耐碳青霉烯类肺炎克雷伯杆菌的感染现状及治疗进展

耐碳青霉烯类肺炎克雷伯杆菌的感染现状及治疗进展
肺炎克雷伯杆菌(Klebsiella pneumoniae，KP)是一种机会致病菌，是导致社区获得性感染和院内感染的常见病原菌之一，呈全球性流行趋势。

碳青酶烯类抗生素往往是控制KP感染时最后选择的药物。

然而，近年来随着碳青酶烯类抗生素的广泛使用，耐碳青酶烯类肺炎克雷伯杆菌(carbapenem-
resistant Klebsiella pneumoniae，CRKP)逐渐出现并广泛流行，重症监护病房(PICU)中呼吸机相关肺炎的患儿及其他感染类型的患儿中多次检出CRKP。

CRKP感染控制难度大，病死率高，已成为院内死亡的独立危险因素[1]。

现就CRKP的感染现状及治疗进展作一综述。

一、CRKP的感染现状及耐药机制
1．CRKP感染现状：
20世纪90年代随着产超广谱β内酰胺酶(extended-spectrum β-lactamases, ESBLs)肠杆菌属广泛流行，碳青酶烯类抗生素成为控制肠杆菌属感染的最后药物，然而随着其被大量应用，耐碳青酶烯类肠杆菌属(carbapenem-resistant enterobacteriaceae，CRE)逐渐广泛流行[2]。

目前研究认为，抗生素的长期使用、患者病情危重、医用设备长期植入、院内感染防御措施不完善为CRE感染的高危因素[3]。

在儿童CRE感染因素分析中，使用免疫抑制剂、长期使用抗生素、住院时间延长为感染CRE的高危因素，其中抗生素长期使用与儿童CRE感染相关性最大[4,5,6,7]。

美国5%的医院及18%的保健机构均报道了CRE的感染[2]，其中儿童感染占1%～5%[4]。

有数据显示，CRE感染致死率为50%，在儿童中也有文献报道致死率高达38%[8]，据推测，在未来每6例外科手术患者中会有1例死于CRE感染[9],CRKP感染已对全球人类健康构成严重威胁。

欧洲CDC最新数据显示，2013年9 300例CRE感染患者中，CRKP感染7900例，CRKP已成为CRE中最主要的致病菌[10]。

关于成人CRKP感染诊断及治疗方面的经验和研究不断积累[11,12,13]，但儿童方面，仅有来自有限的数个国家的研究报道[14,15]，最大的研究是一项样本量为64例的单中心回顾性研究[8]。

世界首例儿童CRKP感染由拉丁美洲的哥伦比亚报道[16]，该菌由于产维罗纳金属蛋白酶(virona integrin-encoded metallo-β-lactamase，VIM)而耐药，随后该地区又报道了一起发生在新生儿重症监护病房(NICU)的暴发感染[17]。

美国有文献
综合近10年来数据显示，儿童院内CRKP感染率从1999至2000年的0上升为2011至2012年的1.74%[18];我国2012年CHINET克雷伯菌属细菌耐药性监测网数据显示，儿童KP对美罗培南、亚胺培南耐药率分别为7.7%、6.7%，较2011年同期数据也有上升趋势[19]。

可见CRKP虽未在儿童中广泛流行，但已呈现逐渐上涨趋势。

2．CRKP耐药机制：
CRKP耐药主要是因为该菌株产碳青霉烯酶，其编码基因位于可转移基因元件上，易导致耐药基因在不同菌种及菌属之间水平传播，造成严重的院内交叉感染和耐药菌的扩散。

该酶能高效水解青霉素、头孢菌素、氨曲南和碳青霉烯类抗生素，其主要包括肺炎克雷伯杆菌碳青霉烯酶(Klebsiella pneumoniae carbapenemase，KPC)、新德里金属蛋白酶(new Delhi metallo-β-lactamase，NDM)、VIM、苯唑西林酶-48(Oxacillinase-48，OXA-48)等。

其中产KPC为CRKP耐药的主要原因，自2001年在美国北卡罗来纳州首次发现以来[20]，美国已有36个州的KP中检测到此酶，该酶主要分为7型，其中主要以KPC-2和KPC-3型流行为主。

OXA-48主要在欧洲与拉丁美洲地区发现[21]。

NDM、VIM金属酶主要流行于希腊地区[22]。

此外CRKP耐药还与细菌产Ampc酶联合细胞表面膜蛋白(ompk35或ompk36)表达缺失相关[23]。

二、CRKP感染的治疗进展
药敏试验研究显示CRKP仅对多黏菌素、庆大霉素、替加环素敏感，治疗措施非常有限。

多黏菌素和庆大霉素虽可用于治疗CPKP感染，但由于肾脏和神经毒性，单药应用仍受限。

替加环素是一种甘氨酰环素，对多数肠杆菌科细菌具有广谱抗菌活性，虽然体外研究显示替加环素对产KPC酶和金属酶的肠杆菌科细菌具有100%抗菌活性[24]，但临床上仍有替加环素治疗失败的案例出现[25]，其有效性试验研究多为联合治疗的研究。

目前关于CRKP感染控制的研究普遍认为联合治疗优于单药治疗。

1．联合抗感染：
尚无大样本的随机对照研究来为制定CRKP感染治疗指南提供有力的依据。

体外研究显示，多黏菌素B与美罗培南或替加环素联合使用有良好的协同作用[26]。

近年来也有一些临床文献的报道显示，对于CRKP感染败血症的患者采用联。