｊ。
ＣＲＰＳ的临床诊断主要依照忠者的临床表现，不同患者往 往表现出不完伞相同的症状。Ｂｒｕｎｎｅｒ等通过时欧美１３个々 家进行的两轮Ｄｅｌｐｈｉ调杏发现，ＣＲＰＳ诊断优先参数为：疼痛 （中位数１０，四分传数间距９～１０），包括感觉过敏（７，５～８）、痛 觉过敏（８，８）及异常性疼痛（８，７～１０）；水肿（９，８～１０）和颜色改 变（８，５～８）；活动性，包括运动改变（７，５～８）、活动度减少（８，８） 及肌力减弱（７，６～８）；并认为确定诊断不需要做进一步检查 （１０，８～１０）；专家们同时认为，临床观察治疗效果需要随访的
雌激索对ＣＲＰＳ发病的影响尚不清楚，多数报道认为女性 ＣＲＰＳ的发病率偏高，且有研究认为月经紊乱及骨质疏松与 ＣＲＰＳ发病相关；而ｄｅ Ｍｏｓ等并没有发现ＣＲＰＳ与雌激素、口 服避孕药及激素替代疗法有相关性［８］。 ３发病机制 ＣＲＰＳ的主要病理生理机制可能包括损伤后放大的炎性反 应．尤其是神经源性炎性物质以及交感神经系统功能障碍等。 ３．１交感神经活性增强 交感神经系统在慢性疼痛及炎性疼
［中图分类号］Ｒ４４１．４ ６０８—６１０．
［文献标识码］Ａ
［文章编号］１００６—９７７１（２００９）０７—０６０８—０３
［本文著录格式］张爱娜，许波，衣玉胜．复杂性区域疼痛综合征发病的研究进展［Ｊ－Ｉ．中国康复理论与实践，２００９，１５（７）：
复杂性区域疼痛综合征（ｃｏｍｐｌｅｘ ｒｅｇｉｏｎａｌ ｐａｉｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ， ＣＲＰＳ）是继发于肢体损伤所致的一种慢性神经病理性疼痛综 合征，其发病机制复杂，临床治疗较为困难。自１９９４年国际疼
导，从而引发痛觉过敏。有证据表明，ＣＲＰＳ患者皮肤炎性细胞
因子表达增加，应用ＴＮＦ抑制剂可减轻患者自发性关节疼痛。 血清可溶性ＴＮＦ受体１（ｓＴＮＦ．Ｒ，）增加与ＣＲＰＳ患者机械性 痛觉异常正相关。Ｓａｂｓｏｖｉｃｈ等证实，大鼠胫骨骨折４周后，同 侧后肢皮肤ＴＮＦ ｍＲＮＡ水平较对照组高７．５倍，ＴＮＦ在同侧 后肢皮肤及坐骨神经均显著升高，而应用ｓＴＮＦ－Ｒｔ抑制剂町抑 制骨折后疼痛行为的发展及脊髓Ｆｏｓ的激活［１“。 活化的伤害性感受器还可通过逆行传导侵入初级传人神 经元终末支，并通过神经末梢释放神经肽降钙素基阂相关肽 （ＣＧＲＰ）和Ｐ物质（ＳＰ）等，引发血管扩张及蛋白外渗，加重患者 症状。另有学者通过网络检索分析发现，核因子（ＮＦ）ｘＢ可能
原冈之一。据报道，组织相容性白细胞抗原（ＨＩ。Ａ）等位基因 ＤＱ，、ＤＲ．，以及ＨＬＡ一１抗原的着丝粒区均与ＣＲＰＳ的发病有 关，ＣＲＰＳ患者具有特异性直接抗自主神经系统结构的自身抗 体。细小病毒Ｂ１９与自身免疫性血管炎性疾病有关，Ｇｒｏｓｓ等 对３９例患者血清检查发现，细小病毒Ｂ１９ ＩｇＧ阳性率显著高于 对照组，且所有ｃＲＰＳ＿Ⅱ型患者均阳性．高于Ｉ型患者口“。 交感神经系统激活及应激激素的释放叮以调节ＣＲＰＳ患
起着非常重要的作用。ＣＲＰＳ患者早期主要表现为炎性反应，
研究发现，ＣＲＰＳ患肢局部水泡液中细胞因子肿瘤坏死因子
（ＴＮＦ）一ａ、白细胞介素（ＩＬ）一６及纤维蛋白溶酶显著增加。不仅
是在蛋白水平，ＣＲＰＳ患者血浆炎性细胞因子ＴＮＦ和ＩＬ－２在 ｍＲＮＡ水平均湿著升高，而抗炎性因子ＩＬ－４和ＩＬ一１０在ｍＲＮＡ 水平显著降低［１“。炎性因子的变化在患者脑脊液中亦得到证 实：ＩＬ－６显著增高，ＩＬ－４较显著降低，一氧化氮（Ｎ０）代谢产物 硝酸及亚硝酸盐、神经递质一兴奋性氨基酸谷氨酸均升高ｕ“。 炎性细胞因子可使外周伤害感受器致敏，并提高脊髓伤害性传