沙利度胺在MM的应用ppt课件
沙利度胺
沙利度胺化学化工与材料学院12级化本张哲宾关键字: 沙利度胺谷氨酸衍生物药理作用用途正文中文名：沙利度胺外文名：Thalidomide (Distaval)性状：淡黄色结晶性粉末，无臭无味熔点：269—274℃沙利度胺结构式：化学结构：谷氨酸衍生物，在生理ph条件下有二种旋光异构体——R（右旋）和S（左旋），R构型——有镇静作用，S构型——致畸有关。
药物别名：沙立度胺，反应停，酞胺哌啶酮沙利度胺英文名称：Thalidomide (Distaval)一、沙利度胺片1.剂量用法说明：口服，25mg～50mg/次，4次/日，视病情可渐增至50mg～100mg/次，症状控制后减量，维持量为25mg～50mg/日，可较长期服药。
(1)健康人口服200mg以后血浆峰浓度0.8~1.4ug/ml。
(2)平均达峰浓度为4.4小时(3)吸收半衰期为1.7小时左右。
(4)排除半衰期为4---28,平均8.7小时左右2.不良反应：在已公开的临床试验中，常见镇静作用，嗜睡、困倦、头晕、头痛，便秘、口干、皮疹、皮肤干燥、四肢水肿等;、恶心、深静脉血栓、低血压、心律过慢(<60次/分)等少见。
大部分均轻微并可以耐受，停药后可以消退。
严重的副反应有：致畸作用沙利度胺为强致畸药，故孕妇禁用，需采取有效避孕措施方可应用。
停药6个月以上方可怀孕。
此药不影响服药者的生殖器官，而是通过胎盘直接作用于敏感期的胚胎，小剂量即可致畸。
因此，育龄妇女要禁用。
二、研发历史及事件简介：1954年首先在前合成。
1956年在德国上市，被广泛使用为及预防妊娠性呕吐1960年欧洲的医生们开始发现，本地区畸形婴儿的出生率明显上升。
1961年全世界市场召回及禁止上市，当时全世界约有15000名左右婴儿已经受害。
1963年正式退市。
导致新药的试验的法规诞生。
1965年意外地发现反应停可以有效地减轻麻风性皮肤结节红斑的患者的皮肤症状。
1991年发现它有抑制(TNF-α)作用¡ª——抗炎作用。
沙利度胺
B细胞淋巴瘤的多中心前瞻性、随机对
照试验（方案）
方案初始起草：束跃鹏
目录
• 研究背景 • 研究方案
沙利度胺
里程碑式的手性药物
• 是一种非巴比妥类镇静药物 • 分子式是C13H10N2O4 • 在生理PH条件下有两种旋光异构体 –S异构体具有致畸作用 –R异构体有有镇静作用 –两种异构体能互相转换
•1例78岁女性以全身多发淋巴结肿大及明显消瘦起病 ￚ 确诊后拒绝行全身化疗 ￚ 口服沙利度胺200mg qn 治疗15个月 ￚ 治疗4周后一般状况得到明显改善 ￚ 仅有轻微神经毒性可耐受
Stephen Devereux ,et al. Haematologica 2006; 91:(9)e117-e118
化疗 相关 ADR： 36例
给予沙利度胺 2周后改善
结论：沙利度胺联合化疗治疗T-NHL，可显著改善CR，降低LDH，并延 长PFS和OS。
沙利度胺的药理作用
沙利度胺的7大主要药理作用
抗血管新生
抗TNF-α
免疫调节
thalidomide
诱导凋亡 抗增殖 抗纤维化
镇静
沙利度胺的作用机制
沙利度胺
3 1、抗炎作用 2 1
1 2 2、抗血管新生
基质细胞 激活
血管
沙利度胺
释放细胞 诱导肿瘤 毒介质 细胞凋亡
IL-2↑ Γ-IFN↑
NK细胞
单核细胞 CD8细胞
Thalidomide 3D
沙利度胺的发展历程
沙利度胺：莎士比亚式的传奇历程[1]
近150项有关沙利度胺的临床试验正在进行中，涉及50多种疾病
2006年
美国FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤
免疫调节药物在多发性骨髓瘤中的应用
免疫调节药物在多发性骨髓瘤中的应用多发性骨髓瘤（Multiple myeloma，MM）是起源于骨髓浆细胞的恶性肿瘤，目前仍无法治愈。
沙利度胺（thalidomide）、来那度胺（lenalidomid）、泊玛度胺（Pomalidomide）等免疫调节药物（immunomodulatory drugs，IMiDs）应用于MM患者后疗效显著，已经成为治疗MM的主要手段之一。
标签：多发性骨髓瘤；免疫抑制剂；泊马度胺；来那度胺MM的发病率在血液系统恶性肿瘤中排名第二位，目前仍无法治愈。
现临床上主要以控制疾病发展，延长生存时间，提高生活质量为目标。
沙利度胺（thalidomide）是针对MM发病机制中的自身免疫因素，达到抗MM作用的免疫调节药物（immunomodulatory drugs，IMiDs），在MM的治疗中起着至关重要的作用。
随着人们对MM发病机理的进一步认识，二代IMiDs来那度胺（lenalidomid）、三代IMiDs泊玛度胺（Pomalidomide）先后问世。
本文就免疫调节药物在治疗MM中的作用综述如下。
1 作用机制IMiDs包括沙利度胺、来那度胺、泊玛度胺，是一组由苯邻二甲酰亚胺和戊二酰亚胺组成的混合物，其抗MM机制主要包括以下几点：①抗血管生成：MM 细胞增殖迅速，在此过程中需要大量血管为其提供所需营养。
MM细胞通过分泌成纤维细胞生长因子（base fibroblast growth factor，bFGF）和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），刺激新生血管生成，从而促进肿瘤细胞的增殖。
IMiDs能够抑制MM细胞表达bFGF及VEGF，从而减少新生血管的生成，减缓MM细胞增殖的速度；②免疫调节：树突状细胞（Dendritic cells，DC）是人体免疫系统中最强的抗原递呈细胞，DCs能够将吞噬物分解，送入血液循环并最终进入脾脏或淋巴系统。
常见血液病-MM
免疫分型
• 依照增多的异常免疫球蛋白类型可分为以下8 型：
IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、轻链型、 双克隆型、不分泌型。
• 根据轻链类型分为：κ、λ型。
临床分期
• Durie-Salmon分期 （D-S分期）：
临床分期
•
•
ISS分期(国际分期)
I期：β 2M＜3.5mg/L，且白蛋白≥35g/L，占28%； II期：不满足I期和III期的其他情况，占39%； III期：β 2M＞5.5mg/L，占33%。
•
•
完整诊断：
多发性骨髓瘤（IgG-λ型，D-S IIIA期） 如外周血浆细胞>20%，或>2x10*9/l，诊断为浆 细胞白血病。
多发性骨髓瘤
概述
• 多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种 起源于浆细胞的恶性肿瘤，其特征是骨髓中单克 隆浆细胞过度增殖，并分泌大量单克隆免疫球蛋 白或其片段（M蛋白），导致血液或尿中存在单克 隆蛋白，以及伴随的器官功能障碍。
概述
发病率占全部血液系统肿瘤的10%
治 疗 现 状
并发症的治疗
2.肾脏损害： • 加强支持治疗：补液、利尿、碱化尿液、护肾等。 • 化疗：选用对肾脏无损害的VAD或PAD方案化疗。 • 血液透析治疗。 • 3.高钙血症： • 水化利尿 、降钙素、双磷酸盐类药物、尽早化疗。 • 4.贫血：红细胞输注、EPO治疗。 • 5.感染 ：肺部感染最常见，积极抗感染治疗。 • 6.高粘滞综合征：血浆置换。
缗钱状RBC
浆细胞
相关检查
诊断标准
• 主要标准：
沙利度胺-科室会
3D image of thalidomide
1.《中国药典》（2010版）
药代动力学
沙利度胺：吸收快，消除慢，毒性低
研究表明：
− − − − 8名健康成年男性，给予单次剂量200 mg沙利度胺，其[1] 吸收半衰期为1.7±1.05 h，消除半衰期为8.7±4.11 h； 血浆浓度达峰时间为4.39±1.27 h，峰值为1.15±0.2 mg/L， 血药浓度-时间曲线符合一级动力学的一室模型； 几乎不溶于水和油脂，具有极低的急形毒性； 口服后无明显的肝脏代谢，主要的消除途径是非酶水解作用， 在分解过程中酶代谢与肾排泄物参与很少，因此药物相互作用 的危险性并不大;
历史回顾
沙利度胺：莎士比亚式的传奇历程1
近800项有关沙利度胺的临床试验正在进行中，涉及150多种疾病
2006年
美国FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤
1998年
1994年 1991年 1965年 1961年 1957年 1953年
美国FDA批准用于治疗麻风病皮肤损害
发现沙利度胺有抗血管新生（VEGF）作用——抗肿瘤作用 发现沙利度胺有抑制肿瘤坏死因子（TNF-α）作用——抗炎作用 发现沙利度胺减轻麻风性皮肤结节红斑
Ankylosing Spondylitis (AS) Systemic Lupus Erythematosus 系统性红斑狼疮 (SLE) Behçet’s Disease 白塞病 (BD) 特发性肺间质纤维化 Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) Rheumatoid arthritis(RA) 类风湿关节炎 硬皮病 成人斯蒂尔病 Scleroderma
沙利度胺
沙利度胺化学化工与材料学院12级化本张哲宾关键字: 沙利度胺谷氨酸衍生物药理作用用途正文中文名：沙利度胺外文名：Thalidomide (Distaval)性状：淡黄色结晶性粉末，无臭无味熔点：269—274℃沙利度胺结构式：化学结构：谷氨酸衍生物，在生理ph条件下有二种旋光异构体——R（右旋）和S（左旋），R构型——有镇静作用，S构型——致畸有关。
药物别名：沙立度胺，反应停，酞胺哌啶酮沙利度胺英文名称：Thalidomide (Distaval)一、沙利度胺片1.剂量用法说明：口服，25mg～50mg/次，4次/日，视病情可渐增至50mg～100mg/次，症状控制后减量，维持量为25mg～50mg/日，可较长期服药。
(1)健康人口服200mg以后血浆峰浓度0.8~1.4ug/ml。
(2)平均达峰浓度为4.4小时(3)吸收半衰期为1.7小时左右。
(4)排除半衰期为4---28,平均8.7小时左右2.不良反应：在已公开的临床试验中，常见镇静作用，嗜睡、困倦、头晕、头痛，便秘、口干、皮疹、皮肤干燥、四肢水肿等;食欲亢进、恶心、深静脉血栓、低血压、心律过慢(<60次/分)等少见。
大部分均轻微并可以耐受，停药后可以消退。
严重的副反应有：致畸作用沙利度胺为强致畸药，故孕妇禁用，育龄妇女需采取有效避孕措施方可应用。
停药6个月以上方可怀孕。
此药不影响服药者的生殖器官，而是通过胎盘直接作用于敏感期的胚胎，小剂量即可致畸。
因此，育龄妇女要禁用。
二、研发历史及事件简介：1954年首先在前联邦德国合成。
1956年在德国上市，被广泛使用为镇静剂及预防妊娠性呕吐1960年欧洲的医生们开始发现，本地区畸形婴儿的出生率明显上升。
1961年全世界市场召回及禁止上市，当时全世界约有15000名左右婴儿已经受害。
1963年正式退市。
导致新药的试验的法规诞生。
1965年意外地发现反应停可以有效地减轻麻风性皮肤结节红斑的患者的皮肤症状。
MM指南治疗ppt课件
维持治疗
维持治疗的意义不明确，维持治疗时机在不进行移植的患者在取得 最佳疗效后再巩固2疗程后进行；行自体造血干细胞移植后的患者在 达到VGPR及以上疗效后进行。可选用反应停50～200mg/d ，QN， 联合强的松50mg/d,QOD；干扰素3MU, QOD。
• 老年骨髓瘤患者（> 65 岁）:
▪ 不建议移植 ▪ 过去的标准方案是MP ▪ 目前的标准方案是MP ＋新药
孤立性浆细胞瘤（增加）
首选放疗，≥45Gy受累野照射。有效率94%。长期局部控制率 100%，有部分可治愈。
手术: 有重要器官受损 随访：每3-6月，查M蛋白定量、血象、骨髓、临床症状体征等 原发耐药或进展，进行系统治疗。
维持阶段如无ROTI的证据则第一年每3个月复查以上指标，第二年 每6个月复查以上指标。
MM化疗后的维持治疗
进入稳定/平台期的MM是否进行维持治疗有争议 目前多不主张以细胞毒药物进行维持治疗 有报道皮质激素和IFN-α可延长部分患者的缓解期
----化疗接近CR、IgA、轻链型 糖皮质激素：50mg，qod 反应停：50-150mg, qn 强的松和干扰素维持治疗可以延长缓解时间，但不一定能延长总的生存
IFM9902评价THAL作为移植后维持治疗的效果 597例小于65岁的患者ASCT后2月随机分组 A组无维持治疗，B组使用双磷酸盐，C组双磷酸盐加用THAL
THAL平均给药时间为15个月，剂量200mg/d
CR或VGPR 3年EFS 4年OS 新骨骼事件
A组 55% 36%
谈谈如何减轻沙利度胺不良反应
谈谈如何减轻沙利度胺(反应停)的不良反应沙利度胺是MM多发性骨髓瘤患者最基本和常用的药物，既用于治疗阶段，也用于平台期的维持治疗。
此药较为安全，虽然据说效果稍逊于雷利度胺，但却没有雷利度胺在较大剂量时，会产生心脏毒性和降低白细胞，特别是中性粒细胞，严重影响免疫力，以及雷利度胺高昂的价格等问题。
（注：据有关方面介绍，目前，雷利度胺正在国内进行临床试验，将于明年正式在国内上市销售）不过，沙利度胺的不良反应，却常常使许多人望而却步，不能坚持使用。
按照沙利度胺使用说明书的标注，其常见的不良反应有“口鼻粘膜干燥、倦怠、嗜睡、眩晕、皮疹、便秘、恶心、腹痛、面部浮肿，可能会引起多发性神经炎、过敏反应等”。
一般而言，不良反应主要表现在皮疹、便秘、倦怠和多发性神经炎。
从2005年起，我就开始服用沙利度胺，2006年第二次自体干细胞移植后，4年来更一直以沙利度胺做维持治疗。
因此，对如何减轻沙利度胺的不良反应，颇有几分研究。
总体上，沙利度胺的大多数不良反应，除多发性神经炎以外，都能够随着服用时间的延长，逐渐减轻，也就是提高耐受程度。
皮疹，是遇到的第一个问题。
从每日150毫克，想增加到200毫克，但不出几日，胸前和颈部，都出现大面积的皮疹。
无奈，只得退回150毫克/日，好在二三天后皮疹渐渐消退。
过了数月，又一次尝试增加剂量，皮疹又重新出现，只好再次“撤兵”。
如此三番五次，终于每日用药量稳定在200毫克，皮疹却无影无踪。
便秘，相对于皮疹而言，却是麻烦些，不但不易解决，而且只要用药，便会有便秘的问题。
不过，办法总比困难多。
在身体条件允许的情况下，坚持活动，比如散步、太极拳、八段锦等。
饮食中适量增加富含纤维素的食物，比如燕麦、芹菜、豆类等，还有新鲜的蔬菜和水果。
每天清晨起床前和晚上临睡时，双手重叠缓慢自胸口至肚脐下按摩腹部各100次。
清晨，起床后大口饮用一杯温水，以利通便。
每天饮用酸奶，是一大要诀。
酸奶能够增加肠道的益生菌，在一定程度上提高免疫水平，是公认的健康食品。
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2006年
美国FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤
1998年
美国FDA批准用于治疗麻风病皮肤损害
1994年
发现沙利度胺有抗血管新生作用——抗肿瘤作用
1991年
发现沙利度胺有抑制肿瘤坏死因子（TNF-α）作用——抗炎作用
1965年
发现沙利度胺减轻麻风性皮肤结节红斑
1961年
发现沙利度胺与新生儿畸形有关，被禁用，反应停事件
8
《NCCN多发性骨髓瘤指南》2014年第1版相比2013年第2版的更新包括：
MYEL-2 •随访/监测部分，“血钙”改为“校正血钙”。
MYEL-3 •随访/监测部分，“血钙”改为“校正血钙”。
MYEL-5 •自体干细胞移植后，缓解或病情稳定: > 在“第二次序贯移植”之后增加“±维持治疗”。 > 删除“或附加的自体干细胞移植”。 > 新增一个脚注：“回顾性研究显示2-3年为考虑二次自体移植作为补救治疗的 最短缓解时间（2B类推荐）”。
MYEL-6 •活动性病变:疾病复发或进展的附加治疗： > 删除“或附加的自体干细胞移植”。
MYEL-D • 增加以下治疗方案至“维持治疗，其他方案” > 硼替佐米+强的松（2B类推荐） > 硼替佐米+沙利度胺（2B类推荐）
9
骨髓瘤治疗 适合移植治疗者在采集干细胞前应限制骨髓毒性药物（包括烷化剂和亚硝基脲）的使用以避免影响干细胞储存。
•硼替佐米/地塞米松 •来那度胺/小剂量地塞米松（1类推荐） •马法兰/强的松/硼替佐米（1类推荐） •马法兰/强的松/来那度胺（1类推荐） •马法兰/强的松/沙利度胺（1类推荐）
维持治疗
•硼替佐米 •来那度胺 (1类推荐) •沙利度胺（1类推荐）
其他方案
•Carfilzomib /来那度胺/地塞米松 •地塞米松（2B类推荐） •脂质体阿霉素/长春新碱/地塞米松 （2B类推荐） •沙利度胺/地塞米松（2B类推荐）
首选方案
移植候选者主要治 疗方案（2周期后疗 效评估）
•硼替佐米/地塞米松（1类推荐） •硼替佐米/环磷酰胺/地塞米松 •硼替佐米/阿霉素/地塞米松（1类推荐） •硼替佐米/来那度胺/地塞米松 •硼替佐米/沙利度胺/地塞米松（1类推荐） •来那度胺/地塞米松(1类推荐)
非移植候选者主要 治疗方案（2周期后 疗效评估）
1957年
沙利度胺在欧洲首次上市，主要用于预防妊娠性呕吐
1953年
沙利度胺在瑞士Ciba药厂首次合成
1. A.Keith stewart. Science 17 january 2014 3
沙利度胺主要药理作用
抗TNF-α 诱导凋亡
抗新生血管
thalidomide
免疫调节 抗纤维化
抗增殖
镇静
4
白介素6 α肿瘤坏死因子 白介素-1β
沙利度胺
1 3、抗肿瘤作用
5
抑制B细胞
沙利度胺抗肿瘤最新作用机制
泛素分子
Ikaros/Aiolos 转录因子1/3
A. Keith Stewart. (2014) How thalidomide works against cancer. Science, 343(6168):256-257.
干扰素调节因子4↓ 转录因子Myc↓
1
• 沙利度胺的简要回顾
– 沙利度胺大事记 – 沙利度胺临床用途 – 沙利度胺作用机制
• 《NCCN指南》2014解读
– 重要更新 – 移植诱导治疗 – 非移植诱导治疗 – 维持治疗 – 补救性治疗
2
沙利度胺：莎士比亚式的传奇历程[1]
近150项有关沙利度胺的临床试验正在进行中，涉及50多种疾病
其他方案
•苯达莫司汀 •硼替佐米/伏立诺他 •来那度胺/苯达莫司汀/地塞米松
11
沙利度胺是国际多发性骨髓瘤治疗指南中的一线推荐用药
《NCCN治疗指南》 ——沙利度胺方案汇总
首选方案 其他方案
诱导治疗 移植诱导治疗 非移植诱导治疗 VTD（1类） MPT（1类）
TD（2B类） TD（ 2B类）
维持治疗
•地塞米松（2B类推荐） •脂质体阿霉素/长春新碱/地塞米松 •（2B类推荐） •马法兰/强的松 •沙利度胺/地塞米松（2B类推荐） •长春新碱/阿霉素/地塞米松（2B类推荐）
•硼替佐米+强的松（2B类推荐）【2014新增】 •硼替佐米+沙利度胺（2B类推荐）【2014新增】 •干扰素（2B类推荐） •类固醇（2B类推荐） •沙利度胺+强的松（2B类推荐）
抑制B细胞通路
激活T细胞通路
逆转蛋白酶体 抑制剂耐药性
6Байду номын сангаас
沙利度胺用于多种血液性肿瘤
……
急性白血病 （AL）
多发性骨髓瘤 （MM）
套细胞淋巴瘤 （MCL）
沙利度胺
骨髓增生异常综合症 （MDS） 非霍奇金淋巴瘤 （NHL）
7
NCCN 2014指南推荐
National Comprehensive Cancer Network. NCCN: Clinical pratice guidelines in oncology. Multiple Myeloma. Version 2. 2014
10
骨髓瘤治疗 适合移植治疗者在采集干细胞前应限制骨髓毒性药物（包括烷化剂和亚硝基脲）的使用以避免影响干细胞储存。
补救性治疗
首选方案
•重复主要诱导治疗（如果复发间隔>6个月） •硼替佐米（1类推荐） •硼替佐米/地塞米松 •硼替佐米/来那度胺/地塞米松 •硼替佐米/脂质体阿霉素（1类推荐） •硼替佐米/沙利度胺/地塞米松 •Carfilzomib •环磷酰胺/硼替佐米/地塞米松 •环磷酰胺/来那度胺/地塞米松 •地塞米松/环磷酰胺/依托泊苷/顺铂(DCEP) •地塞米松/沙利度胺/顺铂/阿霉素/环磷酰胺/依托泊 苷 (DT-PACE)±硼替佐米(VTD-PACE) •大剂量环磷酰胺 •来那度胺/地塞米松(1类推荐) •泊马度胺/地塞米松 •沙利度胺/地塞米松
1、抗炎作用
沙利度胺的免疫抑制作用机制
沙利度胺
浆细胞
抑制B细胞
（效应B细胞）
类胰岛素样生长因子↑ 血管内皮生长因子↑ 碱性成纤维细胞生长因子↑
3
2
1
1
细胞间黏附分子 血管细胞黏附分子
2 2、抗血管新生
基质细胞
释放细胞
诱导肿瘤 毒介质
细胞凋亡
5
4
NK细胞
3
IL-2↑ Γ-IFN↑
2
血管
单核细胞激活T细胞 CD8T细 胞
补救性治疗
T（1类）
VTD（2A类） DT/VTD-PACE(2A类） TD（2A类）