对伊马替尼继发耐药的晚期胃肠道间质瘤治疗策略
伊马替尼治疗32例晚期胃肠道间质瘤疗效及生存分析
环磷酰胺和氮烯脒胺等。其他曾接受过的治疗手段包 括介入、 微波 、 射频 、 免疫治疗和中药治疗等。
２ 方 法 ．
（） １ 免疫组化检测 ： 所有 患者病 理标本 均在我院 病 理科 进行 复查 和免 疫 组化检 测 。检 测 内容包 括 ｃｋｔ —ｉ 受体（ Ｄ 、 Ｃ ｍ）造血干细胞抗原 （ Ｄ ， ｃ ３） 平滑肌肌动蛋 白（ Ｍ 、 溶 性 酸 性 蛋 白 （ － ０ Ｓ Ａ） 可 Ｓ１ ）和 结 蛋 白 ０
口服伊马替尼 （０ ｇ ｄ 治疗 ３ ４ ０ｍ ／ ） ２例不能手术切除或转移性 胃肠道间质瘤患者 ， 进展后药量 可
加至 ６０ｍ ／ 和 ８０ ｇｄ ０ ｇｄ ０ ｍ ／。结果
生存 获益 ， 且毒性小 Байду номын сангаас
３ 例 患者 ５ ２ 例部 分缓 解 ，３ ２ 例稳 定 ， 良反应 主要 毒性 有 水 不 伊马替尼治疗晚期 胃肠道间质瘤有长 期
（ ｅｍｉ） Ｄｓ ｎ 。
（） ２ 给药方法 ： 所有患者 均服用伊 马替尼 （ 格列 卫 ， 华 公司 生产 ）起 始 剂量 为 ４０ｍ ／ 。疾 病 进 展 诺 ， ０ ｇｄ 后加量至 ６０ｍ ／ ， ０ ｇｄ 仍进展再加量至 ８ ０ ｇｄ ０ ／ 。若持 ｍ 续 进 展则退 出研 究 。
维普资讯
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志 ２０ ０ ８年 ３月第 ２ ５卷第 ３期
ＪＣｉ Ｉｔ ｎＭｅ ． ａｃ ０ ８ Ｖ １ ５ Ｎｏ ３ ｌ ｅ ｄ Ｍ ｒｈ２ ０ ． ｏ， ｎｎ ｒ ２ ．
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胃肠道间质瘤伊马替尼继发耐药治疗的研究进展
胃肠道间质瘤伊马替尼继发耐药治疗的研究进展郑佳;俞清翔;王莉;王邦茂【摘要】The use of tyrosine kinase inhibitor imatinib in treatment of gastrointestinal stromal tumors(GISTs)has achieved a dramatic therapeutic efficacy. However,secondary imatinib resistance emerged as a clinical problem needs to be solved urgently. The underlying mechanisms of GISTs secondary resistance to imatinib may be related with secondary mutations of KIT/ PDGFRA genes,loss of PTEN gene and induction of cellular quiescence. This resulted in the adoption of new therapeutic strategies such as novel tyrosine kinase inhibitors,combined use of imatinib with downstream signaling inhibitors,KIT/ PDGFRA independent targeted inhibitors such as KIT chaperone inhibitors and aurora kinase inhibitors,as well as inducing apoptosis in quiescent GIST cells. In this article,the above-mentioned issues were summarized.%酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼在胃肠道间质瘤（GISTs）的治疗中已取得令人瞩目的疗效，然而伊马替尼继发耐药的出现成为亟待解决的临床难题。
胃肠道间质瘤靶向治疗的耐药机制及治疗策略
胃肠道间质瘤靶向治疗的耐药机制及治疗策略胃肠道间质瘤（GISTs）是消化道最常见的间叶源性肿瘤。
目前，甲磺酸伊马替尼等是作为治疗GISTs有效的小分子靶向药物，但临床中仍有部分患者存在原发性或继发性耐药。
GISTs的耐药现象主要是由于不同的基因突变类型所决定的。
所以在临床工作中，应根据患者耐药的基因类型及其肿瘤具体情况，施行个体化治疗，这样不仅可以提高治疗效果，而且能够提高患者的生存质量。
标签：胃肠间质瘤；靶向治疗；耐药；治疗策略胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GISTs）是消化道最常见的间叶源性肿瘤。
其对于传统的放疗和化疗并不敏感。
临床上，伊马替尼（imatinib）作为治疗不可切除或进展的GISTs的一线用药，是一种选择性酪氨酸激酶抑制剂（TKI），有关研究发现，服用伊马替尼不仅能有效延长患者总体生存期，而且能够改善疾病的预后[1，2]。
近些年来，关于伊马替尼耐药问题已逐渐得到专家们的重视。
在GISTs治疗过程中，伊马替尼主要是通过特异性抑制PDGFR、ABL、KIT等酪氨酸激酶的活性，从而抑制间质瘤肿瘤细胞的增殖和分化。
1 GISTs耐药1.1 原发性耐药首次治疗后保持病情稳定或者无法达到有效的结果，约15%～20%的患者在3～6个月出现肿瘤进展[3]。
有学者研究发现，约11%的GIST 患者在TKI治疗过程中出现原发性耐药[4]。
野生型GIST、kit第9外显子及PDGFRA第18外显子D842V的突变易导致GISTs原发性耐药的发生[5，6]。
伊马替尼早期耐药常由kit第11外显子557-558缺失突变导致[7]。
1.2继发性耐药首次治疗有效或病情稳定并且2年内出现肿瘤进展，常与二次基因突变再次激活有关，常发生于40%～50%的患者[8]。
目前，普遍认为kit 基因的继发突变是导致胃肠道间质瘤患者继发耐药主要因素。
关于二次突变的机制主要是由于kit基因的第13、14、17、18外显子上某些位点的基因突变，致使kit基因受体空间构象发生变化，隐藏了伊马替尼的结合靶点，从而导致GISTs 患者对伊马替尼药物的敏感性下降[9]。
新型抗肿瘤药临床应用要点(2023版)
新型抗肿瘤药临床应用要点(2023版)伊马替尼Imatinib制剂与规格：(1)片剂：100mg.400mg;(2)胶囊：50mg>IOOmg适应证：1用于治疗不能切除和/或发生转移的胃肠间质瘤成人患者。
2.用于CYit(CDI17)阳性胃肠间质瘤手术切除后具有明显复发风险的成人患者的辅助治疗。
合理用药要点：1推荐剂量为400mg∕次，每天一次，口服，宜在进餐时服药。
用药期间必须注意常见的不良反应，例如：体液潴留、恶心、腹泻、皮疹、中性粒细胞减少症、血小板减少症、贫血、疼痛性肌痉挛以及肝功能损伤。
3.治疗前应检查肝功能，以后可每月复查1次。
治疗的第1个月宜每周检查血常规，第2个月每2周检查1次。
建议定期监测体重。
对于肝功能损伤、严重心力衰竭、孕妇、哺乳期妇女、骨髓抑制者、病毒、细菌感染及胃肠功能紊乱者慎用。
4.治疗后若未能获得满意疗效，如果没有严重药物不良反应，剂量可增加到每天600~800mg,分两次餐后服用；若患者从本药持续获益,可持续接受本药治疗。
5.对于潜在可切除的胃肠间质瘤患者，伊马替尼新辅助治疗也可令患者获益。
6.伊马替尼是CYP3A4的底物，同时给予CYP3A4诱导剂后伊马替尼的血浆浓度降低，从而导致疗效降低，应避免伊马替尼与CYP3A4诱导剂联合使用。
7.伊马替尼可抑制CYP3A4、CYP2D6.CYP2C9和CYP2C19,与其他药物合用时应注意药物相互作用。
8.伊马替尼应在进餐时或餐后服用。
（1）使用胶囊剂型时，对于不能吞咽胶囊的患者（包括儿童），可以将胶囊内药物分散于水或苹果汁中。
使用片剂时，可以将药片分散于不含气体的水或苹果汁中（IOOmg约用50m1,40Omg 约用200m1）。
应搅拌混悬液，一旦药片崩解完全应立即服用。
（2）如果接受伊马替尼治疗过程中出现严重非血液学不良反应（如严重体液潴留），应停药，直到不良反应消失，然后再根据该不良反应的严重程度调整剂量。
（3）对于3岁以上儿童使用伊马替尼的研究，主要来自国外儿童研究数据，中国儿童人群用药安全有效性数据有限。
舒尼替尼治疗伊马替尼耐药胃肠间质瘤效果观察
舒尼替尼治疗伊马替尼耐药胃肠间质瘤效果观察摘要：目的：探讨舒尼替尼治疗伊马替尼耐药胃肠间质瘤效果观察；方法：选取我院2020年5月～2021年5月期间收治的伊马替尼耐药胃肠间质瘤患者100例，随机分为研究组和对照组，每组患者各50例，对照组患者接受传统药物治疗，研究组患者在此基础上接受舒尼替尼治疗，观察并对比两组患者临床效果，观察并对比两组患者不良反应发生情况，内容包括：白细胞减少、血小板减少、脱发、肝肾功能异常及消化道反应；结果：研究组患者总有效显著优于对照组（P<0.05），研究组患者不良反应发生情况显著优于对照组患者（P<0.05);结论：给予伊马替尼耐药胃肠间质瘤患者舒尼替尼进行治疗，效果较为显著且能够很大程度的减少患者不良反应的发生情况，值得临床推广。
关键词：舒尼替尼；伊马替尼；耐药胃肠间质瘤胃肠道间质瘤（GIST）是一种间充质肿瘤，起源于胃肠道Cajal间质细胞，占消化道肿瘤的不到1%。
它主要发生在中老年人，最常见的原发部位是胃和小肠[1]。
手术是胃肠道间质瘤的标准治疗方法，但约半数患者术后可出现局部复发转移，导致5年生存率低于50%，特别是对于转移型患者，其中1年生存率低于1/30。
大多数胃肠道间质瘤患者对放化疗不敏感，并且存在放化疗耐药性，为靶向治疗提供基础[2-3]。
伊马替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，可延长患者的中位无进展生存期与总生存期。
然而，随着伊马替尼的广泛应用，一些患者出现耐药性，治疗效果下降。
苹果酸舒尼替尼是一种口服小分子，由辉瑞公司开发的多靶点酪氨酸激酶抑制剂是干细胞因子受体，酪氨酸激酶，血管内皮生长因子受体和血小板衍生生长因子受体的多靶点抑制剂，具有抑制血管生成和抗肿瘤作用等多种作用[4]。
本研究主要探讨舒尼替尼治疗伊马替尼耐药胃肠间质瘤效果，具体报道如下：1.资料与方法1.1临床资料选取我院2020年5月～2021年5月期间收治的伊马替尼耐药胃肠间质瘤患者100例，随机分为研究组和对照组，每组患者各50例，所有患者均确诊为伊马替尼耐药胃肠间质瘤，对照组患者男性24例，女性26例，年龄为43～68岁，平均为（53.22±3.56）岁，体质量为18～25kg/m2，平均为（21.34±1.67）kg/m2，研究组患者男性23例，女性27例，年龄为44～69岁，平均为（46.43±3.78）岁，体质量为18～25kg/m2，平均为（22.37±1.56）kg/m2，两组患者临床资料对比差异无统计学意义（P>0.05），所有患者及其家属对本研究均知情且签署知情同意书，本研究获得我院伦理委员会批准后进行。
胃间质瘤的治疗方法是什么？
胃间质瘤的治疗方法是什么？
一般来说胃间质瘤治疗的方法是比较的多的，当下随着饮食结构的改变所以好多人都很容易出现一些胃肠消化疾病，而这些肿瘤对人体健康和生活都有很大的影响。
那么怎么治疗呢？
1、化疗
传统的化疗GISTs当作平滑肌肉瘤治疗，常用方案为阿霉素+顺铂(AD方案)，临床缓解率<10%，疗效不佳。
2、靶向治疗
伊马替尼：伊马替尼是c-kit激酶活性抑制剂，已于2000年第一次应用于临床，主要用于不能根治手术的病人，也有用于
高危GISTs的报道。
应用方法为400～800mg/天，连续12～24
个月。
据Ⅱ期临床研究PR达63%，SD达20%;Ⅲ期临床研究尚缺乏远期随访报道，但据报道6月的PFS超过70%。
伊马替尼用于GISTs新辅助化疗，也有小样本成功的报道。
以上就是对胃间质瘤治疗方法简单介绍，以上内容仅供参考。
希望可以给大家带来实质性的帮助，在此劝告大家生活中一经发现此病的症状，一定要马上就医，以免耽误最佳治疗时间.。
得了间质瘤怎么办
得了间质瘤怎么办胃肠道间质瘤被定义为发生在胃肠道的具有特殊组织学特点的KIT-阳性表达的间质细胞瘤，无论其组织学表现或位置及良恶性的差异，几乎所有的病例(98%～100%)都持续表达CD117(KIT蛋白)。
约占消化道肿瘤的1%，既往对其认识不足，很多被误以为是平滑肌肉瘤等。
下面我们就来为大家详细的介绍，得了间质瘤怎么办。
1、手术治疗及原则由于GISTs的潜在恶性，对临床怀疑GISTs均应按恶性肿瘤手术原则进行，由于GISTs往往质地脆，血供丰富，且通过血液及腹膜转移，手术时应特别注意避免肿瘤破溃及挤压，对肠道GISTs应先结扎供应和回流血管。
术中对可疑病例也不应切取活检，除非肿瘤不能根治。
GISTs一般不宜肿瘤摘除，胃的GISTs直径 < 3cm的可行局部切除或行楔形切除，切缘距肿瘤至少3 cm;3～5 cm 宜行楔形切除或胃大部切除术，切缘距肿瘤至少5 cm ;直径>5 cm的应按胃癌D2 清扫范围手术。
小肠GISTs 因报道的淋巴结转移率达7～14%，故主张常规行淋巴清扫，肠段切除至少距肿瘤10 cm。
对于直肠GISTs，特别是下段GISTs，有时手术处理十分困难，由于术前难以判断其恶性程度，对于直径<3 cm，可考虑尽量保肛;对于直径>5cm或术后复发者，应在术前充分征求患者意愿前提下，在保肛与扩大手术中作出抉择。
对于有局部浸润或远端转移的应在可根治前提下行联合脏器切除术。
2、化疗传统的化疗GISTs当作平滑肌肉瘤治疗，常用方案为阿霉素+顺铂(AD方案)，临床缓解率<10%，疗效不佳。
伊马替尼(Imatinib)化疗。
伊马替尼是c-kit激酶活性抑制剂，已于2000年第一次应用于临床，主要用于不能根治手术的病人，也有用于高危GISTs的报道。
应用方法为400～800mg/天，连续12～24个月。
据Ⅱ期临床研究PR达63%，SD达20%;Ⅲ期临床研究尚缺乏远期随访报道，但据报道6月的PFS超过70%。
伊马替尼辅助治疗胃肠间质瘤所面临的问题
伊马替尼辅助治疗胃肠间质瘤所面临的问题
胃肠间质瘤(GIST)是一种生长在消化道壁上的肿瘤，在过去几十年里一直被认为是一种罕见的疾病。
然而，在最近的几年中，由于临床诊断技术的进步，越来越多的GIST被发现并诊断出。
伊马替尼是一种靶向治疗药物，可以显著地改善GIST病人的
生存率，但是在伊马替尼辅助治疗GIST的过程中，仍然面临
一些问题。
首先，伊马替尼的治疗费用非常昂贵。
由于其药效显著，许多病人需要长期服用，这让这项治疗变得非常昂贵。
对于一些家庭经济状况不充足的病人，这可能会导致治疗的不充分，并且可能会影响病人的治疗结果。
其次，伊马替尼在治疗过程中可能会引起一些不良反应。
并非所有的病人都能耐受这种药物，有些病人可能会出现恶心、呕吐、头晕等轻微的不适反应，严重情况下还可能会造成免疫反应性休克等问题。
因此，病人需要在治疗前接受完整的身体检查，并密切关注用药过程中的反应情况。
最后，虽然伊马替尼能够改善GIST病人的生存率，但是治愈
率并不高。
即使在长期用药后，仍需要持续监测病情，以避免肿瘤复发和转移。
同时，病人需要遵守医嘱，按时服药，以确保药物的疗效。
总的来说，伊马替尼辅助治疗GIST虽然在临床应用中获得了
良好的效果，但仍然需要面对一些问题。
通过加强对用药方面
的指导，提高患者的意识和治疗效果，有望进一步改善治疗结果，并提高病人的生活质量。
伊马替尼一线治疗晚期胃肠道间质瘤的临床观察
伊马替尼一线治疗晚期胃肠道间质瘤的临床观察孙小峰;陈嘉【摘要】目的评价伊马替尼治疗晚期胃肠道间质瘤的临床效果和不良反应.方法入组84例患者,均为晚期胃肠道间质瘤患者,给予伊马替尼400 mg,1次/d,口服,餐后或与食物同服,30 d后评估疗效和不良反应.结果总有效率为47.6％ (40/84),其中完全缓解(CR)占1.2％(1/84),部分缓解(PR)占46.4％ (39/84),疾病稳定(SD)占40.5％ (34/84),进展(PD)占12.0％(10/84),疾病控制率(CR+PR+SD)为88.1％(74/84),中位无进展生存期19个月.无治疗相关死亡,严重不良反应为Ⅲ级贫血、白细胞减少.结论伊马替尼一线治疗晚期胃肠道间质瘤疗效显著,疾病控制率较高,不良反应患者可耐受,是一线治疗晚期胃肠道间质瘤有效安全的药物.【期刊名称】《中国医药导报》【年(卷),期】2013(010)034【总页数】3页(P86-88)【关键词】伊马替尼;胃肠道间质瘤;疗效【作者】孙小峰;陈嘉【作者单位】江苏省肿瘤医院内科,江苏南京210009;江苏省肿瘤医院内科,江苏南京210009【正文语种】中文【中图分类】R735.7胃肠道间质瘤（GIST）是指在消化道发生的间叶源性肿瘤，其发病机制80%～90%为c-kit 基因突变，血小板衍生生长因子（PDGFRa）基因突变为5%～10%。
这些突变导致受体酪氨激酶活化，细胞增殖失控，肿瘤形成和发展[1]。
GIST 是对传统化疗高度耐药的肿瘤，也不适合放射治疗，因此针对酪氨激酶的靶向治疗无疑成为治疗的关键。
一种小分子多靶点的酪氨酸激酶抑制剂——伊马替尼自2002年被美国FDA 批准用于治疗GIST 以来，已被很多大规模的临床试验证实了疗效。
本研究观察江苏省肿瘤医院（以下简称“我院”）2007 年1 月～2011 年8 月对84 例晚期GIST 患者一线采用伊马替尼治疗的疗效和不良反应，现报道如下：1 资料与方法1.1 一般资料全组84 例，均为经病理证实的晚期无法手术或术后复发转移无法再次手术的GIST 患者，CD117 表达阳性；治疗前无主要脏器功能障碍，血象正常，一般状况按Karnofsky 评分≥60 分；均为一线治疗；至少有一个可测量病灶可供疗效评价；预计生存＞3 个月。
胃肠道间质瘤的治疗现状
转移／ 复发ＧＳ 疗效显著 ．使得伊马替尼辅助治疗 的应 用目益 受到重视。 Ｉ Ｔ Ｉ ｓｒ ｃ １ ａｔ ｉｔ ｔ ａ ｓ ｏ Ｉｕ ｒ Ｇ Ｓ ） ｓ ｍｏ ｒ ｉ ｔ ｅｇｓ ｏ ｔｓｎ ｌｒｃ ｍｅｅ ｃ ｙ ａ ｔ ｓｅ Ｃ ｒ ｎ ｔ ａｍ ｎ ｉｃ ｄ ｓ Ａｂ ｔａ ｔ Ｇ ｓ ｏ ｅ ｉ ｌ ｔ ｍａ ｔｍｏ （ Ｉ Ｔ ｉ ａｔ ｒ ｉ ｎ ｅ ｉ ｔ ａｔ ｉ ｅｔ ａ ｔ ｔ ｓｎ ｈ ｍ ｌｉ ｕ ． ｕｒ ｔ ｒ ｔ ｅ ｔ ｎ ｌ ｅ ｒ ｎ ｓｎ ｒ ｕ ｏ ｇ ａ ｄｎｈ ｒ ｎ ｉ ａ ｓ ｅ ｅ ｕ
段 ，根 治 切 除 术 后 ５ 生 存 率 可达 ３ ％ ～６ ％ ，但 年 ２ ３
如 何 降 低 根 治 性 切 除 术 后 的 复 发 率 一 直 是
不 能 切 除 或 切 除 边 缘 肿 瘤 细 胞 残 留 者 ， 中 位 生 存 ＧＩ Ｔ 疗 领 域 的 难 点 和 热 点 。 目前 学 者 们 对 于 Ｓ 治
叶组织 的肿 瘤 ，占消化 道 间叶肿瘤 的大部 分 。 目 需行 根治性 切除 。任何 术式 的切缘 都必须 无肿瘤 ５ Ｓ 前 治 疗 方 法 主 要 有 两 种 ：手 术 和 伊 马 替 尼 分 子 靶 累及 。术后 ８ ％的患者最终 会复发 、转移 ，ＧＩ Ｔ
向 治 疗 。手 术 切 除 是 局 限 性 ＧＩ ＳＴ的 主 要 治 疗 手 对 放 疗 、化 疗 均不 敏 感 。
作 者 简介 ：尹 承 倩 ，主 要 从 事 各 种 恶性 肿 瘤 的 综合 治疗 。Ｅ ｒ， －ｎｉ ａ ｌ
ｙｎｈ０ ６ １ ５ｃｍ。 ｉ ｑ １ ＠ ．０ ｃ ２ ６ 收 稿 日期 ：２ １ ０ —２ ；接 受 日期 ：２ １ ０ —２ ０ ６ ５ ２ ０２ ７ ０
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论著文章编号：1005-2208（2012）08-0648-04对伊马替尼继发耐药的晚期胃肠道间质瘤治疗策略探讨王洪山a，王翠众a，侯英勇b，沈坤堂a，高晓东a，秦净a，孙益红a，秦新裕a【摘要】目的探讨对伊马替尼继发耐药的复发和转移的晚期胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumors, GIST）的治疗策略。
方法回顾性分析复旦大学附属中山医院2000—2009年对伊马替尼继发耐药的复发和转移的晚期8例GIST病人的临床资料。
结果所有病人均行手术治疗，完整切除原发肿瘤后，肿瘤复发和（或）转移，口服伊马替尼治疗产生继发耐药，采取手术切除复发和转移灶（特别是耐药病灶）联合伊马替尼等靶向治疗为主的综合治疗模式，均获得较好的治疗效果。
1例死亡，存活96个月；其余7例仍存活，目前存活时间65~145个月，平均98.6个月。
结论伊马替尼继发耐药的复发和转移的晚期GIST，选择手术联合酪氨酸激酶抑制剂靶向治疗为主的多学科综合治疗模式，参考肿瘤的基因状态，采取个体化治疗，可取得较好的疗效。
【关键词】胃肠道间质瘤；伊马替尼；耐药；复发；转移中图分类号：R6文献标志码：ATreatment of advanced gastrointestinal stromal tumors acquired resistance to imatinib WANG Hong-shan*, WANG Cui-zhong,HOU Ying-yong,et al.*Department of General Surgery,Zhongshan Hospital,Fudan University, Shanghai200032,ChinaCorresponding author:SHEN Kun-tang,E-mail:kuntang_shen@Abstract Objective To discuss and explore the treatment strategy for recurrent and metastatic advanced gastrointestinal stromal tumors(GIST)acquired resistance to imatinib.Methods The clinical data of8cases of recurrent and metastatic advanced GIST acquired resistance to imatinib admitted between2000and2009at Zhongshan Hospital of Fudan University were analyzed retrospectively.Results All cases were performed complete resection of primary tumors,followed by oral administration of imatinib.All cases got acquired resistance to imatinib before or after recurrence and/or metastasis.A comprehensive treatment of surgical resection combined with molecularly targeted therapy was employed with considerably effectiveness in all cases.One case died of recurrence after96months of survival time.Other7cases survived for98.6months of the mean existing survival time（65-145months）.Conclusion For recurrent and metastatic advanced GIST acquired resistance to imatinib,a multidisciplinary approach,mainly characterized by surgical resection combined with molecularly targeted therapy based on gene features,is an effective treatment strategy,which can offer a better prognosis.Keywords gastrointestinal stromal tumors;imatinib;resistance;recurrence;metastasis近年来，伊马替尼成为复发、转移性胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumors，GIST）治疗的一线药物，然而，对于伊马替尼继发耐药的复发和转移的晚期GIST的治疗目前仍是一个棘手的问题。
回顾性分析我院2000-2009年收治的8例对伊马替尼继发耐药的复发和转移的晚期GIST病人的临床资料。
报告如下。
1临床资料本组8例GIST病人，年龄29~70岁，其中胃间质瘤3例，小肠间质瘤4例，直肠间质瘤1例。
首次手术均完整切除原发病灶后，肿瘤复发和（或）转移，口服伊马替尼治疗中产生继发耐药。
针对复发和转移病灶（特别是耐药病灶），采取了手术切除联合伊马替尼等靶向治疗为主的综合治疗模式，参考肿瘤的基因状态，合理选择药物剂量，及时改换药物，适时手术，病人均获得了较好的治疗效果。
1例死亡，存活96个月；其余7例仍存活，目前存活时间65~ 145个月，平均98.6个月。
病人的具体临床资料见表1。
基金项目：国家自然科学基金青年基金资助（No.81101809）作者单位：复旦大学附属中山医院a.普外科b.病理科，上海200032通讯作者：沈坤堂，E-mail：kuntang_shen@2讨论GIST 是最常见的胃肠道间质细胞肿瘤，具有独特的分子病理学表现和生物学行为，对放、化疗极不敏感。
目前，酪氨酸抑制剂彻底改变了GIST 过去单一的手术治疗模式，伊马替尼（imatinib ）已成为复发、转移GIST 的一线治疗药物，并且也已应用于GIST 辅助、新辅助治疗。
但是，约10%的病人对伊马替尼原发耐药，如果用药时间足够长，几乎所有病人最终都将获得耐药。
GIST 对伊马替尼的耐药分为原发耐药和继发耐药，前者是指应用伊马替尼治疗无效，包括治疗开始后疾病进展或者疾病稳定＜6个月者；后者是指在起初治疗有效或疾病稳定6个月后发生的疾病进展［1］，40%~50%的GIST 病人在用药2年内会发生继发耐药［2］。
伊马替尼的原发耐药常与以下基因状态有关：约23%的野生型kit/PDGFRA 和约16%c-kit 第9外显子突变病人原发耐药，c-kit 第11外显子突变病人中有5%原发耐药，PDGFRA 突变最常见位点为表1对伊马替尼继发耐药的复发和转移GIST 病人的临床资料例序性别年龄（岁）肿瘤部位首次手术日期术后治疗12345678例序肿瘤复发、转移及其治疗12345678例序手术次数c-kit 基因舒尼替尼治疗生存时间（个月）12345678男男男男男男男男6037444561703129胃小肠直肠小肠胃小肠小肠胃2006年6月2001年8月2000年2001年11月，术中肿瘤破裂2006年6月2003年6月2006年2003年9月无无无无口服伊马替尼（400mg/d ）口服伊马替尼（400mg/d ）口服伊马替尼（400mg/d ）口服伊马替尼（400mg/d ）术后9个月腹腔多发复发及转移，口服伊马替尼（400mg/d ），8个月后病灶消失；第1次术后23个月腹腔出现耐药病灶并增大，行手术完整切除并伊马替尼治疗；第2次术后5个月腹腔出现新的耐药病灶，伊马替尼增至600mg/d，肿瘤进展后，手术切除多发耐药病灶，继续口服伊马替尼，目前病情稳定术后17个月腹壁转移，行手术切除；第1次术后4个月肝脏转移，行手术切除，3个月后肝脏再次复发，口服伊马替尼（400mg/d ）后肿瘤消失；2005年10月再次腹壁转移，继续伊马替尼治疗，但肿瘤进展（图1a、b ），行手术切除（图1c ），伊马替尼增至600mg/d；2007年3月腹腔复发，改用舒尼替尼，9个月后肿瘤进展并肝脏转移，2008年6月行腹腔及肝脏病灶切除，术后3个月腹腔及肝脏再次复发，舒尼替尼治疗10个月后死亡术后1年肝脏转移，手术切除；术后6年腹壁转移，手术切除，后口服伊马替尼（400mg/d ），1年后肿瘤进展，伊马替尼增至600mg/d，并行γ刀治疗，肿瘤无进展至今术后1年半盆腔复发，行手术探查，肿瘤无法切除；2003年8月口服伊马替尼（400mg/d ），肿瘤缩小，3年半后肿瘤进展（图2a ），行手术切除（图2b、c ），半年后盆腔再次复发，伊马替尼增至600mg/d、800mg/d，肿瘤仍进展，改用舒尼替尼治疗，肿瘤稳定至今术后21个月大网膜复发，手术切除；2009年5月腹腔多发复发，手术切除，将伊马替尼增至600mg/d；2010年6月腹腔再次复发，改用舒尼替尼治疗，病灶至今无进展术后2年腹腔复发，继续口服伊马替尼；术后5年肿瘤进展，行手术治疗，术后继续伊马替尼治疗，肿瘤无复发术后2年腹腔复发及肝脏转移，改用舒尼替尼4个月后，肝脏病灶仍进展，手术切除肝脏及腹腔病灶，术后继续舒尼替尼治疗，肿瘤无复发术后3年肝脏转移，肝脏介入治疗后肿瘤仍进展，3年后行肝脏部分切除及腹腔部分病灶切除，将伊马替尼增至800mg/d，耐受性尚可，现肝脏病灶缓慢进展。
病人及家属不接受舒尼替尼治疗的建议35333222原发病灶第11外显子多个位点缺失及突变复发及转移病灶第11外显子及第17外显子存在多处位点缺失及突变转移病灶第11外显子单个位点突变c-kit 基因第9、11、13、17外显子，PDGFRA 第12、第18外显子均为野生型复发病灶第11、13外显子部分位点缺失和突变复发病灶第11外显子多个位点突变和缺失c-kit 第9、11、13、17外显子以及PDGFRA 第12、18外显子均为野生型无2007年3月后无2008年后2010年6月后无2008年8月后无68，带瘤生存96145，带瘤生存136，带瘤生存69，带瘤生存105，存活，无转移及复发65，存活，无转移及复发102，带瘤生存D842V，而该类病人几乎全部耐药。