一步酶法生产 7-ACA
7-aca生产工艺
7-aca生产工艺7-ACA（7-氨基己酸）是一种合成药物中的重要原料，广泛应用于抗生素、激素和维生素等领域。
以下是关于7-ACA生产工艺的简要介绍。
7-ACA的生产工艺主要包括发酵法和化学合成法两种方法。
其中，发酵法是目前应用较广泛的一种方法，下面将重点介绍发酵法的生产工艺。
发酵法生产7-ACA的基本流程如下：1. 选取适宜的微生物菌种。
常用的微生物菌种包括放线菌和真菌等，如链霉菌属、芽孢杆菌属和链格孢菌属等。
2. 制备发酵种子。
将选定的菌种接种到合适的培养基中进行预培养，然后将预培养的菌种移植到大规模发酵罐中进行培养，制备发酵种子。
3. 进行大规模发酵。
将制备好的发酵种子转移到大规模发酵罐中，套用一定的发酵工艺参数，包括温度、pH、气体的流速和进料的配比等。
发酵过程中要控制好氧化还原电位，避免杂质的产生。
4. 提取和纯化。
发酵结束后，将发酵液进行提取和纯化。
一般采用浓缩、萃取、结晶、过滤和干燥等工艺步骤，获得7-ACA的初步产品。
5. 最后的纯化和精制。
利用溶剂萃取、结晶、吸附等工艺步骤对初步产品进行纯化和精制，获得高纯度的7-ACA。
发酵法生产7-ACA的优点是通过微生物的发酵作用，不仅可以合成目标化合物，还可以在发酵过程中产生辅助代谢产物，从而提高药物的产率和质量。
此外，发酵法也具有环境友好、无毒副作用等优势。
需要注意的是，7-ACA的发酵工艺受到多个因素的影响，包括微生物菌种的选择、培养基的组成和工艺参数的调节等。
因此，在实际生产中需要进行有效的工艺优化和控制，以提高产量和质量。
总结起来，7-ACA的生产工艺主要包括发酵法和化学合成法两种方法，其中发酵法是较为常用的一种方法。
该方法通过选取适宜的微生物菌种，进行发酵和提取纯化等步骤，最终获得高纯度的7-ACA产品。
发酵法具有优点如高产率、环境友好等，但在实际生产中需要进行工艺优化和控制。
酶法合成7—ACA及头孢菌素类抗生素的研究进展
酶法合成7—ACA及头孢菌素类抗生素的研究进展作者：王俏来源：《中国科技博览》2015年第04期[摘要]在当前的抗生素药物市场中，头孢是一类较为常见的药物，应用范围也十分广泛。
为了能够提高头孢菌素类抗生素生产效益，人们也在不断的研发新的生产工艺。
最初的头孢类抗生素制备工艺主要是化学合成法，近些年，酶法合成工艺的应用也越来越广泛，已经逐渐成为主流的制备工艺。
现本文通过详细分析酶法合成7-ACA的工艺方法，来探究酶法合成工艺在不同头孢菌素类抗生素制备中的应用。
[关键词]酶法；7-ACA；头孢菌素类；抗生素；制备工艺中图分类号：P314 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2015）04-0348-01与传统的化学合成方法相比，采用酶法合成头孢类抗生素药物更为高效环保。
这是因为在酶法制备的过程中，无需使用有毒试剂，也减少了各种有毒废液的排放，并且其工艺操作更加简单，能够极大的提高生产效率。
事实上，酶法自从上世纪70年代起就已经开始被应用在抗生素药物制备中，但最初并未得到大规模的推广应用。
近些年，酶法合成工艺逐渐备受人们的重视，并逐渐开始进行大规模工业生产，成为未来头孢类抗生素工业生产的主要工艺方法。
而7-ACA作为头孢类抗生素的母核，在其生产合成过程中发挥了非常重要的作用，具有典型的代表意义，因此本文决定通过探析酶法合成7-ACA的工艺，来探讨其在头孢类抗生素生产中的研究进展。
1、酶法合成7-ACA的工艺分析7-ACA，即7-氨基头孢烷酸，是头孢菌素类抗生素的关键中间体，在其合成工艺中占有关键地位。
其合成工艺主要有化学合成法与酶法合成法两种。
其中前者的工业应用较为成熟，但是其合成的周期过长，反应步骤较多，且会产生污染环境的三废，而后者则不会出现这些问题，酶法合成不但周期短，反应温和，更重要是其不会产生污染物，在当前各行业都在提倡环保节能的社会发展形势下，酶法合成无疑更符合持续发展的要求。
目前酶法合成头孢菌素类抗生素可以采用两步酶法制备工艺，也可以采用一步酶法制备工艺。
7-氨基头孢烷酸生产工艺
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2.发酵法
• 发酵法目前工业化水平不高，但N-乙 酰头孢菌素C可以成功的用酶法制备7ACA。 • 该法用的酶有变形三角菌、胶霉、焦 曲霉、链霉等。
3.酶法
• 一步酶法 • 两步酶法
3.1一步酶法
• 直接作用于CPC的侧链生成7-ACA， 该法的工艺简单、成本低，但目前此 类酶活性较低且种类较少，不适宜工 业化生产。
• 例如：
二，合成路线
直接裂解法
化学裂解法
间接裂解法
TM
发酵法
一步ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ法
酶法
两步酶法
1.化学裂解法（化学合成）
• （1）直接裂解法 • （2）间接裂解法
1.1直接裂解法
• 通过头孢菌素C分子内环化使成易水解 的亚胺内酯。直接裂解法收率不稳定、 一般波动在20%-50%之间，所以此法 近年来国外逐渐被淘汰了。
三，7-氨基头孢烷酸的废水处理 废水处理流程图
• 7-氨基头孢废水→锌离子回收→化 学处理→离子交换→混凝沉淀→粉 煤灰吸附→生产用水
四.总结及展望
头孢菌素C酶法生产7-ACA有化学法生产不可 比拟的优点，也已部分实现了工业化，石药集团 等大型制药公司已部分采用了酶法生产7-ACA， 但由于酶法生产目前仍存在较难克服的问题，因 此尚未完全取代化学法，仍需深入研究。 • DAAO和GL-7-ACA酰化酶是酶法生产7-ACA 过程中两个重要的酶，提高这两种酶的酶活性和 稳定性等对酶法生产7-ACA具有重大意义，也是 研究重点。
1.2间接裂解法
• 以头C的游离酸或碱金属盐为原料 酯化 保护羧基
氯化 水解
醚化 降解为7-ACA
间接裂解法
• 收率在60%-70%之间，如用无水头C收率 可达到90%以上。 • 间接裂解法关键是保护羧基方法 • （1）用三甲基氯代硅烷是保护羧基的硅脂 法。 • （2）用酸酐与头C反应产生混合酸酐的乙 酰混合酸酐法。
7—ACA细菌内毒素检查方法探析
7—ACA细菌内毒素检查方法探析作者：杨帅来源：《东方食疗与保健》2016年第10期[摘要]要建立药用的中间体7-ACA细菌内毒素检查方法。
本文是按照2010年的中国药典中的附录进行的本次试验分析，根据分析判定相应的结果。
研究结果表明了供试品溶液的浓度，如果浓度是1.25mg/ml的时候，就说明对细菌内毒素的检查是没有任何的干扰的，使用药用中间体7-ACA的检查方法是可行的。
[关键词]7-ACA；细菌内毒素；检查方法药用中间体7-ACA是一种头孢类的抗生素前身，这种头孢类的抗生素是合成的，没有将细菌内的毒素进行有效的去除。
内毒素就是一种威胁着人体生命安全的一种致病的因子，只要很少的内毒素就会引起生物或者是病理作用，因此现在7-ACA细菌内毒素的检查并且进行有效的控制，已经成为了研究的重点。
本文的研究中，考虑到7-ACA的PH比较低，仅仅在3.0-5.0之间，但是细菌内毒素比较适合的PH值是在6.0-8.0之间，因此就需要进行供试品的调节，需要调节到6.0-8.0之间，之后才能够开始进行检测。
一、材料药用中间体7-ACA，这一药品的批号分别是691312017、691312018和691312019。
鲎试剂1，这一试剂是TAL1，批号是1302130，是由湛江博康海洋生物有限责任公司制造的。
鲎试剂2，TAL2，湛江安度斯生物有限公司。
细菌内毒素工作标准品（CSE，中国食品药品生物检定院，批号为150601-201176，规格为100EU/支）。
细菌内毒素检测用水和碳酸钠。
二、方法和结果（一）鲎试剂的灵敏度复核在本次试验中使用的是2010年版本的中国药典中的第二部的附录进行的7-ACA细菌内毒素检查方法的研究，在试验的过程中，要求灵敏度要在0.5-2.0λ之间，具体的试验结果如表1所示：（二）供试品中细菌内毒素限制的确定在本次产品中使用的是药用中间体，从成品的注射剂上来说，使用的是通用量，通用量是在1h内输入的药量不能够超过1.2g，在计算的过程中使用的是通用的量，也就是说M=1.2g/（60kg·h）=20mg，（kg·h）。
一步酶法制备药物中间体7-氨基头孢烷酸
一步酶法制备药物中间体7-氨基头孢烷酸赵玉新;户巧芬;刘治林【摘要】目的主要介绍一步酶法制备7-ACA较两步酶法的优势,重点探讨一步酶法制备7-ACA的酶解条件、纯化技术、结晶工艺.方法 7-ACA一步酶法和两步酶法的优势对比分析,酶的选择、一步酶法酶解反应条件、裂解液纯化技术、裂解液结晶技术的筛选.结果确定了酶解条件一反应温度20～25℃、PH8.5、时间60min,烷烃类萃取纯化条件、结晶条件.结论该方法制备的7-ACA质量好,收率高.【期刊名称】《中国抗生素杂志》【年(卷),期】2010(035)006【总页数】4页(P435-438)【关键词】7-氨基头孢烷酸(7-ACA);头孢菌素C;一步酶法;酶解条件;纯化技术;结晶工艺【作者】赵玉新;户巧芬;刘治林【作者单位】哈药集团制药总厂科研开发中心,哈尔滨,150046;哈药集团制药总厂科研开发中心,哈尔滨,150046;哈药集团制药总厂科研开发中心,哈尔滨,150046【正文语种】中文【中图分类】R978.1酶法制备7-ACA生产技术由于具备安全、环保和低成本优势，在当前国内应用十分广泛，而该技术中主要在产业化应用的是两步酶法技术，即通过D-氨基酸氧化酶、GL-7ACA酰化酶两步酶法实现酶法7-ACA的工业化制备，但存在酶解路线长、氧化条件控制难度大、设备条件高的缺点。
本文主要研究一步酶法的控制参数，并优化出最佳技术条件，见表1。
1 仪器与材料1.1 仪器与试药BIOTECH-2M生物酶反应器 (上海保兴生物设备工程有限公司)；SHB-ⅢA循环水式多用真空泵(郑州长城科工贸有限公司)；氨水(工业级)、EDTA-2Na(试剂) 、结晶助剂等。
1.2 酶的选择及活力检测方法1.2.1 酶的选择经过查阅国内外文献资料[1-3]及大量的试验筛选，采用头孢菌素C酰基转移酶(NRB-103)可以直接把CPC转换为7-ACA，不必进行GL-7-ACA转换的中间过程，反应效率相当于化学法，而且能得到质量良好7-ACA。
酶法合成7—ACA及头孢菌素类抗生素的研究进展
酶法合成7—ACA及头孢菌素类抗生素的研究进展作者：李秀娟申雪皎来源：《科学与财富》2016年第11期摘要：酶法合成7-ACA近年来不断的完善，合成的效率大大提高了，而且废气、废物以及废水的排放有效的减少了。
头孢菌素类抗生素在医药行业比较常见，这是一种常用的抗生素，在合成制备的过程中，需要保证安全性以及药效。
本文对酶法合成7-ACA及头孢菌素类抗生素的研究进展进行了分析与介绍，还介绍了几种常见的合成方法，希望对相关工作人员提供一定参考与帮助，从而促进我国医药行业更快的发展。
关键词：酶法合成；7-ACA；头孢菌素；抗生素；研究酶法合成是医药行业传统的合成方法，其最早出现在20世纪60年代末，迄今已发展了50余年，在20世纪90年代，研究出了酶缩合反应技术以及固定化酶技术，相关技术人员对配套技术也进行了完善，这位大规模药物工业生产创造了良好的条件，使得酶法合成头孢氨苄、阿莫西林有了突破性进展。
我国在酶法合成的研究上也取得了一定成绩，虽然与国外先进单位有着一定差距，但是也研究出了很多有效的大规模工业生产技术，促进了我国医药事业的发展，下面笔者对酶法合成7-ACA以及头孢菌素类抗生素进行简单介绍。
1 酶法合成7-ACA的酶法合成7-ACA是头孢菌素类抗生素生产过程中重要的母核，头孢菌素的结构如图1所示，其可以抑制肽转肽酶催化产生的转肽反应，从而保证线性高聚物无法交联形成网状结构，阻止了细胞壁的合成，会导致大量的细胞死亡。
7-ACA即7-氨基头孢烷酸，采用化学法进行工业生产时，多采用的是头孢菌素C钠盐进行生产，由于这种方法的工艺比较复杂，而且生产的成本也比较高，还会对周围环境造成污染，所以，相关工作人员会选用酶法裂解简化生产过程，在优化的过程中，有效提高了回收率，还提高了产品的质量，减少了成本以及对周围环境的影响。
1.1 酶法合成7-ACA在工业生产中，7-ACA多采用的是两步酶法制备法，头孢菌素C会在通氧的环境下与D-氨基酸氧化酶反应，发生催化反应，生成了一种具有酮基的中间体以及H2O2，由于中间体并不稳定，容易发生化学氧化从而出现脱羧，生成戊二酰基-7-氨基头孢烷酸，在酰化酶的作用下，还会脱去侧链，最终生成7-ACA。
7-ACA
7-ACA（7-氨基头孢烷酸）
7-ACA：7-氨基头孢烷酸，成品为白色结晶粉末，不溶于水及一般有机溶剂，为医药中间体，是许多半合成头孢菌素的起始原料。
7-氨基头孢烷酸是头孢菌素关键性中间体，是头孢菌素中最常用的母核，7-ACA有两个活性基团，3-位的乙酰氧基和7-位的氨基，在这两个活性基团上连接不同的侧链，就构成不同性质的头孢类抗生素。
头孢菌素C（CPC）是由头孢菌在玉米浆、淀粉、糊精、蛋氨酸、葡萄糖、豆油、CaCO3、MgSO4、(NH4)2SO4、FeSO4、MnSO4、ZnSO4、CuSO4组成的培养基中发酵得到。
7-ACA（7-氨基头孢烷酸）是通过头孢菌素C（CPC）裂解而成，按裂解方法的不同分为化学法和酶法。
化学法需要在极端条件下进行，而且使用大量有毒害的化学物品，给环境和人体带来很大的危害。
酶法分为一步法和两步法，酶法生产不含溶剂和重金属，质量高，生产占地面积小，但国内不具备酶的生产能力，依靠进口，价格较高。
大致流程：菌种发酵微滤超滤离子交换
脱色柱纳滤浓缩结晶干燥离心
酶水解7-ACA。
7-ACA
7-ACA7-ACA作为生产头孢类半合抗产品的重要中间体，近几年国内市场发展相当迅速。
从2001年起，国内7-ACA市场已经由三年前的80%依赖进口变为2003年的80%实现自供（见表1），其中15%出口国外。
去年下半年国内7-ACA价格大战使国外药企退却，充分显示出7-ACA 已成为国内继青钾盐、6-APA之后崛起的可以与国外抗衡的规模型强势原料品种。
国内外合成7-ACA的主要方法有四种：一是亚硝酰氯法，二是亚胺酸酯法，三是酶裂解法，四是青霉素合成法。
上述四种方法应用最为广泛的是利用头Ｃ原料进行亚胺酸酯法裂解和酶裂解法生产。
头Ｃ锌盐法因污染较大，收率较低，国外已淘汰。
鲁抗从1995年最早开始以头Ｃ锌盐法生产7-ACA，现阶段国内生产厂家大多采用头Ｃ钠盐化学裂解法生产7-ACA，该法也是国外生产7-ACA的主要方式，相比于头Ｃ锌盐，收率较高，质量较好。
国内7-ACA市场发展历程虽然较短，但生产集中度已经较高，主要集中在石药、福抗、鲁抗和哈药几家，2003年产量比重占国内总量的97%。
按照2003年国内7-ACA下游头孢链产品产量计算，7-ACA年需求量在1500吨左右，国产7-ACA已基本满足市场需求。
近一段时间，市场传闻部分厂家又在大规模上马7-ACA项目，加之早在去年就已传开有些企业已具备千吨7-ACA产能，可以预见7-ACA产能已超过实际需求，随之而来的很有可能是重复2003年下半年的低价倾销竞争。
经过几年的市场挤压，化学法生产7-ACA的利润空间已经微乎其微。
由于7-ACA属于深冷裂解合成，生产过程毒性大、污染大、危险性大、过敏严重，防火、防爆、防毒等要求极高，一旦投产则需要承担较多的人力和物力管理风险。
尽管国内化学法生产7-ACA的产量越来越大，2003年国内产量已达115７吨，然而仍旧需要进口300余吨7-ACA来满足三代以上头孢合成的高质量需求。
由此看来，高含量（大于98%）、低残媒残留、低前体残留的高质量7-ACA还是有较好市场空间的。
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一步酶法生产7-ACA的优点
7-氨基头孢烷酸（7-ACA）是生产头孢菌素类抗生素的重要母核，头孢菌素分子中由于都含有β-内酰胺结构。
它能抑制肽转肽酶所催化的转肽反应，使线性高聚物不能交联成网状结构，抑制粘肽的台成，从而阻止细胞壁的形成，导致细胞的死亡。
目前7-ACA生产采用新型酶法工艺，国内已成功开发出新型酶法7-ACA生产技术，打破国外对一步酶法生产
7-ACA技术的垄断。
而目前国内的生产厂家采用的双酶大多数是从国外进口的，成本与化学法不相上下。
通过本项目技术的使用大大降低7-ACA的成本，从而获得成本优势。
新型酶法较好解决了旧酶法技术生产7-ACA在质量、色泽上劣于化学法的问题，同时在生产上的使用批次也大幅度增加，从而也降低了生产成本。
7-ACA和头孢菌素的合成工艺主要有化学法和酶法两种。
化学半合成技术主要包括酰氯法和混酐法，化学法合成存在着活化、缩合、保护和去保护的过程；合成过程长、步骤多反应条件苛刻产生大量的三废等弊端，而酶法合成工艺与化学法相比，由于具有许多优点，如：生产工艺简单，周期短；反应条件温和，pH接近中性；高度的区域和立体选择性以及无需保护和去保护过程，割除了化学合成中所需的毒害物质；劳动环境得到改善，减少了三废的排放。
因此，
用酶法实现7-ACA及头孢菌素的半合成体现了绿色环保工艺的各种优势。
一步酶法工艺技术指标:
底物浓度:2.0-3.0%
转化率:不低于98%
得率:不低于95%
反应时间: 90 分钟
固定化头孢菌素酰化酶( immoblized CPC acylase) 酶活:80-100U/g
使用寿命:100 次
一步酶法制备7—ACA技术具备安全、环保和低成本优势。
通过D—氨基酸氧化酶、GL—7ACA酰化酶两步酶法实现酶法7—ACA的工业化生产，酶解路线长、氧化条件控制难度大、设备条件高的缺点。
一步酶法制备7—ACA技术是未来7—ACA生产的主流生产技术。
代表本领域行业的发展方向。
目前国内7—ACA 市场竞争激烈，诸如健康元、石药、鲁抗等大型医药企业都在生产，另外国家政策调整也使市场竞争加剧。
在当前形势下，谁能最先在7—ACA制备技术上取得突破，获得技术优势，提高生产水平和产品质量，节能降耗减排，谁就能在日益激烈的竞争中占得先机。
同时这也是国家政策的要求，本行业的发展趋势。