时间药理学.
时辰药理学选择最佳服药时间
依据时辰药理学选择最佳服药时间时辰药理学( chronopharmacology)又称时间药理学，起源于20 世纪50 年代，为近年来在研究上取得迅速发展的一门边缘学科，属于药理学的范畴，也是时间生物学(chronobi-ology)的一个分支。
现代医学研究证实，很多药物的作用和毒性、不良反应与人体的生物节律(生物钟)有着极其密切的关系。
同一活性药物的同等剂量可因给药时间不同，作用和疗效也不一样。
而药师运用时辰药理学知识来制定合理的给药方案，按时辰规律给药可减少盲目性，准确及时地将药物送达病灶，使给药时间与人体生理节律同步，使用药更加科学、有效、安全、经济、具有极为重要的实际价值。
1依据时辰药理学选择最佳服药时间的意义根据药物特点及人体生物节律，合理运用时辰药理学，选择最佳服药时间，可达到以下效果: ①顺应人体生物节律的变化，充分调动人体积极的免疫和抗病因素; ②增强药物疗效，或提高药物的生物利用度和峰浓度; ③减少和规避药品不良反应;④降低给药剂量; ⑤促进合理用药，节约医药资源; ⑥提高用药的依从性。
2 依据时辰药理学选择最佳服药时间的药物2.1糖皮质激素类药物在生理状况下，皮质激素分泌呈昼夜节律性，即每日上午6～8点为分泌最高峰，随后逐渐下降，午夜12 点分泌最低。
每日上午7～8 点给药，可产生两个有利影响: 给予外源性皮质激素时，正值生理分泌高峰，对肾上腺皮质功能影响较小;外源性激素药峰时间与内分泌高峰时间重叠，产生药效协同作用，可以减轻对丘脑－脑垂体－肾上腺皮质系统的反馈抑制，不良反应小。
2.2口服营养药人参、鹿茸制剂、蜂乳以及其他一些对胃肠刺激小的滋补药宜空腹服用，达到小肠部位时不受食物影响，吸收快，疗效显著。
2.3抗组胺药早晨7 点时人体免疫系统功能最强，对病毒或易致过敏药物的侵袭的抵抗力最强; 抗组胺药对免疫系统的抑制作用与此对应，凌晨时作用减弱。
以赛庚啶为例，如19 点用药，其对变态反应的抑制作用仅持续6～8 h，但7 点给药则可持续15～17 h，因此赛庚啶合理的用药方法应该是早晨服药，并可在间隔较长时间后，到临睡前再服用第2 次药。
时辰药理学及其临床应用
时辰药理学及其临床应用一、时辰药理学概述1.生物节律性：人的一切的生命活动，如细胞、组织、器官的生理功能，激素与酶的合成、分泌、释放，物质代谢等，无不遵循严格的时间程序，以突发式或脉动式周期性地进行。
人体的生理功能活动表现为昼夜节律性变化，机体在24小时内的不同时间对药物的敏感性不同。
2.人体生命活动的节律性：3.人体病理变化节律性：4.时辰药理学：也叫时间药理学，是研究药物的药效学和药动学随时间而发生规律性变化的一门科学，从时辰的角度研究生物体昼夜节律对药物作用的影响，和药物对生物体昼夜节律的影响。
5.时辰药理学研究内容：临床用药考虑到时间因素，即选择最佳的给药时间，以期把药物的疗效和毒副作用分开，使疗效最好而毒副作用最低。
二、机体节律性对药动学的影响（时间与药代动力学的关系）1.药物吸收的时间性差异人体对多数脂溶性药物以早晨服用较傍晚服用吸收快。
因此服用这些药物，尤其是一天服用一次时，尽量选在晚上给药。
硝酸异山梨醇酯：早晨给药其达峰时间显著短于傍晚给药。
2.血浆蛋白结合和药物分布的时间性差异（1）苯妥英钠或丙戊酸在人体内2AM～6AM血浆游离药物最高。
（2）安定和卡马西平在早晨游离药物含量最低；顺铂与血浆蛋白结合最高值在下午，最低值在早晨。
3.药物代谢的时间性差异动物研究表明，肝、肾、脑等器官中很多酶活性呈昼夜节律性，与药物反应方面的差异有关。
（1）健康人仰卧位肝血流量呈昼夜节律性，8AM肝血流量最高.（2）咪哒唑仑人体血浆清除率在早晨最高。
（3）安定和N-去甲基安定在9AM水平较高。
（4）吲哚美辛代谢产物甲基吲哚美辛在8PM服后含量最高。
4.药物排泄的时间性差异肾小球滤过率、肾血流量、尿pH和肾小管重吸收等肾功能具昼夜节律性，在相应活动期肾功能较高。
（1）苯丙胺的人体肾排泄在清晨最大。
（2）亲水性药物（如阿替洛尔）的肾排泄活动期较快。
（3）顺铂于6AM给药，肾排泄增加。
三、机体节律性对药效学的影响（时间与药物毒性的关系）许多药物作用于神经系统、心血管系统，激素、抗生素、抗肿瘤药物等对于机体的毒性作用大小都具有昼夜节律变化，即时间毒性。
时间药理学
summary
• 掌握时辰药理学和生物周期的概念； • 掌握药物代谢和药物效应的时间因素； • 熟悉时间治疗法在药物治疗中的作用； • 熟悉常用药物治疗的时间节律性； • 熟悉时间药理学在抗高血压、糖尿病、风
胰岛素
➢ 糖尿病人在空腹时的血糖和尿糖都有 昼夜节律性，在早晨有一峰值，而非 糖尿病人则无此节律性。
➢ 胰岛素的降血糖作用，不论对健康人 或糖尿病人都有昼夜节律性，即在凌 晨4时对胰岛素最敏感，低剂量给药可 获效果。
➢胰岛素的降血糖作用，对于正常人或糖尿 病人来说，上午10时降血糖作用较下午强。
心肌缺血、室性心律失常、急性心绞痛和心脏 猝死的发病呈现昼夜节律变化，发作高峰时间 均在上午6:00-12:00
不稳定型心绞痛发作峰时间为6:00-12:00
慢性稳定型心绞痛的发作峰时间为10:0011:00
阿司匹林: 早晨服用在上午时间段内血浆药物浓 度更高，对治疗缺血性心脏病有效
心力衰竭
➢ 心力衰竭病人对洋地黄、地高辛和西地兰等 强心苷类药物的敏感性以凌晨4时最高，比 其他时间给药的疗效约高40倍。
大家有疑问的，可以询问和交流 可以互相讨论下，但要小声
二、褪黑激素
化学名：N-乙酰-5-甲氧色胺。 褪黑激素是由位于第三脑室后壁的松果体 （Pineal Body或Pineal Gland）分泌出来 的激素。
松果体是人体的生物周期节律及生物钟 （biochronometer）的调控中心和起搏点。
皮质激素分泌高峰在8点 结论：皮质激素类药物按一日剂量分两次用药 （午前一次剂量占全天量的3/4-2/3），此方案 不仅优于传统的等量多次用药，也优于一日一次 用药。
时辰药理学选择最佳服药时间
依据时辰药理学选择最佳服药时间时辰药理学( chronopharmacology)又称时间药理学，起源于20 世纪50 年代，为近年来在研究上取得迅速发展的一门边缘学科，属于药理学的范畴，也是时间生物学(chronobi-ology)的一个分支。
现代医学研究证实，很多药物的作用和毒性、不良反应与人体的生物节律(生物钟)有着极其密切的关系。
同一活性药物的同等剂量可因给药时间不同，作用和疗效也不一样。
而药师运用时辰药理学知识来制定合理的给药方案，按时辰规律给药可减少盲目性，准确及时地将药物送达病灶，使给药时间与人体生理节律同步，使用药更加科学、有效、安全、经济、具有极为重要的实际价值。
1依据时辰药理学选择最佳服药时间的意义根据药物特点及人体生物节律，合理运用时辰药理学，选择最佳服药时间，可达到以下效果: ①顺应人体生物节律的变化，充分调动人体积极的免疫和抗病因素; ②增强药物疗效，或提高药物的生物利用度和峰浓度; ③减少和规避药品不良反应;④降低给药剂量; ⑤促进合理用药，节约医药资源; ⑥提高用药的依从性。
2 依据时辰药理学选择最佳服药时间的药物2.1糖皮质激素类药物在生理状况下，皮质激素分泌呈昼夜节律性，即每日上午 6～8点为分泌最高峰，随后逐渐下降，午夜 12 点分泌最低。
每日上午7～8 点给药，可产生两个有利影响: 给予外源性皮质激素时，正值生理分泌高峰，对肾上腺皮质功能影响较小;外源性激素药峰时间与内分泌高峰时间重叠，产生药效协同作用，可以减轻对丘脑－脑垂体－肾上腺皮质系统的反馈抑制，不良反应小。
2.2口服营养药人参、鹿茸制剂、蜂乳以及其他一些对胃肠刺激小的滋补药宜空腹服用，达到小肠部位时不受食物影响，吸收快，疗效显著。
2.3抗组胺药早晨7 点时人体免疫系统功能最强，对病毒或易致过敏药物的侵袭的抵抗力最强; 抗组胺药对免疫系统的抑制作用与此对应，凌晨时作用减弱。
以赛庚啶为例，如 19 点用药，其对变态反应的抑制作用仅持续 6～8 h，但 7 点给药则可持续 15～17 h，因此赛庚啶合理的用药方法应该是早晨服药，并可在间隔较长时间后，到临睡前再服用第 2 次药。
时间药理学和时间治疗学课件
谢谢
04
药物监管：根据药物在体内的代谢过程和作用机制制定合理的监管政策
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ 2
时间治疗学
基本概念
01 02 03 04
01
时间治疗学：研究药物在体内的时 间分布和作用机制的学科
02
时间药理学：研究药物在体内的时 间分布和作用机制的学科
03
时间治疗学与药理学的关系：时间 治疗学是时间药理学的一个分支
04
时间治疗学的应用：指导临床用药， 提高药物疗效，减少不良反应
数据分析：运用统计学方法对数据进行分析，如 方差分析、回归分析等
结果解释：根据数据分析结果，解释药物作用机 制和时间效应，提出新的假设和研究方向
应用领域
01
药物研发：研究药物在体内的代谢过程和作用机制
02
药物治疗：根据药物在体内的代谢过程和作用机制制定合理的给药方案
03
药物评价：评价药物的安全性、有效性和稳定性
04
时间药理学主要研究药物与生物 钟的相互作用，而时间治疗学主 要研究如何根据生物钟规律调整 用药时间以获得最佳疗效
相互影响
时间药理学：研 究药物在体内的 时间变化规律， 以及药物对机体 生理功能的影响
时间治疗学：研 究药物在特定时 间给药，以获得 最佳疗效和减少
副作用
相互影响：时间 药理学和时间治 疗学相互影响， 共同提高药物疗
研究方法
数据分析：统计 分析、回归分析、 相关性分析等
实验设计：随机 分组、对照实验、 重复实验等
数据收集：问卷 调查、访谈、观 察等
结果解释：根据 数据分析结果， 得出结论和建议
应用领域
癌症治疗：通过调整药物
使用时间，提高疗效，降 01
时间药理
药峰值出现在清晨。
1、心血管系统药物的用药时间
强心苷类药 心力衰竭患者对洋地黄、地高辛和毛花甙
C等强心苷类药物的敏感性以凌晨 4∶ 00 时左右最高。 此时用药效果比其他时间给药增强 40 倍。若按常规剂 量使用极易中毒 , 所以这个时间给予强心苷类药物一定 要 考 虑 药 物 的 剂 量 和 毒 副 反 应 。 地 高 辛 于 8 ： 00 ～ 10:00时服用,血峰浓度稍低,但生物利用度和效应最大； 14:00～ 16:00时服用, 血峰浓度高而生物用度低,所以上 午服用地高辛不但能增加疗效 , 而且能减低其毒性作用
间，以期获最佳疗效的新兴科学。 科学研究者在长期的临床实践中发现，相同剂量，相 同剂型，相同产地，相同批号的同一药物在不同的给药 时间，产生的疗效不一样，因此逐渐在 20 世纪 50 年代
有学者提出了时辰药理学，其主要根据自身节律变化，
选择合适的用药时机，以达到最小剂量，最佳疗效，最 小毒副作用来提高病人的生存质量。
：瑞格列奈、那格列奈）、双胍类、胰岛素增敏剂（唑
烷二酮类或称格列酮类）、α—糖苷酶抑制剂、胰岛素 。
3、 降血糖药的用药时间
磺脲类药物用药时间应在餐前 30分钟；非磺脲类药物瑞
格列奈用药时间应在餐前15分钟内服用或进餐时服用； 双胍类药物有恶心、呕吐和腹泻等不良反应，其用药时
、阿托伐他汀钙等，采用晚间顿服比每日 3次服药效果 更好。
2、消化系统药物的用药时间
抗酸药 抗酸药包括小苏打、碳酸钙、氢氧化铝等，宜
餐后1：00～3:00小时服药最佳，因该类药物餐后服用 ，其排空延缓具有更多的缓冲作用。 胃酸分泌抑制剂 包括Hz受体拮抗剂（西咪替丁、雷
利替丁等）、质子泵抑制剂（奥美拉唑、泮托拉唑等）
时间药理学
时间药理学时间药理学（chronopharmacology）又称时辰药理学, 是自20世纪50年代开始研究近年来得到迅速发展的一门边缘学科，它属于药理学的范畴，也是时间生物学（chronobiology）的一个分支。
主要包括两方面：（1）充分发挥药物的治疗作用而最大限度地减少不良反应；（2）探讨常用药物和新药影响生物节律的药动学作用。
经研究证实，很多药物的作用与人们的生物节律有着极其密切的关系。
同一种药物同等剂量因给药时间不同，作用也不一样。
运用时间药理学知识制定合理的给药方案，对提高药物疗效，降低不良反应和药物用量具有很重要的临床价值。
人体的一些生理功能或病理现象呈明显的昼夜节律。
研究这些现象的形成特征，可改变治疗学的某些观点，为临床合理用药提供重要依据。
这在心血管系统中有明显表现，如人体血压、心率的昼夜节律（人体血压上午9~10时最高，此后逐渐下降，凌晨3时达最低值，在早晨清醒前又开始回升；心律达峰值时约在中午12时，而在睡眠时维持在较低的水平。
），心肌梗塞和心源性猝死的昼夜节律（一项对703例患者的研究发现，心肌梗塞发作的频率一般在早晨醒后明显增加，并于09：00~10：00达高峰），心绞痛发作的昼夜节律（无论稳定或不稳定型心绞痛，其发作均具有相似的昼夜节律。
有人对1，002例慢性稳定型心绞痛患者的总共33，999次发作次数进行了分析，发现从00：00~06：00发作次数最少，06：00以后增多，10：00~11达发作峰值，这一节律在劳累型心绞痛特别显著。
）时间药动学(chronopharcokinetics)和时间药效学（chronopharmacodynamics）是时间药理学研究的两大内容与对象。
前者着重阐明药物的生物利用度、血药浓度、代谢与排泄等过程中的昼夜节律性变化。
根据已阐明昼夜节律，考虑更合理的用药方法，提高疗效，减少不良反应。
后者主要阐明有机体对药物的效应，包括作用与副作用及其所呈现周期性的节律变化，具体表现为时间效应性或时间能（chronergy）的差别，而时间效应性与时间药动学和时间感受性有一定关系。
时间药理学概论
3．同步因子（synchronizer） ．同步因子（ ） 促使机体生命活动节律与环境变化节律同步的 因子，称为同步因子或授时因子（ 因子，称为同步因子或授时因子（zeitgeber）。 ） 4．标志节律（marker rhythm） ．标志节律（ ） 指可敏感地反映机体某种生理过程的时间特征， 指可敏感地反映机体某种生理过程的时间特征 ， 可供作监测标志的节律。 可供作监测标志的节律。 生物： 生物 ： 生物是节律是生命活动的固有原理和内 在节律机体的具有产生和控制生物节律的控制， 在节律机体的具有产生和控制生物节律的控制 ， 它能盛知和定时间， 产生节律和振荡信号， 它能盛知和定时间 ， 产生节律和振荡信号 ， 从而 调节的机体各种生理机能的周期性活动， 调节的机体各种生理机能的周期性活动 ， 使之按 一定时间程序节律进行。这种机制。 一定时间程序节律进行。这种机制。
（三）生理性昼夜节律
1．生理功能的昼夜节律现象 睡眠与觉醒状态交替出现节律， 一般与环境昼夜节律同步，称睡眠 的昼夜节律。内分泌呈昼夜节律。 2．褪黑素对昼夜节律的作用
（四）病理性昼夜节律
1．内分泌疾病的昼夜节律变化 ．
（1）柯兴氏症和阿狄森氏症的昼夜节律，柯兴氏 ）柯兴氏症和阿狄森氏症的昼夜节律， 症患者的早晨醒后皮质醇有1次急剧上升 次急剧上升， 症患者的早晨醒后皮质醇有 次急剧上升，此峰值 可维持24小时 皮质醇浓度失去正常昼夜节律。 小时， 可维持 小时 ， 皮质醇浓度失去正常昼夜节律 。 相反， 相反 ， 阿狄森氏症患者的皮质醇浓度每晚都处于 低水平，且维持较长时间。 低水平，且维持较长时间。 （2）肢端肥大症的昼夜节律。 ）肢端肥大症的昼夜节律。 （ 3 ） 泌 乳 一 停 经 （ Chiari-Frommel ） 综 合 征 （ Chiari-Frommel） 综合征与催乳素和黄体生成 ） 素的含量有关。催乳素分泌在睡眠开始60~90分钟 素的含量有关。催乳素分泌在睡眠开始 分钟 含量急剧上升， 时 ， 含量急剧上升 ， 此后出现几次更大的间发性 分泌， 浓度不断增高， 凌晨05:00~07:00时达峰值 。 时达峰值。 分泌 ， 浓度不断增高 ， 凌晨 时达峰值 觉醒后急剧下降，上午10:00时至下午达最低值。 时至下午达最低值。 觉醒后急剧下降，上午 时至下午达最低值
时间药理学
（七）解热镇痛药Leabharlann 抗风湿药的用药 解热镇痛药、 时间
水杨酸、阿司匹林早上服用维持时间长疗效好 吲哚美辛，7：00服用起效快，血药浓度波动 大，维持时间短，19：00服用起效慢，血药 浓度平稳，维持时间长，不良反应低。 一般服用时间：夜间或早晨疼痛严重者晚上服， 下午或晚上疼痛严重者早晨或中午服用，疗效 最佳；一般在痛前4-8h服用疗效最理想。
首先掌握血压的节律波动是“两高一低”9：00-10： 00最高，16：00-19：00第二高峰，18：00开始缓慢 下降至次日2：-3：00最低。过高过低都会发生威胁。 了解一般降压药的药动学特征：0.5h开始作用2-3h达 峰。 给药方案：使药物达峰与血压达峰同步化。（7：00， 14：00），轻度高血压禁晚上服用，中重度高血压应 服白天剂量的1/3。但胍乙啶上午剂量要小，下午剂量 要大。
（八）抗生素的服用时间
1、氨基糖类抗生素避免在14：00服用此时肾毒性最 大。 2、青霉素每日皮试有昼夜节律性；7：00-11：00阳 性最低，23：00最高，所以夜间皮试要警惕过敏性休 克发生。 3、多数抗生素吸收有节律性：易受食物影响，最好 在饭前服用，生物利用度高。 4、抗TB药，早上一次给药比多次给药疗效好。
一、生物节律
定义： 定义：生物的许多行为和生理现象有周期波动性。是有规律的波动性。 生理性的生物节律：BP（9：00-10：00，谷3：00）T（15：00-18： 生理性的生物节律 00） 病理性的生物节律： 病理性的生物节律： 夜晚高峰： 夜晚高峰：胆绞痛、偏头痛 凌晨高峰： 凌晨高峰：类风湿（峰为要天亮时）、脑栓塞（3：00峰，13：00谷） 下午高峰： 下午高峰：骨性膝关节炎、病毒性发热（15：00-22：00） 上午高峰： 上午高峰：心绞痛（0：00-6：00最少，6：00以后增多，10：00-11： 00最多）、细菌性发热（5：00-12：00） 总之研究人体生理和病理节律可改变药物治疗学的某些观点， 总之研究人体生理和病理节律可改变药物治疗学的某些观点，并可为临床 合理用药提供依据。 合理用药提供依据。
时辰药理学与临床合理用药(精华版)
体的作用 时辰毒理学：研究机体的内在生物节律对药物毒性作
用或体内过程的影响以及研究药物毒性对机体生物节 律的损害作用
研究目的
PA R T. 1
根据时辰药理学选 择最佳给药时间以 充分调动人体积极 的抗病因素，使药 物治疗适应机体节 律，发挥最佳疗效， 避免或减少不良反 应，诱导紊乱的人 体节律恢复正常， 有助于疾病的治疗。
心血管系统药 • 强心苷类 • 抗心绞痛药 • 高血压药
※β受体阻断药 ※钙通道持抗剂 ※有机硝酸盐 ※ACEl
1、时辰药效学-----糖皮质激素
正常人皮质激素的分泌有昼夜 节律性,午夜12时血浓度最低, 凌晨渐升高,上午8-10时最高,此 节律性变化受ACTH影响。
推荐糖皮质激素早晨8-10点一 次顿服，可降低皮质功能减退， 减少不良反应发生。
3、时辰药效学-----心血管药物----抗心绞痛药
1.心肌缺血有两个高峰 主峰:上午6~12时—最为明显 次峰:下午18~24时 2.心绞痛发作高峰为上午6~12时 3.应用方案:上午或早上应用。
4、时辰药效学-----他汀类调血脂药
1.肝内胆固醇合成具有昼夜节律性—胆固醇主要在夜间合成 2.应用方案:晚上给药 例如:辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀宜在晚上服用，阿托伐他汀、瑞 舒伐他汀属长效制剂，任意时间服用即可。
3、时辰药效学-----心血管药物----降血压药
➢降血压药应用方案:
大多数原发性高血压患者采用清晨一次顿服,可有效控制血压的高峰。 如效果不满意,下午仍有高峰出现,可以约下午14:00时再加服1次。
3、时辰药效学-----心的敏感性以凌晨 4:00最高,比其他时间给药的疗效约高40倍。 2.暴风雪气候和环境气压低时,人体对强心苷的敏感性显著增强。 3.应用方案:早晨或遇有暴风雪时应用强心苷应减少剂量,否则易岀现 毒性反应。
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机体节律性对药物代谢的影响
动物实验已报告药物代谢酶有昼夜节律性。 环己巴比妥(依维本)引起的睡眠持续时间在 肝脏代谢酶活性最低的时间段(明期)最长， 酶活性最高时间段(暗期)最短，与人睡眠持 续时间和药物动态结果相一致。
此外，此类药物代谢活性的昼夜节律性大概
与肾上腺皮质激素的节律性相关联。
维持6～8h。
给药时间与疗效有密切关系。
2
度冷丁
早晨6：00时肌注，比晚上18：00时～23：00时
肌注的药物吸收率高出3.5倍。
6：00时肌注药物的半衰期为6.46h±1.97h、总清 除率为605±236ml/min。 18:00时～23:00时肌注药物的半衰期为 3.46h±0.8h、总清除率为1029±226ml/min。 药物动力学也随“生物节律”发生周期性变化。
17
第3节 时间药理学的实际应用
在实际药物治疗中应用时间药理学的知识来 提高疗效，减少不良反应的治疗方法称为时 间治疗（chronotherapy)；这个研究领域叫时 间治疗学(chronotherapeutics)。
近年的研究表明人体的一些病理现象也呈昼
夜节律性变化，药物如果能影响这种昼夜节
药物的感受性随“生物节律”发生周期性变化。
4
第1节 时间药理学的研究对象与内容
几个概念
时间药理学（chronopharmacology，时辰药理
学） 生物周期性（bioperiodicity ） 近日节律性（昼夜节律）、近年节律性
5
Chronopharmacology：研究药物的
体内过程和药物效应与机体生物周 期的相互关系的科学。
14
某些抗肿瘤药的血药浓度，即使以一定的速 度持续静注，也表现出明显的昼夜节律性。
由于这类药物的代谢主要在肝脏，故推测血
药浓度的节律性变化与肝脏代谢的昼夜节律
性有关。
15
机体昼夜节律性对药物排泄的影响
尿的pH有昼夜节律性。（活动期高，休
息期低）
水杨酸、阿司匹林等依赖尿的pH从尿排
Bioperiodicity：机体的功能状态随
时间推移所呈现的规律性变化，主 要包括近日节律 (昼夜节律circadian rhythm)和近年节律(circannual rhythm)
口服药物→ 药物临床效果： 药剂学相 药动学相 药效学相 药物治疗学相
7
有形制剂(如片剂、颗粒剂等)崩解，溶解成
泄的药物，其排泄也存在昼夜节律。
（白天排泄快） 庆大霉素的排泄也存在昼夜节律。
16
第2节 机体节律性对药效学的影响
机体节律性不只对药动学方面有影响，对
药物的效果、毒性也有影响
（1）胆固醇合成酶系统夜间合成增加； （2）甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂可抑制 胆固醇的合成，药物效应也体现出相应的 昼夜节律； （3）黎明前肾上腺素和cAMP浓度低下，哮喘 发作加重；晚饭后一次给予茶碱缓释剂， 可明显减轻哮喘的夜间发作
3
消炎痛19：00时服药的达峰时间比7：00时服药
的达峰时间延长40％。
青霉素皮试，阳性反应率在7：00时～11：00时 最低，23：00时最高。 糖尿病病人对胰岛素的敏感时间在4：00时左右， 若此时给于最低用量，可获得满意的疗效。
心脏病人对强心苷的敏感性以4：00时为最高，
比其他时用药高出40倍。
效学。 应用时间药理学知识设计最佳给药方案就不能 局限于笼统的“剂量反应关系”，应将“剂量 反应关系”分解为“剂量浓度关系”和“浓度 反应关系”来讨论。
9
机体节律性对药代动力学的影响
几个药动学参数： Tmax; Cmax; AUC; t1/2; CL;Vd
10
机体节律性对药物吸收的影响
一些药物的吸收、生物利用度随着给药时间
的不同而发生相应的变化。
茶碱
9时与21时口服氨茶碱的血药浓度比较， 尽管AUC和t1/2相同，但9时的Tmax短； Cmax高
11
机体昼夜节律性对药物分布、蛋白结合的影响
9时与21时口服地西泮的血药浓度比较： 9时的Cmax高；tmax短；且此时地西泮总 浓度及血浆蛋白结合率均比较高。 禁食状态下给药仍然存在这种差异 在静脉注射给药时，仍然表现出这种差异 提示：这种变化与血浆蛋白含量的节 律变化有关(地西泮的血浆蛋白结合率为99 ％)
第五章 时间药理学及临床合理用药
CHRONOPHARMACOLOGY AND RATIONAL MEDICATION
2018/12/31 1
吗啡15：00时给药镇痛作用最弱，21：00
时给药镇痛作用最强。 赛赓定的抗组织胺作用在7：00时给药，疗 效可持续15～17h，而19：00时给药则只能
溶液的过程(药剂学相)。
成为溶液状态的药物吸收人血，分布到作用
部位的过程(药动学相)。
到达作用部位的药物与受体结合，出现药理
作用的过程(药效学相)。
药理作用出现后，与其他各习素相互影响，
产生临床效果的过程(药物治疗学相)。
8
研究药物动态周期变化的领域称为时间药动学。
研究机体对药物反应性的周期变化称为时间药
律，就可以减轻疾病的发病率，因此具有重
要的临床意义。
18
高血压 人的血压在24h内起伏不定，呈“二高一低”
的状态波动。即上午9一10时，下午16-19时最
高，从晚上18时起呈缓慢下降趋势，至次日凌0.5h 出现，23h达峰。 高血压病人应将服药时间由传统的每日3次改 为上午7时和下午14时两次为宜，使药物作用 达峰时间正好与血压波动的两个高峰期同步化， 产生最好的降压效应。
19
治疗糖尿病
糖尿病人在空腹时的血糖和尿糖都有昼夜节 律性，在早晨有一峰值，而非糖尿病人则无 此节律性。
胰岛素的降血糖作用，不论对健康人或糖尿
病人都有昼夜节律性，即在凌晨5时~9时对
胰岛素最敏感，低剂量给药可获效果。
20
治疗缺血性心脏病
心肌缺血、室性心律失常、急性心绞痛和心 脏猝死的发病呈现近日节律变化，发作高峰 时间均在上午6:00~12:00 不稳定型心绞痛发作峰时间为6:00~12:00 慢性稳定型心绞痛的发作峰时间为10:00~ 11:00 阿司匹林: 早晨服用在上午时间段内血浆药物 浓度更高，对治疗缺血性心脏病有效