新药贝伐单抗靶向治疗肿瘤的临床研究进展
结直肠癌靶向药物贝伐单抗与帕尼单抗的研究进展
结直肠癌靶向药物贝伐单抗与帕尼单抗的研究进展随着靶向药物的迅猛发展，结直肠癌的治疗进入了新的历史时期。
目前，应用于结直肠癌的靶向药物主要是针对血管内皮生长因子（VEGF）、表皮生长因子受体（EGFR）的单克隆抗体。
贝伐单抗是迄今为止作用最肯定的血管生长抑制剂，已被批准作为转移性结直肠癌的一线用药，与FOLFIRI 方案联合应用可将总生存期延长30%。
贝伐单抗疗效和安全性注册研究（BriTE）证实，一线治疗至肿瘤进展后，如果病人不再接受抗肿瘤治疗，生存期仅为12.6 个月，继续接受化疗者为19.9 个月，而继续接受含贝伐单抗方案治疗者则长达31.8 个月。
因此，目前有观点认为，贝伐单抗联合化疗能显着提高疗效，其最适合的给药方案可能是联合治疗获益后或进展后贝伐单抗维持治疗。
然而，贝伐单抗在临床上的应用还存在一些问题有待解决。
目前贝伐单抗主要用于晚期结直肠癌的一线治疗。
在国内外的临床试验中，虽然贝伐单抗安全性良好，严重不良事件如致死性出血、胃肠道穿孔等发生率低，但仍需特别警惕。
其他不良事件包括血栓栓塞、不同程度的高血压、蛋白尿等,应在用药中给予适当的监测。
选择适合的病人是预防严重不良事件的最有效措施。
西妥昔单抗可高效地阻断EGFR 的表达，已被多个国家和地区批准单药或与伊立替康联合应用于伊立替康治疗失败的转移性结直肠癌。
由于KRAS 基因突变病人应用靶向EGFR 抑制剂治疗无效, 仅对KRAS 基因野生型有效。
因此，使用EGFR 抑制剂前必须进行KRAS 基因检测。
NCCN 指南明确指出结直肠癌病人治疗前必须接受KRAS 基因检查，严格限定为KRAS 基因检测为野生型。
KRAS 基因检测能够帮助早期症状不明显的结直肠癌病人尽早得知病情，实现癌症的早发现、早治疗，避免错过最佳治疗时机，并且能大幅度减少过度治疗所导致的治疗费用增加和不必要的毒副反应，实现真正意义上的个体化治疗。
但是，应用西妥昔单抗进行新辅助治疗尚未被证实能够使病人受益，还有待进一步评估。
新型抗肿瘤靶向药物的发展现状与未来发展趋势
新型抗肿瘤靶向药物的发展现状与未来发展趋势随着世界人口的老龄化和环境污染程度的加剧，肿瘤的发病率不断增长，成为当今最为严峻的公共卫生问题之一。
近年来，抗肿瘤靶向药物的研究和应用成为治疗肿瘤的重要手段之一，得到了广泛的关注和重视。
1. 抗肿瘤靶向药物的发展现状抗肿瘤靶向药物是指通过特异性作用于肿瘤细胞的重要靶点，抑制肿瘤细胞的增殖、血管生成、转移和耐药等过程，达到治疗肿瘤的效果。
目前已经开发成功的抗肿瘤靶向药物主要包括抗VEGF药物、EGFR抑制剂、HER2抑制剂、CDK4/6抑制剂、PARP抑制剂、PD-1抑制剂等。
其中，抗VEGF药物是目前应用最广泛的一类抗肿瘤靶向药物，主要包括贝伐珠单抗、利妥昔单抗等药物。
这类药物可以抑制肿瘤血管生成，减少肿瘤的营养供应，从而达到治疗肿瘤的效果。
EGFR抑制剂主要包括厄洛替尼、吉西他滨等，主要用于治疗肺癌、结直肠癌等。
HER2抑制剂主要包括曲妥珠单抗、帕托珠单抗等，主要用于治疗乳腺癌等HER2阳性肿瘤。
CDK4/6抑制剂主要用于治疗乳腺癌等肿瘤，可以抑制乳腺癌细胞增殖和转移。
PARP抑制剂主要用于治疗卵巢癌等肿瘤，可以抑制肿瘤细胞的修复和存活。
PD-1抑制剂主要用于治疗黑色素瘤、肺癌等肿瘤，可以增强患者的免疫系统，使其更好地对抗肿瘤细胞。
2. 抗肿瘤靶向药物的未来发展趋势虽然抗肿瘤靶向药物已经在临床上取得了较好的效果，但是现有的抗肿瘤靶向药物面临一些挑战，包括治疗效果有限、耐药性、治疗费用高等问题。
为了更好地解决这些问题，并提高抗肿瘤靶向药物的治疗效果和质量，未来的研究和发展主要将围绕以下几个方面展开：（1）精准医疗：精准医疗是未来抗肿瘤靶向药物研究和发展的重点。
通过基因组学、蛋白质组学、代谢组学等技术手段，可以精确地分析患者肿瘤的基因变异、蛋白表达等信息，制定个性化的治疗方案，提高治疗效果。
（2）联合治疗：目前的抗肿瘤靶向药物主要是单药治疗，但单药治疗在一些难治性或复杂肿瘤中的治疗效果并不理想。
贝伐单抗在肿瘤临床治疗中的研究进展
贝伐单抗在肿瘤临床治疗中的研究进展
崔斐;李军;罗荣城
【期刊名称】《河北医学》
【年(卷),期】2008(014)006
【摘要】近年来，肿瘤血管生成理论发展迅速，靶向治疗是针对肿瘤发展过程中的关键受体、基因、调控分子等为靶点并且纠正其病理生理过程的治疗。
由于这类药物具有靶向性和非细胞毒性等特点，主要对肿瘤细胞起调控作用和稳定作用，因此，与细胞毒性药物有很大区别，如：药物毒性的作用范围和临床表现不同，【总页数】6页(P741-746)
【作者】崔斐;李军;罗荣城
【作者单位】南方医科大学南方医院肿瘤中心,广东,广州,510515;南方医科大学第一临床医学院八年制医学教育班,广东,广州,510515;南方医科大学第一临床医学院八年制医学教育班,广东,广州,510515
【正文语种】中文
【中图分类】R979.1
【相关文献】
1.贝伐单抗在妇科肿瘤中的应用及疗效预测因子研究进展 [J], 蒋余霞(综述);令狐华(审校)
2.西妥昔单抗和贝伐单抗在晚期结直肠癌一二线治疗中的研究进展 [J], 段佳文;武雪亮;牛玉春;屈明;薛军
3.贝伐单抗治疗实体肿瘤的临床研究进展 [J], 彭浪;段华新
4.《中国肿瘤临床》文章荐读:贝伐单抗治疗晚期非小细胞肺癌的疗效与安全性临床研究进展 [J], 本刊编辑部
5.《中国肿瘤临床》文章荐读:贝伐单抗治疗晚期非小细胞肺癌的疗效与安全性临床研究进展 [J], 本刊编辑部
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肿瘤靶向治疗的研究及进展
肿瘤靶向治疗的研究及进展肿瘤靶向治疗是目前临床癌症治疗的重要手段之一，它是以肿瘤细胞特异性靶点为靶向，选择特异性、有效性高、毒副作用小的药物或生物制剂进行治疗。
近年来，肿瘤靶向治疗的研究及进展取得了显著的进展，已经成为肿瘤治疗领域的热点之一。
一、肿瘤靶向治疗的基本原理肿瘤细胞与正常细胞存在很大的差异，它们的生长和增殖依赖于多种因素的作用，而这些因素在正常细胞中只发挥正常的调节作用，而在癌细胞中则容易发生变异和过度表达，从而成为众多靶向治疗的研究对象。
靶向结合物是治疗肿瘤的基本药物，它们能够选择性地结合肿瘤细胞表面的分子标志物，从而实现治疗效果。
这种治疗方式的优点在于能够精确地识别肿瘤细胞并消灭它们，同时避免对正常细胞的伤害。
二、肿瘤靶向治疗的分类肿瘤靶向治疗的分类根据靶向对象、靶向机制、靶向药物等不同方面进行划分。
1. 按照靶向对象进行分类：靶向蛋白、靶向基因、靶向酶、靶向细胞表面分子等。
2. 按照靶向机制进行分类：直接抗肿瘤作用、免疫调节作用、抗血管生成作用等。
3. 按照靶向药物进行分类：小分子靶向药物、单克隆抗体、多肽靶向药物、核酸靶向药物等。
其中，单克隆抗体被广泛应用于临床，是较为成熟的肿瘤靶向治疗药物之一。
三、肿瘤靶向治疗的发展历程肿瘤靶向治疗始于20世纪80年代，当时的主要靶向对象是传染性疾病如艾滋病毒。
随着疾病谱的变化，肿瘤靶向治疗也逐步受到关注。
1990年，美国FDA批准了第一个靶向药物“Interleukin-2”，它被用于治疗黑色素瘤和肾细胞癌。
随后，许多靶向药物如“莫雷西尼”等相继问世，扩大了靶向治疗的应用范围。
2004年，生物制剂“Avastin”成功通过FDA的审批，成为第一个抗血管生成的靶向制剂，为肿瘤靶向治疗注入了新的活力。
2006年，多肽靶向药物“Exatecan”通过中国SFDA审批，成为中国首个批准上市的肿瘤靶向药物，标志着国内肿瘤靶向治疗的发展开始走向快速发展期。
贝伐单抗治疗恶性肿瘤临床护理进展
贝伐单抗治疗恶性肿瘤临床护理进展发表时间：2016-10-31T15:14:32.363Z 来源：《医药前沿》2016年10月第30期作者：彭施萍胡聂(通讯作者) [导读] 加强药物不良反应的观察及处理，确保治疗顺利完成，提高治疗的效果，使患者能够在治疗中最大程度获益。
（武汉大学中南医院湖北武汉 430071）【摘要】近年来，肿瘤靶向治疗取得长足进步，其中贝伐单抗(bevacizumab，BEV)是重要的靶向药物之一。
靶向药物与传统细胞毒性药物比较，有特殊的不良反应，对临床护理工作提出了更高要求。
本文综述了2006年以来国内对贝伐单抗的护理实践。
【关键词】贝伐单抗；恶性肿瘤；护理；进展【中图分类号】R473.73 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）30-0010-03 Clinical nursing progress of Bevacizumab treatment of malignant tumor Peng Shiping, Hu Nie(corresponding author). Zhongnan Hospital of Wuhan University, Hubei Province, Wuhan 430071, China 【Abstract】In recent years, great achievements tumor targeting therapy, including Bevacizumab ( BEV) is one of the important of targeted drugs. Compared with traditional cytotoxic drugs, targeted drugs have special adverse reactions, puts forward higher requirements on clinical nursing work. Since 2006 were reviewed in this paper for Bevacizumab nursing practice.【Key words】Bevacizumab; Malignant tumor; Nursing; Progress 近年来，肿瘤靶向治疗取得长足进步，其中贝伐单抗(bevacizumab，BEV)是重要的靶向药物之一，该药能特异性阻断内皮生长因子（VEGF）的生物效应，延缓肿瘤生长和转移[1]。
贝伐单抗在复发性卵巢癌治疗的研究进展
Journal of Henan University Medical Sciencehttps //kfyz .chinajournal .net .cn /㊃综 述㊃贝伐单抗在复发性卵巢癌治疗的研究进展高梦,李冉冉,王轶英✉河南大学人民医院/河南省人民医院妇产科,郑州450003摘要 卵巢癌(O v a r i a n c a n c e r ,O C )由于易出现复发和铂耐药现象,给临床治疗带来极大困难㊂近年来,大量的试验结果表明,贝伐单抗作为抗血管生成药物能明显改善卵巢癌患者的预后㊂本文通过简述贝伐单抗的抗肿瘤机制,对其单药和联合治疗复发性卵巢癌的最新进展进行了详细介绍,并提出肿瘤标志物的联合检测及个体化精准治疗将是未来主要的发展方向㊂关键词 贝伐单抗;联合治疗;复发性卵巢癌;靶向治疗;不良反应中图分类号 R 711.75R e s e a r c h p r o gr e s s o f b e v a c i z u m a b i n t h e t r e a t m e n t o f r e c u r r e n t o v a r i a n c a n c e rG A O M e n g L I R a n r a n WA N G Y i y i n g✉D e p a r t m e n t o f O b s t e t r i c s a n d G y n e c o l o g y H e n a n U n i v e r s i t y P e o p l e s H o s p i t a l H e n a n P r o v i n c i a l P e o p l e s H o s pi t a l Z h e n gz h o u 450003 C HN A b s t r a c t c a n c e r O C i s p r o n e t o r e c u r r e n c e a n d p l a t i n u m r e s i s t a n c e w h i c h m a k e s c l i n i c a l t r e a t m e n t e x t r e m e l yd i f f i c u l t I n re c e n t y e a r s a l a r g e n u m b e r of t r i a l s h a v e s h o w n t h a t b e v a c i z u m a b a s a n a n t i -a ng i o g e n i c d r u g ca n s i g n i f i c a n t l y i m p r o v e t h e p r o g n o s i s o f o v a r i a n c a n c e r p a t i e n t s I n t h i s p a pe r t h e a n t i -t u m o r m e c h a n i s m of b e v a c i z u m a b i s b r i e f l y d e s c r i b e d t h e l a t e s t p r og r e s s o f i t s m o n o th e r a p y a n d c o m bi n a t i o n t h e r a p y fo r r e c u r r e n t o v a r i a n c a n c e r i s i n t r o d u c e d i n d e t a i l a n d t h e c o m b i n e d d e t e c t i o n o f t u m o r m a r k e r s a n d i n d i v i d u a l i z e d p r e c i s i o n t h e r a p y wi l l b e t h e m a i n d e v e l o pm e n t d i r e c t i o n i n t h e f u t u r e K e y wo r d s B e v a c i z u m a b C o m b i n a t i o n t h e r a p y R e c u r r e n t o v a r i a n c a n c e r T a r g e t e d t h e r a p y A d v e r s e r e a c t i o n s 卵巢癌至今仍是妇科肿瘤中最难克服的癌症之一,其发病率和死亡率均呈逐年递增的趋势㊂由于卵巢癌在临床上发病的隐匿,导致有多数患者在检查时已经到了晚期㊂目前,临床上基本形成了手术ң化疗ң维持治疗的标准治疗方式,其中以手术和铂类基础药物联合化疗作为治疗卵巢癌常见的一种治疗手段㊂但临床疗效欠佳,仅约80%的患者有效[1],且治疗后复发率很高[2],5年生存率不足25%[3]㊂所以,迫切需要新的治疗方案和靶向药物以延长患者复发时间,从而改善患者的预后[4]㊂临床上经过良好的肿瘤细胞减灭术和规律㊁充分㊁足够的化疗,停止治疗6个月后再次被诊断出来的病灶为复发性卵巢癌(r e c u r r e n t o v a r i a n c a n c e r,R O C )[5]㊂根据最后一次含铂方案化疗到疾病复发的持续时间,可分为铂敏感性㊁铂耐药性和铂难治性3种㊂停止治疗时间超过6个月再复发的患者为铂㊃532㊃河南大学学报(医学版),2023,42(4)收稿日期:2023-02-06基金项目:国家自然科学基金(81972441);河南省自然科学基金(182300410345)作者简介:高梦(1994-),女,硕士研究生㊂研究方向:妇科肿瘤㊂✉通信作者,E -m a i l :y i y i n g w a n g371@y a h o o .c o m Copyright ©博看网. All Rights Reserved.河南大学学报︵医学版︶CN 41-1361/R ㊀ISSN1672-7606敏感,达到了临床完全暂时缓解或部分暂时缓解并在6个月内再复发的患者称为铂耐药㊂而在第二次一线治疗期间没有达到完全暂时缓解的患者则为铂难治性患者[6]㊂1分子靶向治疗R O C的严重性和难治之处主要在于传统的手术+铂类药物替代化疗的治疗方法对其不敏感㊂R O C一直没有明确的治疗选择方案,很多患者只能再进行二线及以上的重复化疗㊂此外,很多铂敏感的患者在多次化疗后,逐渐产生化疗药物耐药,也难以获得较好的疗效㊂分子靶向药物的出现给R O C患者能够继续获得治疗成功带来了新的希望,分子靶向治疗等较新的治疗方式在多次复发患者的治疗中也显得越来越重要㊂治疗卵巢癌的分子靶向药物主要有抗血管生成药物(贝伐单抗)㊁P A R P抑制剂等㊂靶向性的治疗和药物化疗的有效联合在临床的应用已逐渐成为了一种新的发展趋势,也被广泛应用于药物化疗后对一些患者的长期维持治疗㊂大量研究结果表明,靶向性的药物治疗与单纯的化疗相比能够显著地有效延长患者的无进展生存期(p r o-g r e s s i o n-f r e e s u r v i v a l,P F S)及总生存期(o v e r a l ls u r v i v a l,O S),具有较高的临床价值㊂2贝伐单抗联合治疗在复发性卵巢癌中的应用目前,在全世界大范围内已经批准上市的抗血管生成药物主要有贝伐单抗㊁雷莫芦单抗㊁雷尼珠单抗等㊂其中,贝伐单抗是第一个被美国F D A正式批准用于抗血管生成的靶向治疗药物,欧洲药品管理局也已批准将其与化疗药物联合用于治疗晚期上皮性卵巢癌㊁输卵管癌或原发性腹膜癌,并广泛应用于临床诊断和药物治疗㊂贝伐单抗也是首个与化疗药物联合用于治疗铂敏感性晚期卵巢癌,效果显著,是目前临床上治疗R O C最常用药物㊂2.1贝伐单抗抗肿瘤的机制血管的产生影响了卵巢癌的复发及转移㊂在卵巢癌的疾病进展中,癌细胞通过促进血管相关因素的表达,诱导新生体血管的生成㊂新生血管给扩增的癌细胞提供大量的营养素和氧气,从而促进癌细胞的增殖㊁浸润和转移㊂因此,通过抑制新生血管的生成可以有效地遏制癌细胞的生成㊁扩散和转移[7],而抗血管生成药物就是这样的作用机理㊂有研究[8-9]表明,与正常的卵巢组织相比,卵巢癌中V E G F的表达水平明显增加,使得贝伐单抗成为R O C最有希望的靶向治疗药物㊂贝伐单抗是主要用于克隆重组抑制人体的毛细血管黏膜内皮层白细胞生长因子的单抗体克隆细胞抗体[10-11]㊂目前,关于贝伐单抗抑制V E G F信号通路在血管生成中作用机制的假设,包括阻断新生血管的生长,通过抑制对肿瘤的直接作用,如抑制抗凋亡自分泌信号㊁调节血管和血流的功能,通过增强输送和增加药物的有效性来消灭肿瘤㊂基于大型临床研究,贝伐单抗与化疗药物或新型抗肿瘤药物(如P A R P抑制剂)的联合治疗可以使化疗药物更多地被肿瘤细胞摄入,从而提高治疗效果[12]㊂美国F D A已批准贝伐单抗用于卵巢癌的初始治疗和复发治疗[13]㊂目前,贝伐单抗的靶向治疗已经成为了临床治疗各种R O C的一个重要治疗方案㊂2.2贝伐单抗联合化疗在复发性卵巢癌中的应用G O G-0218试验[14]作为一项Ⅲ期临床对照试验,具有多中心㊁随机㊁双盲的特点㊂分为三组(2个试验组和1个对照组)对比研究,评估贝伐单抗联合卡铂和紫杉醇治疗Ⅲ期或Ⅳ期上皮性卵巢癌㊁输卵管癌或原发性腹膜癌一线治疗手术切除后的治疗疗效㊂将患者随机分配到A组(对照组,卡铂+紫杉醇化疗6个周期)㊁B组(实验组,卡铂+紫杉醇+贝伐单抗化疗6个周期,其中贝伐单抗从第2个周期开始联合化疗)㊁C组(实验组,贝伐单抗在联合卡铂+紫杉醇化疗6个周期后,继续给予贝伐单抗单药维持治疗至22个周期),主要观察患者的中位P F S㊂结果表明,C组患者和A组患者的中位P F S分别为14.1个月和10.3个月(P<0.001),B组患者的中位P F S为12.8个月㊂C组患者的中位O S为43.8个月,A组患者的中位O S为40.6个月㊂说明贝伐单抗联合化疗及后期的单药维持治疗对于晚期卵巢癌患者的P F S和O S都有一定的临床价值,尤其对患者P F S影响尤为显著㊂I C O N-7试验[15]也是Ⅲ期随机试验,共纳入1528例初诊卵巢癌的患者,随机分别接受一线卡铂+紫杉醇(n=764)或卡铂+紫杉醇+贝伐单抗(n=764),主要观察两组患者的中位P F S㊂中位随访期限为48.9个月,期间共发生759例进展或死亡事件㊂与卡铂+紫杉醇组相比,贝伐单抗组患者中位P F S显著延长2个多月[16]㊂贝伐单抗的作用随时间变化,在12个月时达到最大获益,并在24个月㊃632㊃J o u r n a l o f H e n a n U n i v e r s i t y M e d i c a l S c i e n c e2023424Copyright©博看网. All Rights Reserved.Journal of Henan University Medical Sciencehttps //kfyz .chinajournal .net .cn /时减弱㊂中位随访28个月后,在P F S 和O S 数据的更新分析中获得了相似的结果㊂中位随访近49个月后,试验的最终O S 结果报告显示,从卡铂+紫杉醇单药治疗的44.6个月改善至贝伐单抗+卡铂+紫杉醇治疗的45.5个月(P >0.05)[17]㊂该研究表明,贝伐单抗维持治疗组在P F S 和O S 方面与单纯化疗组相比无明显差异[18]㊂J o r ge n s e n 等[19]对jo i c o n -7研究结果中的高危复发患者亚组情况进行了综合分析,发现高治疗风险的早期复发患者亚组可使患者的早期临床治疗收益更加明显,P F S 和O S 显著改善,复发风险和死亡风险均降低㊂由此结果可以看出,贝伐单抗对初期早治晚期卵巢癌及晚期初治卵巢癌患者的P F S 临床治疗效果有显著性的改善,而对于初治卵巢癌O S 的临床治疗方法有待进一步研究探索㊂但基于两项临床研究成果,欧洲药品管理局批准了贝伐单抗在晚期初治卵巢癌患者治疗中的临床治疗[20]㊂G O G -0218试验和I C O N -7试验主要是针对术后初诊为卵巢癌患者一线维持治疗的临床实验,但缺乏贝伐单抗对R O C 患者的临床疗效研究㊂关于贝伐单抗在R O C 维持治疗的临床效果,本文从三项具有代表性的试验中选取贝伐单抗联合化疗Ⅲ期临床试验对其进行了分析,见表1㊂表1 贝伐单抗联合化疗和单纯化疗在R O C 治疗中的疗效对比研究内容O C E A N S[21-22]G O G -0213[23]A U R E L I A[24]铂状态铂敏感(n =484)铂敏感(n =714)铂敏感(n =361)治疗方案B e v +G +C v s G +CB e v +P /C v s P /C非铂单药+B e v v s 非铂单药P F S/月12.4v s 8.4(P <0.01)13.8v s 10.4(P <0.01)6.7v s 3.4(P <0.01)O S/月33.6v s 32.9(P <0.05)42.2v s 37.3(P =0.447)16.6v s 13.8(P <0.174)O R R /%78.5%v s 57.4%(P <0.01)78.0%v s 59.0%(P <0.01)27.3%v s 11.8%(P <0.01)注:B e v ,贝伐单抗;G ,吉西他滨;C ,卡铂;P,紫杉醇㊂ 从表1中可清楚地看出:①在O C E A N S [21-22]研究中,共纳入484例一线含铂化疗后出现复发时间ȡ6个月的患者,随机划分为安慰剂组(吉西他滨+卡铂)㊁贝伐单抗组(吉西他滨+卡铂+贝伐单抗),在中位随访24个月后,最终分析显示,贝伐单抗组与安慰剂组相比明显延长了P F S,贝伐单抗组的O R R 也有显著的统计学改善,而两组之间的O S 没有明显差异㊂研究表明,相比传统的含铂双药化疗,化疗期间联合贝伐单抗,结束化疗后继续贝伐单抗维持治疗直至疾病进展的治疗模式改善了复发性R O C 患者的P F S 和客观缓解率(O R R ),但P F S 获益并未转化为O S 获益㊂②G O G -0213[23]研究与O C E A N S 研究类似,研究结果同样证明了抗血管药物联合含铂双药化疗给R O C 患者的P F S 和O S 带来一定程度的延长㊂而且根据O C E A N S 实验及G O G -0213,2016年美国F D A 正式批准了铂敏感R O C 患者可以通过贝伐单抗联合化疗进行治疗㊂③A U R E L I A [24]是首个专门研究贝伐单抗联合化疗对于铂耐药型R O C 治疗疗效的Ⅲ期临床试验,把铂耐药R O C 患者分为接受非铂单药化疗(如紫杉醇㊁拓扑替康或脂质体多柔比星)化疗和单药联合贝伐单抗化疗两组,研究结果表明,相比于单药化疗组,联合组延长了患者P F S 和O R R ,但O S 并未得到改善㊂由此,2014年3月美国F D A 正式批准了贝伐单抗联合化疗用于铂耐药R O C 的治疗[25]㊂但对于贝伐单抗联合化疗是否能大幅延长卵巢癌晚期患者的O S,以上研究并未得到明确定论㊂为了深入研究贝伐单抗对卵巢癌患者O S 的影响,K e n r o 等[26]选取了S P P ㊁O S 较短的铂耐药难治性晚期卵巢癌进行了长期回顾性临床分析㊂该研究经过筛选纳入57例患者作为研究对象,在贝伐单抗联合化疗筛选方案上根据患者以往的联合化疗使用方案并结合当地的医疗标准对其方案进行综合选择,如紫杉醇联合卡铂㊁吉西他滨联合卡铂等方案㊂分析结果表明,贝伐单抗联合卡铂化疗的两组患者中位数P F S 较其他对照组明显有所增加(6个月v s3个月),同时使用贝伐单抗联合卡铂化疗的两组患者中位数O S 为12个月,对照组中位数O S 为7个月,两组患者间中位O S 的差别大小具有统计学意义(P =0.008),说明在铂耐药难治性卵巢癌的化疗中联合贝伐单抗治疗,患者的中位P F S ㊁O S 都有明显改善㊂该研究结果表明,贝伐单抗联合化疗不但大大延长了P F S ,而且还扩展了O S㊂以上研究结果表明,贝伐单抗联合化疗被应用于临床治疗R O C ,可以显著改善对铂敏感以及铂耐药卵巢癌患者的临床治疗效果即P F S,同时可以提高R O C 患者的O S㊂近几年,贝伐单抗联合化疗已㊃732㊃河南大学学报(医学版),2023,42(4)Copyright ©博看网. All Rights Reserved.河南大学学报︵医学版︶CN 41-1361/R ㊀ISSN1672-7606经被添加到卵巢癌治疗的一线治疗方案中㊂2.3贝伐单抗联合P A R P抑制剂在复发性卵巢癌中的应用聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(p o l y(A D P-r i b o s e)p o l y m e r a s e,P A R P)抑制剂是一种新型分子靶向药物㊂随着P A R P抑制剂在临床中的应用,使R O C的临床治疗结局发生重大变化,并通过同源重组途径改变了具有极端遗传复杂性和缺陷D N A修复的疾病的自然病史[27]㊂目前,我国临床常用的P A R P抑制剂主要有奥拉帕利㊁尼拉帕利㊂P A O L A-1试验[28]是一项关于奥拉帕利联合贝伐单抗作为B R C A突变患者在后期一线维持治疗的Ⅲ期临床试验㊂该研究结果表明,在使用贝伐单抗作为后期维持治疗方案的理论依据基础上,通过添加奥拉帕利可以促进B R C A突变/同源重组缺陷阳性患者的获益㊂该研究同时还表明,在维持治疗方面奥拉帕利和贝伐单抗的联合治疗比贝伐单抗单药治疗更能明显有效地降低整体人群的疾病进展㊂Ⅱ期临床试验将奥拉帕利联合西地尼布应用于治疗卵巢癌的早期患者,试验结果显示,联合治疗组可以使R O C患者的P F S明显延长,无论B R C A突变与否[29]㊂A V A N O V A试验是将尼拉帕利和贝伐单抗联合应用于铂敏感的R O C患者,试验结果显示,联合应用比尼拉帕利单药治疗能更明显提高患者中位P F S[30]㊂上述临床研究结果表明,贝伐单抗联合P A R P抑制剂的临床治疗方案无疑给晚期R O C患者带来了一个崭新的治疗前景和希望㊂P A R P抑制剂与贝伐单抗的联合治疗也将会成为未来卵巢癌维持治疗的一个重要发展方向,使实现卵巢癌慢病化管理成为一种可能㊂表2贝伐单抗临床常见不良反应及应对不良反应应对措施停药情形蛋白尿雷公藤多苷(t w p)>2+以上且24h尿蛋白>2g持续3个月,或24h尿蛋白水平>3.5g高血压噻嗪类利尿剂㊁β受体阻滞剂㊁钙离子拮抗剂㊁血管紧张素转化酶抑制剂㊁血管紧张素Ⅱ受体激动剂高血压危象/血压控制不佳>1个月静脉血栓低分子肝素动脉栓塞及严重静脉栓塞,经治疗后再次发生栓塞鼻出血/咯血少量出血,不必处理严重鼻出血或流血不止胃肠道穿孔提前应用护胃药物,胃肠减压,营养支持穿孔且有出血现象2.4贝伐单抗联合其他细胞毒药物贝伐单抗在医学上的使用不仅仅局限于和其他化疗药物的联合作用,和一些细胞毒药物的联合疗效也会显现出很好的疗效㊂C o h e n等[31]通过联合多种抗肿瘤药物来治疗R O C,结果证实贝伐单抗与其他细胞毒类药物采用同样有规律地给药方式,可使卵巢癌尤其是铂敏感和铂耐药的患者在临床上获益,所以多种抗肿瘤药物共同治疗方案在R O C治疗方面具有一定的研究价值和前景㊂C a r o l i n e等[32]通过贝伐单抗联合细胞毒药物用于治疗铂耐药性难治型卵巢癌的方法进行了研究,结果表明贝伐单抗联合细胞毒药物对于铂耐药且难治型的卵巢癌具有更高的临床价值,能够明显改善患者的P F S和O S㊂3贝伐单抗在治疗过程中出现的不良反应及应对虽然贝伐单抗在治疗R O C中具有显著效果,但也会出现一定的不良反应㊂贝伐单抗在临床应用中常出现的不良反应及应对措施见表2㊂与贝伐单抗有关的不良反应最常见的是高血压㊂已发现V E G F与调节健康的血管内皮有关[33]㊂然而,当使用像贝伐单抗这样的V E G F抑制剂时,它会减少一氧化氮的产生,对调节血压是必不可少的,从而增加高血压的风险㊂此外,较常见的不良反应为血细胞减少,所以为了减少贝伐单抗不良反应的出现,在用药前临床医生要对患者所伴发的疾病情况(如血常规㊁肝肾功能等)进行准确的筛查㊂在用药的过程中还要密切注意监测,若出现不良反应需及时处理或停药,并嘱咐患者院外定期检测血常规㊁肝肾功能等㊂因此,对于在这一时期合并所患有的高血压㊁凝血功能障碍㊁消化道系统疾病等症状的卵巢癌患者,应该适当地禁用或是慎用贝伐单抗㊂有研究[34]表明,贝伐单抗联合化疗与单纯化疗相比,并没有明显增加不良反应,临床应用安全可靠㊂其次其非特异毒性与化疗药相比较少,因此其毒副作用小,从而不会对晚期合并腹水的患者造成额外㊃832㊃J o u r n a l o f H e n a n U n i v e r s i t y M e d i c a l S c i e n c e2023424Copyright©博看网. All Rights Reserved.Journal of Henan University Medical Sciencehttps //kfyz .chinajournal .net .cn /的负担[35]㊂4 小结与展望卵巢癌作为一种妇女主要的癌症类遗传性疾病,严重影响了患者的身心健康㊂贝伐单抗在卵巢癌的临床诊断和治疗中具有重要的临床应用价值,上述研究有力地证明了贝伐单抗联合治疗能够明显地延长卵巢癌患者的生存期和疾病进展时间,并明显提高临床疗效[36]㊂据统计,我国女性卵巢癌发病年龄呈年轻化趋势,早期发现及干预尤为重要㊂因而,及早确定肿瘤标志物有重要价值,而B R C A 1及B RC A 2联合C A 125及H E 4的检测对于早期诊断出卵巢癌有重要临床意义,且为一个新的研究方向㊂这需要积极提升临床诊疗水平,同时后期维持治疗也是重中之重㊂目前,贝伐单抗已纳入医保,给临床研究和患者的使用减轻了一定的经济负担㊂综上所述,贝伐单抗联合治疗用于R O C 患者,可明显提高其预后,且无严重的不良反应,安全性可靠,能有效地降低复发率㊂对于延长卵巢癌患者的生存时间及提高其生活质量具有较高的临床应用价值,值得推荐为卵巢癌患者临床治疗的首选方案㊂但在临床上仍然需要贝伐单抗联合治疗个体化,采取更加有效和针对性的方案,对优化患者的化疗选择和改善预后大有益处㊂参考文献1 O D U N S I K I m m u n o t h e r a p yi n o v a r i a n c a n c e r J A n n O n c o l 2017 28 s 8Ⅷ1-Ⅷ7 2 KO R K M A Z T S E B E R S B A S A R A N G R e v i e w o f t h e c u r r e n t r o l e o f t a r g e t e d t h e r a pi e s a s m a i n t e n a n c e t h e r a p i e s i n f i r s t a n d s e c o n d l i n e t r e a t m e n t o f e p i t h e l i a l o v a r i a n c a n c e r i n t h e l i g h t o f c o m pl e t e d t r i a l s J C r i t R e v O n c o l H e m a t o l 2016 98 180-188 3 李一鑫 路丹P D -1 P D -L 1抑制剂治疗晚期卵巢癌的研究进展 J 现代肿瘤医学 2021 29 152741-2744 4 B A S T A A B I D Z I N S K I M B I E N K I E W I C Z A e t a l R e c o m m e n d a t i o n s o f t h e p o l i s h g y n e c o l o g i c a l o n c o l o g ys o c i e t y f o r t h e d i a gn o s i s a n d t r e a t m e n t o f o v a r i a n c a n c e r J C u r r G y n e c o l O n c o l 2017 15 1 5-23 5 罗丹 孔民 复发性卵巢癌的研究进展 J癌症进展 2019 17 17 2003-2006 6 秦佳睿 尹香花 复发性卵巢癌治疗方法的研究进展J 当代医学 2021 27 2191-194 7 张志方 席晓薇 祖剑飞 等 复发性上皮性卵巢癌的药物治疗及进展 J 实用药物与临床 2019 22 5452-4558 AV R I L S D I N C E R Y M A L I N O W S K Y K e t a l I n -c r e a s e d P D G F R -b e t a a n d V E G F R -2p r o t e i n l e v e l s a r ea s s o c i a t e d w i t h r e s i s t a n c e t o p l a t i n u m -b a s e dc h e m o t h e r -a p y a nd a d ve r s e o u t c o m e of o v a r i a n c a n c e r p a t i e n t s J O n c o t a r ge t 2017 8 58 97851-97861 9 W E B B P M J O R D A N S J E p i d e m i o l o g y of e p i t h e l i a l o v a r i a n c a n c e r J B e s t P r a c t R e s C l i n O b s t e t G yn a e -c o l 2017 4 13-14 10 M UL D E R K S C A R F E A C H U A N e t a l T h e r o l e o f b e v a c i z u m a b i n c o l o r e c t a l c a n c e r u n d e r s t a n d i n g it s b e n e f i t s a n d l i m i t a t i o n s J E x p e r t O pi n B i o l T h e r 2011 11 3405-413 11 HI C K L I N D J E L L I S L M R o l e o f t h e v a s c u l a r e n d o -t h e l i a l g r o w t h f a c t o r p a t h w a yi n t u m o r g r o w t h a n d a n -g i o ge n e s i s J J C l i n O n c o l 2005 23 5 1011-1027 12 AR M S T R O N G D K A L V A R E Z R D B A K K U M -G A M E Z J N e t a l N C C N g u i d e l i n e s i n s i gh t s o v a r i a n c a n c e r v e r s i o n 1 2019 J J N a t l C o m pr C a n c N e t w 2019 17 8896-909 13 LO I Z Z I V D E L V E C C H I O V G A R G A N O G e t a l B i o l o g i c a l p a t h -w a y s i n v o l v e d i n t u m o r a n g i o ge n e s i s a n d b e v a c i z u m a b b a s e d a n t i -a n g i o g e n i c t h e r a p y w i t h s pe c i a l r ef e r e n c e s t o o v a r i a n c a n c e r JI n t J M o l S c i 2017 18 91967 14 TE W A R I K S B U R G E R R A E N S E R R O D e t a lF i n a l o v e r a l l s u r v i v a l o f a r a n d o m i z e d t r i a l o f b e v a c i z u m -a b f o r p r i m a r yt r e a t m e n t o f o v a r i a n c a n c e r J J o u r n a l o f C l i n i c a l O n c o l o g y2019 37 26 2317-2328 15 OZ A A M C O O K A D P F I S T E R E R J e t a l S t a n d -a r d c h e m o t h e r a p y wi t h o r w i t h o u t b e v a c i z u m a b f o r w o m e n w i t h n e w l y d i a gn o s e d o v a r i a n c a n c e r I C O N 7 o v e r a l l s u r v i v a l r e s u l t s o f a p h a s e 3r a n d o m i s e d t r i a l J T h e L a n c e t O n c o l o g y2015 15 8 928-936 16 CA M P O S S A T K I N S O N TB E R L I N S e t a l A p h a s e Ⅱs t u d y o f c a r b o p l a t i n pa c l i t a x e lb e v ac i z u m a b f o l l o w ed b y ra n d o m i z a t i o n t o e i t h e rb e v ac i z u m a b a l o n e o r e r l o t i n i b a nd be v a c i z u m a b i n t h e u pf r o n t m a n a ge m e n t of p a t i e n t s w i t h o v a r i a n f a l l o pi a n t u b e o r p e r i t o n e a l c a n c e r J G yn e c o l O n c o l 2011 120 S 79-S 181 17 OZ A A M P E R R E N T J S W A R T A M e t a l I C O N 7 f i n a l o v e r a l l s u r v i v a l r e s u l t s i n t h e G C I G p h a s eⅢr a n d o m i z e d t r i a l o f b e v a c i z u m a b i n w o m e n w i t h n e w -l y d i a gn o s e d o v a r i a n c a n c e r J E J C a n c e r 2013 49 2L B A 6 18 郭崇真 曲连悦 杜荣蓉 等 贝伐珠单抗治疗卵巢癌的研究进展 J 中国新药杂志 2020 29 232677-268119 JO R G E N S E N T L H E R R S T E D T J T h e i n f l u e n c e o f p o l y p h a r m a c y p o t e n t i a l l y i n a p p r o pr i a t e m e d i c a t i o n s ㊃932㊃河南大学学报(医学版),2023,42(4)Copyright ©博看网. All Rights Reserved.河南大学学报︵医学版︶CN 41-1361/R ㊀ISSN1672-7606a n d d r u g i n t e r a c t i o n s o n t r e a t m e n t c o m p l e t i o n a n d p r o g-n o s i s i n o l d e r p a t i e n t s w i t h o v a r i a n c a n c e r J J G e r i a t rO n c o l2020114593-60220B A N E R J E E S K A Y E S B G y n e c o l o g i c a l c a n c e rf i r s t-l i n e b e v a c i z u m a b f o r o v a r i a n c a n c e r-n e w s t a n d a r d o fc a r e J N a t R e v C l i n O n c o l201294194-19621L I A O J B S W E N S E N R E O V E N E L L K J e t a lP h a s eⅡt r i a l o f a l b u m i n-b o u n d p a c l i t a x e l a n d g r a n u l o-c y t e m a c r o p h a g e c o l o n y-s t i m u l a t i n g f a c t o r a s a n i m m u n em o d u l a t o r i n r e c u r r e n t p l a t i n u m r e s i s t a n t o v a r i a n c a n c e rJ G y n e c o l o g i c O n c o l o g y20171443480-48522A G H A J A N I A N C G O F F B N Y C U M L R e t a l F i-n a l o v e r a l l s u r v i v a l a n d s a f e t y a n a l y s i s o f O C E A N S ap h a s e3t r i a l o f c h e m o t h e r a p y w i t h o r w i t h o u t b e v a c i-z u m a b i n p a t i e n t s w i t h p l a t i n u m-s e n s i t i v e r e c u r r e n to v a r i a n c a n c e r J G y n e c o l o g i c O n c o l o g y2015139110-1623R O B E R T L C M A R K F B T H O M A S J H e t a lB e v a c i z u m a b a n d p a c l i t a x e l-c a r b o p l a t i n c h e m o t h e r a p ya n d s e c o n d a r y c y t o r e d u c t i o n i n r e c u r r e n t p l a t i n u m-s e n-s i t i v e o v a r i a n c a n c e r N R G O n c o l o g y G y n e c o l o g i c O n-c o l o g y G r o u p s t ud y G O G-0213a m u l t i ce n t r e o p e n-l a b e l r a n d o m i s e d p h a s e3t r i a l J L a n c e t O n c o l2017186779-79124P U J A D E L E H I L P E R T F W E B E R B e t a l B e v-a c i z u m abc o m b i n ed w i t h c he m o t h e r a p yf o r p l a t i n u m-r e-s i s t a n t r e c u r r e n t o v a r i a n c a n c e r t h e A U R E L I A o p e n-l a-b e l r a n d o m i z e d p h a s eⅢt r i a l J201432131302-130825张洁王晓慧张苗等56例复发性卵巢癌无瘤生存期影响因素及治疗后预后分析J实用妇产科杂志2016325354-35726K E N R O C S A C H I H O N T O M O Y U K I K e t a lB e v a c i z u m a b i m p r o v e s o v e r a l l s u r v i v a l i n p l a t i n u m r e-f r a c t o r y o v a r i a n c a n c e r p a t i e n t s a r e t r o s p e c t i v e s t u d yJ T a i w a n J O b s t e t G y-n e c o l2018576819-82427陈洁张广美P A R P抑制剂联合抗血管生成剂在卵巢癌中的相关应用J临床与病理杂志202040113044-304828R A Y-C O Q U A R D I P A U T I E R P P I G N A T A S e ta l O l a p a r ib p l u s b e v ac i z u m a b a s f r i s t-l i n e m a i n t e n a n c ei n o v a r i a n c a n c e r J N E n g l J M e d2019381252416-242829L I U J F B A R R Y W T B I R R E R M e t a l C o m b i n a-t i o n c d i r a n i b a n d o l a p a r i b v e r s u s o l a p a r i b a l o n e f o rw o m e n w i t h r e c u r r e n t p l a t i n u m-s e n s i t i v e o v a r i a n c a n c e ra r a n d o m i s e d p h a s e2s t u d y J L a n c e t O n c o l201415111207-120430M I R Z E M R B E R G M A N N T K M A U-S O R E N S E NM e t a l A p h a s e I s t u d y o f t h e P A R P i n h i b i t o r n i r a p a-r i b i n c o m b i n a t i o n w i t h b e v a c i z u m a b i n p l a t i n u m-s e n s i-t i v e e p i t h e l i a l o v a r i a n c a n c e r N S G O A V A N O V A E N-G O T-O V24J C a n c e r C h e m o t h e r P h a r m a c o l2019844791-79831C O H E N S S C HW A R T Z M D O T T I N O P e t a lU s e o f a m u l t i-d r u g r e g i m e n g e m c i t a b i n e5-f l u o r o u r a-c i l i r i n o t e c a n c i s p l a t i n b e v a c i z u m a bd o ce t a x e l a n dc y c l o p h o s p h a m ide G F I P B D Cf o r h e a v i l y p r e t r e a t e dr e l a p s e d e p i t h e l i a l o v a r i a n f a l l o p i a n t u b e a n d p r i m a r yp e r i t o n e a l c a n c e r J J o u r n a l o f O v a r i a n R e s e a r c h20191213632C A R O L I N E B T R I K K E F A K A R I N A D S e t a lD e l t a t o c o t r i e n o l i n r e c u r r e n t o v a r i a n c a n c e r a p h a s eⅡt r i a l J P h a r m a c o l R e s2019141392-39633R A N I E R I G P A T R U N O R R U G G I E R I E e t a lV a s c u l a r e n d o t h e l i a l g r o w t h f a c t o r V E G F a s a t a r g e to f b e v a c i z u m a b i n c a n c e r f r o m t h e b i o l o g y t o t h e c l i n i cJ C u r r M e d C h e m 200613161845-185734左丽李小丽朱海龙等化疗联合贝伐单抗治疗晚期卵巢癌合并腹水临床疗效观察J中华肿瘤防治杂志202027S140-14135郜晓宋丽丽朱凯等贝伐单抗联合白蛋白结合型紫杉醇治疗铂类耐药的复发性卵巢癌的临床观察J中国综合临床2018343209-21436李杨杨阳尚玉敏等回顾性分析贝伐单抗联合化疗治疗复发性卵巢癌的临床疗效及安全性评价J中国临床药理学杂志201513151500-1502责任编辑:段金卯㊃042㊃J o u r n a l o f H e n a n U n i v e r s i t y M e d i c a l S c i e n c e2023424Copyright©博看网. 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肿瘤抗血管生成治疗的研究进展概述
肿瘤抗血管生成治疗的研究进展概述肿瘤抗血管生成治疗是一种新型的癌症治疗方法，旨在阻止肿瘤形成新的血管，从而限制肿瘤的生长和扩散。
近年来，该领域的研究取得了很多进展，本文将对其研究现状进行概述。
肿瘤形成新的血管是肿瘤生长和转移的必要因素。
肿瘤细胞通过分泌多种血管生成因子（如VEGF和FGF）来刺激新的血管生成，从而为肿瘤提供氧和养分。
因此，通过抑制这些血管生成因子的作用，可以阻止肿瘤的生长和扩散。
VEGF是最常见的肿瘤血管生成因子之一，目前已有多种抗VEGF的药物被研制出来。
其中最早的是贝伐单抗（Bevacizumab），它通过结合VEGF并阻止其与受体的结合，从而抑制新血管生成。
临床研究表明，贝伐单抗能够延缓肿瘤的进展并提高患者的生存率。
另外，还有一些小分子靶向药物（如西罗替尼和阿昔替尼）也能够通过靶向VEGF受体抑制新血管生成，已经在临床上得到广泛应用。
除了VEGF外，肿瘤还会产生其他血管生成因子，如PDGF和FGF。
因此，近年来越来越多的研究开始探索同时靶向多种血管生成因子的药物。
例如，血管生长抑素（Endostar）是一种包含多种血管生成因子抑制剂的药物，已经在临床研究中得到了良好的疗效。
除了单一的抗血管生成因子药物外，还有一些其他的治疗方法也可以通过靶向肿瘤血管来达到治疗效果。
例如，介导免疫细胞攻击肿瘤血管的免疫治疗、利用纳米技术递送抗血管生成因子以及同时靶向肿瘤和血管的双重靶向治疗等。
尽管肿瘤抗血管生成治疗已经在临床上得到了很好的应用，但该领域还有许多问题需要进一步研究。
例如，重要的血管生成因子除了VEGF外还有哪些？如何选择最合适的药物组合来抑制多种血管生成因子？如何缓解抗血管生成治疗的副作用？这些问题都需要进一步的研究和探索。
总之，肿瘤抗血管生成治疗是一种新型的癌症治疗方法，已经在临床上得到了广泛的应用。
随着对该领域的研究不断深入，相信肿瘤抗血管生成治疗将会在未来取得更加重要的地位。
新一代抗癌药物的药理作用研究
新一代抗癌药物的药理作用研究随着科技的不断进步，医学领域也迎来了许多突破性的发展。
抗癌药物的研发和应用成为当前医学界关注的热点之一。
针对传统化疗药物在治疗过程中产生的副作用以及耐药性问题，新一代抗癌药物应运而生。
本文将探讨新一代抗癌药物的药理作用、机制及其临床应用。
一、靶向治疗：突破传统化疗靶向治疗是指通过干扰肿瘤细胞特定通路或信号分子，从而精确地杀死肿瘤细胞并减少对正常细胞的损伤。
与传统化疗相比，靶向治疗具有更高的选择性和更低的毒副作用。
1. 蛋白激酶抑制剂：靶向异常信号通路蛋白激酶是调节细胞增殖、凋亡等生理过程的重要蛋白质，在肿瘤形成和发展过程中起到关键作用。
靶向蛋白激酶可以通过抑制其活性来阻断异常信号传导，从而达到抗肿瘤效果。
以表皮生长因子受体（EGFR）为例，目前已经开发出多种EGFR抑制剂，如吉非替尼、培唑帕尼等。
这些药物可选择性地结合于肿瘤细胞上的EGFR，并抑制其活性，从而阻塞细胞信号传导通路，减少肿瘤细胞的增殖和扩散能力。
2. 免疫治疗：激活免疫系统近年来，免疫治疗作为一种新颖的抗癌方法备受关注。
免疫治疗通过增强宿主自身的免疫功能，诱导机体针对肿瘤细胞进行攻击和清除。
例如，检查点抑制剂可以释放免疫系统对肿瘤的控制。
PD-1/PD-L1抑制剂阻断了恶性肿瘤细胞和T淋巴细胞表面的相关蛋白质(PD-1与PD-L1)相互作用，有效激活潜在的抗肿瘤免疫应答，抑制肿瘤发展。
二、药物作用机制：多种方式同时作用新一代抗癌药物的药理作用主要通过以下几个方面实现：1. 抑制肿瘤细胞增殖：阻断DNA复制与细胞分裂过程，防止癌细胞扩散。
例如，多西他赛是一种微管靶向剂，可干扰微管聚合和分解动力学，导致细胞有丝分裂异常，最终导致肿瘤细胞死亡。
2. 诱导肿瘤细胞凋亡：促使癌细胞自行死亡。
比如说信号通路抑制剂可以抑制某些蛋白激酶活性，从而改变信号传导途径并触发白血病等恶性肿瘤的凋亡。
3. 干扰血供供给：阻断肿瘤血管生成和增加肿瘤内部缺氧程度。
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新药贝伐单抗靶向治疗肿瘤的临床研究进展摘要：血管内皮生长因子(VEGF)在肿瘤血管生成过程中起着关键作用，并已成为抗肿瘤治疗的重要靶点。
贝伐单抗为重组人源化抗VEGF 的单克隆抗体，其治疗肿瘤具有良好的效果。
贝伐单抗（bevacizumab，BV）于2010年5月在中国成功上市。
目前，FDA 已批准贝伐单抗用于转移性结直肠癌、转移性乳腺癌、晚期非小细胞肺癌、转移性肾细胞癌的一线治疗。
除此之外，贝伐单抗在肝癌、胃癌、食管癌等其他恶性肿瘤的应用也取得令人鼓舞的结果。
现就贝伐单抗在靶向治疗多种恶性肿瘤中的研究进展作一综述。
关键词：贝伐单抗；血管内皮生长因子；靶向治疗；肿瘤Abstract: Vascular endothelial growth factor (VEGF) plays a critical role in tumor angiogenesis and has become an important target for anticancer treatment. Bevacizumab, a recombinant humanized anti-VEGF monoclonal antibody, has proven beneficial to cancer therapy，and it was approved for the market as a new targeted agent in May 2010 in China. Currently, Bevacizumab was approved by the Food and Drug Administration (FDA) for first-line treatment in metastatic colorectal cancer, metastatic breast cancer, advanced non-small cell lung cancer and metastatic renal cell carcinoma. In addition, there are some evidences for its challenging efficacy in treatment of other solid tumors , such as hepatocellular carcinoma, gastric cancer, esophageal cancer and so on. This review summarizes the clinical advancements in the targeted therapy with BV in cancer.Key words: bevacizumab; vascular endothelial growth factor; targeted therapy;neoplasms前言：随着临床研究的深入，抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)抗体的靶向治疗越来越受到重视，其中贝伐单抗（BV）成为关注的焦点[1]。
贝伐单抗(BV)，商品名阿瓦斯汀(Avastin)，于2004年通过美国食品与药物管理局(food and drug administration，FDA)的认证，并于今年2010 年5 月在中国成功上市。
成为首个批准上市的血管内皮生长因子抑制剂，用于转移性结直肠癌的治疗。
贝伐单抗是一种重组的人源化单克隆抗体，包含93％的人类片段和7％的鼠源结构，人源化部分可以延长其半衰期，降低免疫原性[2]。
抑制血管生成药物贝伐珠单抗( bevacizumab，rhuMAb－VEGF) 是人源化的抗鼠血管内皮生长因子( vascular)单克隆抗体，是一种阻碍血管生成的药物。
avastin通过抑制VEGF的作用，阻断对肿瘤的血液供应，抑制肿瘤在体内扩散，增强化疗效果。
目前被认为是最强的血管渗透因子，其增加血管渗透性强度较组织胺强且不为组织胺抑制剂所阻断; 促进淋巴内皮细胞生长; 诱导促凝血活性等[2]。
下面就BV的抗肿瘤作用机制、特点及在转移性结直肠癌(metastatic colorectal cancer，mCRC)、非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)、转移性乳腺癌(metastatic breast cancer，mBC)及转移性肾细胞癌(metastatic renal cell carcinoma,mRCC) 的靶向治疗中的研究进展进行综述。
正文：1血管内皮生长因子与贝伐单抗的作用机制血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）与内皮细胞具有高亲和力，可与血管内皮细胞特异性结合并具有血管通透性，协助肿瘤细胞进入脉管系统[3]。
由于肿瘤细胞能分泌血管内皮生长因子（VEGF），从而诱导血管的生成，诱发实体瘤的生长和转移。
贝伐单抗的作用机制为：以VEGF为靶点，与内源性的VEGF 竞争性结合VEGF受体，抑制内皮细胞的有丝分裂，减少新生血管的生成，从而阻断肿瘤生长所需的血液、氧气和其它营养供应，抑制肿瘤的生长，发挥抗肿瘤作用。
不仅如此，贝伐单抗对VEGF的抑制作用还能促使肿瘤血管向正常化方向发展，从而重建肿瘤血管网络。
肿瘤血管网络的这种结构改变直接结果就是可以使肿瘤组织内部的血管更通畅、血供更丰富，从而也更利于化疗药物进入肿瘤内部，使其更有效地发挥抗肿瘤作用[2]。
BV的作用可分为3个阶段：在初期，当药物作用于肿瘤时，可导致肿瘤血管的退化，使肿瘤体积缩小；继而可使存活的形态紊乱、管壁通透性高的肿瘤血管趋向正常化，将化疗药物更有效地传递进肿瘤组织内，增强肿瘤细胞对细胞毒化疗药物的灵敏度；后期，BV 可进一步抑制与肿瘤相关的血管新生和再生[4]。
VEGF在肿瘤的发展过程中全程表达，对于调节正常和异常的血管生成起着关键的作用。
2贝伐单抗抗肿瘤作用特点贝伐单抗抗肿瘤作用主要有以下特点: ①广谱:由于贝伐单抗针对肿瘤血管，其对肿瘤杀伤没有选择性。
②半衰期长: 贝伐单抗半衰期大约20 d，这给贝伐单抗与放疗联合提供了时间上的准备，但亦可能为联合应用的副作用埋下了伏笔。
③无交叉耐药: 贝伐单抗不直接针对肿瘤细胞，不受细胞毒性药物耐药性干扰。
3贝伐单抗在靶向治疗肿瘤中的临床应用进展贝伐单抗的临床应用是肿瘤分子靶向治疗的重大进步，临床研究表明其具有良好的治疗作用。
贝伐单抗是一种血管内皮生长因子单克隆抗体，是首个批准上市的血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂。
国内外该药物联合其它化疗药物已用于治疗结直肠癌[5]，乳腺癌[6]，肺癌[7-8]，肾癌[5]、肝癌、眼科疾病[9-10] 卵巢癌[11-12]等等。
3.1 BV在mCRC治疗方面的临床研究进展Hurwitz 等进行了贝伐单抗联合依立替康/氟尿嘧啶/亚叶酸钙(IFL)一线治疗转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）的Ⅲ期临床试验，将入组813 例患者随机分为IFL+安慰剂组及IFL+贝伐单抗组。
结果发现联合BV 组比安慰剂组的疾病无进展生存时间progression-free survival，PFS）延长[10.6个月vs 6.2个月，风险比（hazard ratio，HR）＝0.54，P ＜0.001]，总生存期（overall survival，OS）延长（20.3个月vs 15.6个月，HR＝0.66，P ＜0.001）。
此外，BV 治疗的有效性与血压上升率呈正相关，且仅轻度增加（1% ～2%）胃肠系统穿孔和心血管事件发生的危险性。
可见，IFL+贝伐单抗组在RR、OS、PFS 均高于对照组，贝伐单抗可提高IFL 的疗效，与贝伐单抗相关的不良反应只有高血压，且易控制。
该研究结果提示贝伐单抗用于mCRC 的一线治疗疗效显著[13]。
随后Saltz 等进行Ⅲ期临床研究（NO16966）比较了1 401 例卡培他滨+奥沙利铂CapeOX）或FOLFOX-4 联合或不联合贝伐单抗一线治疗mCRC 的临床疗效，结果为联合贝伐单抗组与不联合贝伐单抗组的PFS 分别为9.4 个月、8.0 个月（P=0.0023），OS 分别为21.3 个月、19.9 个月（P =0.077）。
可见，贝伐单抗的加入可延长患者的PFS，但对OS 的影响不明显。
综上可见，贝伐单抗联合化疗一线治疗mCRC，可提高RR、PFS，但对于OS 的影响存在不确定性[14]。
AVIRI Ⅳ期试验共纳入209例患者，应用BV+FOLFIRI方案[LV+5-FU+IRI] 作为一线治疗，中位PFS 和OS 分别为11.1 和22.2 个月，不良反应（尤其是出血性事件）较少，患者的耐受性较好，RR达44％，疾病控制率（disease control rate，DCR）达90％[15]，这项试验再次证明了BV 联合化疗的有效性和安全性。
BEAT 试验共纳入1 914 例患者, 分别接受化疗联合BV 治疗，化疗是以OXA 和IRI 为主的方案或单药。
研究结果显示，患者的中位PFS 为10.8个月，中位OS为22.7 个月，225例（11.8%）患者接受BV 联合化疗后进行了根治手术，无残留病变切除（R0切除）率达76.9%，无肝外转移灶患者的R0 切除率为11.5％。
该研究还证实，BV 联合化疗可提高初始诊断时无法手术切除患者的R0 切除率，并且手术并发症的发生率较低[16]。
美国大型的BRiTE试验共纳入1 953 例患者进行治疗，治疗后首次进展患者共1 445 例，将其分为进展后不治疗组（253 例）、进展后单纯化疗组（531 例）和进展后化疗+BV 组（642 例），主要化疗方案是FOLFOX（5-FU+LV+OXA）、FOLFIRI 和IFL，中位随访时间为17.5 个月。
研究结果表明，患者的中位OS 为25.1 个月，中位PFS 为10.0 个月，进展后不治疗、进展后单纯化疗及进展后化疗+BV 组的中位OS 分别为12.6、19.9和31.8个月，进展后联合BV 治疗是改善OS 的独立相关因素（HR＝0.48，P ＜0.001）。
因此，在一线、二线BV 联合化疗失败后仍单独应用BV 能够显著延长患者的生存时间。
此项研究还发现，含联合BV 组的消化管穿孔发生率为1.9%，动脉血栓形成发生率为2.0%，3 ～4 级出血发生率为2.2%，需要药物控制的初发性高血压发生率为22%（但与BV 相关的高血压经常规治疗均可控制）。