非肌层浸润性膀胱癌进展风险研究现状

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中华医学杂志 ２０１４ 年 ６ 月 １０ 日第 ９４ 卷第 ２２ 期 Ｎａｔｌ Ｍｅｄ Ｊ Ｃｈｉｎａ， Ｊｕｎｅ １０，２０１４，Ｖｏｌ畅９４， Ｎｏ畅２２
非肌层浸润性膀胱癌进展风险研究现状
· 综述·
邓建华 李汉忠 张玉石
在欧美国家，膀胱癌发病率居男性恶性肿瘤的第 ４ 位， 位列前列腺癌、肺癌和结肠癌之后， 在女性恶性肿瘤排在 １０ 位以后［１］ 。 ２０１２ 年美国膀胱癌新发约为 ７３ ５１０ 例 （ 男 ５５ ６００ 例，女 １７ ９１０ 例），死亡病例数为 １４ ８８０ 例（男 １０ ５１０ 例，女 ４ ３７０ 例） ［２］ 。 我国部分城市膀胱癌发病率有增高趋 势［３］ 。 而且城市居民膀胱癌病死率明显高于农村。 ２００９ 年 我国城市居民膀胱癌年龄标准化死亡率男性为 ３畅７９ ／１０ 万， 女性为 １畅３０ ／１０ 万； 而 农 村 男 性 则 为 ２畅４２ ／１０ 万， 女 性 为 ０畅８１ ／１０ 万［４］ 。 对分期相同的膀胱癌，女性的预后却比男性 差。 男性膀胱癌发病率高于女性不全因为吸烟习惯和职业 因素，性激素可能是导致这一结果的重要原因［５］ 。 非肌层浸 润性膀胱癌（ ＮＭＩＢＣ） 占全部膀胱肿瘤的 ７０％，是大多数临 床工作中面对的膀胱癌患者人群。
ＢＲＣＡ１ ／２、ＣＡＳＰ８、ＰＴＥＮ、ＣＤ４４、ＲＡＳＳＦ１、ＤＡＰＫ１、ＦＨＩＴ、ＶＨＬ、 ＥＳＲ１、ＩＧＳＦ４、ＧＳＴＰ１ 和 ＣＤＨ１３，复发性肿瘤甲基化发生率比 未复发者高；观察到 ＨＩＣ１ （ Ｐ ＝０畅０３）、ＧＳＴＰ１ （ Ｐ ＝０畅０２） 和 ＲＡＳＳＦ１（Ｐ ＝０畅０３）差异有统计学意义，这 ３ 个基因组合来确 定复发患者， 敏感度为 ７８％， 特异度为 ６６％，总精确度为 ７２％，显示 ＨＩＣ１、ＧＳＴＰ１ 和 ＲＡＳＳＦ１ 在预测局部复发 ＮＭＩＢＣ 的潜在作用，可以帮助医生确定在随访期间需要严密监测复 发的高危人群［２５－２６］ 。 因此分子分期比常规的病理分期能更 好地显示膀胱癌患者的个体特点，可进一步为患者提供个体 化的诊疗方案。
烟酰胺磷酸核糖转移酶（ ＮＡＭＰＴ） 基因的单核苷酸多态 性可能是 ＮＭＩＢＣ 预后的一个新的遗传标志物［２２］ 。 还有统 计发现，在 ＮＭＩＢＣ，ＡＢＯ 血型可以预测术后结果，具有 Ｏ 型 血患者复发和进展率最高［２３］ 。 ＮＭＩＢＣ 患者尿中 ｍｉＲ－２１４ 水 平明显高于对照组，提示尿 ｍｉＲ－２１４ 水平是 ＮＭＩＢＣ 复发的 独立 预 测 因 素 （ 危 险 比 为 ２畅０１１， Ｐ ＝０畅０４１ ） ［２４］ 。 虽 然 ＮＭＩＢＣ 一般都具有良好的长期预后，高达 ８０％的患者会在 原发肿瘤切除后仍然出现局部复发。 有研究回顾性分析 ７４ 例患者标本 ２４ 个抑癌基因的甲基化状态（ ≥２０％被认为是 阳性 ）， 包 括 ＴＩＭＰ３、 ＡＰＣ、 ＣＤＫＮ２Ａ ／１Ｂ ／２Ｂ、 ＨＩＣ１、 ＣＨＦＲ、
参考文献
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［２］ Ｓｉｅｇｅｌ Ｒ，Ｎａｉｓｈａｄｈａｍ Ｄ，Ｊｅｍａｌ Ａ畅Ｃａｎｃｅｒ ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ，２０１２［ Ｊ］畅ＣＡ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ Ｃｌｉｎ，２０１２，６２：１０－２９畅
ＤＯＩ：１０畅３７６０ ／ｃｍａ畅ｊ畅ｉｓｓｎ畅０３７６－２４９１畅２０１４畅２２畅０２４ 作者单位：１００７３０ 中国医学科学院北京协和医学院北京协和医 院泌尿外科 通 信 作 者 ：李 汉 忠 ，Ｅｍａｉｌ ：ｌｉｈｚｈｐｕｍｃｈ ＠１６３畅ｃｏｍ
围烧灼所致的血管收缩与肿瘤血管浸润很相似，只能借助 ＣＤ３１ 和 ＣＤ３４ 免疫组化染色加以区分。 ｐＴ１ 期肿瘤复发及 进展的变异度很大。 镜下测量肿瘤浸润深度对 ｐＴ１ 期肿瘤 进行再分期，发现浸润深度与膀胱切除术后最终病理分期明 显相关。 膀胱活检标本中的浸润深度 １畅５ ｍｍ 提示肿瘤趋 向于进展转移，其敏感度为 ８１％，特异度为 ８３％［１０］ 。 Ｃｈｅｎｇ 等［１１］ 使用这一标准对 ８３ 例 ｐＴ１ 期膀胱癌患者进行随访研 究，结果显示肿瘤浸润深度≥１畅５ ｍｍ 和 ＜１畅５ ｍｍ 时，患者 的 ５ 年无进展生存率分别为 ６７％ 和 ９３％。 微小浸润癌： １９７６ 年 Ｆａｒｒｏｗ 等［１２］ 将微小浸润癌定义为肿瘤的固有层浸 润深度≤５ ｍｍ，这些患者中 ５畅８％伴有淋巴结转移并最终死 于膀胱癌。 ２００２ 年，Ｌｏｐｅｚ－Ｂｅｌｔｒａｎ 等［１３］ 重新定义了微小浸 润癌，即浸润到固有层的肿瘤细胞≤２０ 个。 但按目前根据 肿瘤浸润深度和是否有血管浸润对 ｐＴ１ 期肿瘤进行再分期 是有意义的探索方向。 虽然目前尚无标准的 ｐＴ１ 再分期系 统，但临床工作中应该对固有层的浸润深度进行评估报告。 此外，有研究报道，病理报告高级别（ＨＧ）、低级别（ ＬＧ） 和混 合级别（ ＭＧ） 的 ５ 年无复发生存率类似 （ 分 别为 ５６畅９％、 ６３畅８％、６６畅４％，Ｐ ＝０畅２５２）。 ＭＧ 患者 ５ 年无进展生存期较 ＨＧ 高（９６畅９％比 ７３畅９％，Ｐ ＜０畅０００ １），但与 ＬＧ 相似（９９％ 和 ９６畅９％，Ｐ ＝０畅１６７）。 同样，ＭＧ 疾病特异生存率优于 ＨＧ 肿瘤（ Ｐ ＜０畅０００ １），ＬＧ 和 ＭＧ 患者类似（ Ｐ ＝０畅６７９） ［１４］ 。
［３］ 张薇，项永兵，刘振伟，等 畅１９７３－１９９９ 年上海市区老年人恶性 肿瘤发病 趋 势 分 析 ［ Ｊ］ 畅中 华 老 年 医 学 杂 志，２００５，２４：７０１－ ７０４畅
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二、分子生物学指标帮助判断复发进展风险 随着分子生物学的进展，研究发现一些分子标志物与膀 胱癌密切相关，尤其是成纤维细胞生长因子受体（ ＦＧＦＲ３） 和 ＴＰ５３［１５］ 。 目前基本确认 ＦＧＦＲ３ 突变与膀胱肿瘤的低级别、 早分期及低复发相关。 而 ＴＰ５３ 突变与膀胱肿瘤的高级别、 易进展及高复发相关，提示预后不良。 近来遗传学研究也发 现膀胱癌的病理分期和染色体异常有明显的关系，如 ｐＴａ 期 膀胱癌患者的染色体异常仅局限于 ９ 号染色体，而 ｐＴ１ 期膀 胱癌患者常合并 １７ｐ、１３ｑ 和 ８ｐ 的异常［１６］ 。 ＦＧＦＲ３ 突变可 能会增加低级别膀胱癌的复发或进展，磷脂酰肌醇 ３－激酶 （ＰＩＫ３ＣＡ）突变与 ＦＧＦＲ３ 基因突变有关，同时导致活性增 加，这样抑制 ｍＴＯＲ－ＰＩ３Ｋ－Ａｋｔ 通路的靶向治疗可作为复发 进展的 ＮＭＩＢＣ 的手段之一［１７］ 。 最近的研究发现两个基因 ＴＷＩＳＴ１ 和 ＮＩＤ２ 甲基化也可 以作为一种定量的生物标志物判断非肌层浸润性膀胱尿路 上皮癌的复发进展程度［１８］ 。 肿瘤大小、肿瘤分期、 肿瘤分 级、伴随原位癌和核增殖指数（ Ｋｉ－６７） 染色与疾病无进展期 相关。 在多变量分析中， Ｋｉ－６７ 的表达是一个独立的危险因 素来预测肿瘤复发（ 危险比为 ２畅１４，Ｐ ＜０畅０００ １） 和进展（危 险比 为 ２畅９７， Ｐ ＝０畅００４ ）。 Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ 曲 线 显 示， 结 合
［７］ Ｒｏ ＪＹ， Ｓｔａｅｒｋｅｌ ＧＡ， Ａｙａｌａ ＡＧ畅Ｃｙｔｏｌｏｇｉｃ ａｎｄ ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｏｆ ｓｕｐｅｒｆｉｃｉａｌ ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ［ Ｊ］ 畅Ｕｒｏｌ Ｃｌｉｎ Ｎｏｒｔｈ Ａｍ，１９９２，１９： ４３５ －４５３畅
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一、不同组织类型的 ＮＭＩＢＣ 进展风险不同 ＮＭＩＢＣ 包括非浸润性乳头状癌 （ ｐＴａ）、 原 位 癌 （ ｐＴｉｓ， ＣＩＳ） 及 侵 及 固 有 层 的 肿 瘤 （ ｐＴ１）。 其 中 Ｔａ 占 ＮＭＩＢＣ 的 ７０％、 Ｔ１ 占 ２０％、 Ｔｉｓ 占 １０％［６］ 。 Ｔａ 和 Ｔ１ 虽 然 都 属 于 ＮＭＩＢＣ，但两者的生物学特性有显著不同，由于固有层内血 管和淋巴管丰富，Ｔ１ 期膀胱癌发生肌层浸润的风险要远高 于 Ｔａ 期。 约 １０％的 ＮＭＩＢＣ 患者最终发展为肌层浸润性膀 胱癌或转移性膀胱癌［７］ 。 Ｔａ 期膀胱癌发生进展的权重评分 为 ０，而 Ｔ１ 期进展的权重评分则为 ４。 膀胱癌的分级是更为 重要的预测因子：Ｇ１ 级膀胱癌出现进展的风险（６％） 仅为 Ｇ３ 级膀胱癌（３０％） 的 １ ／５［６］ 。 一组长达 ２０ 年的随访资料 发现，Ｇ３ 级膀胱癌出现疾病进展风险更高，ＴａＧ１ 膀胱癌为 １４％，而 Ｔ１Ｇ３ 则高达 ４５％，但是其复发的风险却相同，约为 ５０％［８］ 。 ｐＴ０ 为最初活检或电切术后标本中有膀胱癌病灶， 膀胱切除标本中未发现癌组织。 与“肿瘤消失” 不同，ｐＴ０ 期 肿瘤具有一定的复发率及进展率。 ２００７ 年，Ｋａｓｓｏｕｆ 等［９］ 报 道了 １２０ 例 ｐＴ０ 期膀胱癌患者行膀胱切除术后的预后情况， ５ 年无复 发 率、 肿 瘤 特 异 性 生 存 率 及 总 体 生 存 率 分 别 为 ８４％、８８％及 ８４％。 ｐＴａ 期肿瘤为非浸润性乳头状癌，没有 固有层浸润。 ｐＴｉｓ 通常指平坦型的原位尿路上皮癌。 ｐＴ１ 期指侵及固有层而未侵犯肌层。 病理识别固有层浸润非常 关键，但常受到各种影响因素的干扰，包括标本定位不清、切 面选取不佳、炎症干扰、组织灼烧变性、某些尿路上皮癌变型 的增生性尿路上皮细胞的假浸润巢等。 一些 ｐＴ１ 期肿瘤周
［９］ Ｋａｓｓｏｕｆ Ｗ， Ｓｐｉｅｓｓ ＰＥ， Ｂｒｏｗｎ ＧＡ， ｅｔ ａｌ．Ｐ０ ｓｔａｇｅ ａｔ ｒａｄｉｃａｌ ｃｙｓｔｅｃｔｏｍｙ ｆｏｒ ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｏｕｔｃｏｍｅ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｏｆ ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒｓ［ Ｊ］ ．Ｅｕｒ Ｕｒｏｌ，２００７， ５２ ：７６９ －７７４ ．