制药用水总有机碳测定操作规程
TOC测定的药典应用
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药品研发过程中的TOC测定
总结词
研究药物合成过程中的污染物产生
详细描述
在药物研发过程中，TOC测定可以用于研究药物合成过 程中产生的污染物，为药物生产的环保和安全性提供科 学依据。
总结词
评估药物稳定性与TOC的关系
详细描述
某些药物在储存过程中可能会发生降解，产生有机污染 物。通过测定药物中TOC的含量，可以评估药物的稳 定性，为药物的有效期制定提供依据。
TOC测定的应用领域
制药行业
在制药过程中，需要严格控制水质，以确保药品质量和安全性。TOC 测定可以监测制药用水中的有机物含量，确保水质达标。
饮用水处理
TOC是评价饮用水质量的重要指标之一。通过TOC测定可以了解饮用 水中的有机污染程度，为饮用水处理提供依据。
工业废水处理
在工业废水处理过程中，需要监测废水中的有机物含量。TOC测定可 以评估废水处理效果，指导工艺调整和优化。
应用范围拓展
随着人们对药品质量和安全性的 关注度不断提高，未来TOC测定 将在更多类型的药品中得到应用 和推广。
05 结论
TOC测定在药典应用中的重要性
确保药品质量和安全
TOC测定能够准确检测药品中的有机碳含量，从而控制药 品的质量和安全，避免因污染或降解而引起的潜在风险。
指导药品生产过程
TOC测定可以实时监测药品生产过程中的有机碳产生和去 除情况，为生产过程提供指导和优化依据，提高生产效率 和产品质量。
规定TOC测定的精度要求
药典中对TOC测定的精度要求有明确规定，以确保测定结果的准确 性和可靠性。
药典中TOC测定的操作流程
样品准备
按照药典规定的方法 进行样品准备，包括 取样、粉碎、混合等 步骤，确保样品具有 代表性。
注射用水
标准依据：中国药典2015年版二部
检查项目
内控质量标准
法定质量标准
检验方法
性状
本品为无色的澄明液体；无臭。
本品为无色的澄明液体；无臭。
目测法、嗅味法
pH值
pH值应为5.0～7.0
pH值应为5.0～7.0
pHቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ测定法
氨
≤0.00002%
≤0.00002%
比色法
硝酸盐
≤0.000006%
≤0.000006%
每1mg中含内毒素量应小于0.25EU
细菌内毒素检查法
微生物限度
需氧菌总数每100ml不得过10cfu
需氧菌总数每100ml不得过10cfu
薄膜过滤法
比色法
亚硝酸盐
≤0.000002%
≤0.000002%
比色法
电导率
应符合规定
应符合规定
制药用水电导率测定法
总有机碳
≤0.50mg/L
≤0.50mg/L
制药用水中总有机碳测定法
不挥发物
≤1mg
≤1mg
恒温干燥法
重金属
≤0.00001%
≤0.00001%
比色法
细菌内毒素
每1mg中含内毒素量应小于0.125EU
制药用水的总有机碳含量
注射用水的总有机碳含量（TOC）总有机碳（TOC）是通过间接方法来测量制药用水的有机物含量的。
TOC也可以通过监测药物制备过程中的操作过程来测得。
测量TOC有许多方法。
虽然这个普通章节主要描述特定测量方法的规程和限量测试的结果，但是不局限于一种方法。
根据测量的频率，在适当的间隔中寻找标准的解析方法，此方法需要准备一种易氧化的物质（例如，蔗糖），其浓度与所给的TOC限度的测量仪器的浓度一致。
合适的系统是通过分析方法的准备的难氧化的物质（例如，1,4对苯醌）所决定的。
测量制药用水的TOC有许多类型的设备，他们有许多共通之处：将样品水中的有机分子完全氧化成二氧化碳，接下来测量二氧化碳的产生量，这个结果通常被认为是水中的碳浓度。
这个设备必须能够区别有机和无机碳，无机碳以无机盐的形式呈现。
这个区别可能通过测量无机碳然后从总碳中减去被影响，也可能通过氧化之前从样品中清除无机碳来被影响。
清除的时候可能会引进有机分子，但是在制药用水中清除有机碳所引入的有机分子的量可以忽略不计。
仪器。
用校准的仪器在线或者离线安装。
按照如下的描述在适当的使用间隔中核实系统适用性。
通过制造商，仪器必须有一个在0.05mg/L以下可观察的监测限。
TOC用水。
用高纯水遵从以下的说明：----导电性：在25℃时不大于1.0µS/cm----总有机碳：不大于0.1mg/L根据使用设备的类型，重金属和铜的含量比较严格。
制造商的说明里应当被允许。
玻璃器皿的准备。
用一种能够去除有机物的方法来清洁玻璃器皿。
然后再用TOC用水冲洗玻璃器皿。
标准液。
用TOC水溶解蔗糖，在105℃条件下干燥3小时至含蔗糖1.19mg/L（碳含量0.5mg/L）待测液。
将水收集到一个密闭容器中，使之充满，尽量避免污染。
检测容器引起污染的最小值，然后密闭。
溶液系统适用性。
用TOC用水溶解1,4对苯醌浓度至含1，4对苯醌0.75mg/L(含碳0.5mg/L)。
TOC用水的控制。
制药用水总有机碳和电导率测定法(1)
制药用水总有机碳和电导率测定法(1)制药用水的总有机碳和电导率是制药厂必须测试和监控的指标，对于保证制药用水的质量和纯度至关重要。
下文将从常见的测试方法、测试过程中可能出现的问题、厂家应该关注的建议等方面进行详细阐述。
一、测定方法1.总有机碳测定方法：总有机碳是指水中的无机碳和有机碳的总量。
通常，制药用水的总有机碳要求非常低，即总有机碳浓度低于0.5mg/L。
目前，总有机碳的测定方法主要有两种：气相色谱法（GC）和高温燃烧法（TOC）。
GC法是通过气相色谱仪将样品中的有机物质分离并检测，该方法适用于测定总有机碳浓度低的样品。
TOC法是将水中的有机物质高温燃烧并将产生的CO2测定，该方法适用于测定总有机碳浓度较高的样品。
2.电导率测定方法：电导率是水中离子能够导电的能力。
制药用水的电导率要求通常比较严格，即电导率要低于1.0μS/cm。
电导率的测定方法主要有两种：电导率计法和电极法。
电导率计法是通过电导率计直接测定水中的电导率值。
电极法是将两个电极放在水中，测量两个电极之间的电压差来计算电导率。
二、测试过程中可能出现的问题在进行制药用水的总有机碳和电导率的测定过程中，可能遇到以下问题：1.样品污染：制药用水的总有机碳和电导率要求非常严格，甚至轻微的污染都可能导致测试结果出现误差。
2.测定不准确：测试人员不熟悉测试方法或者设备本身出现问题，可能导致测试结果不准确。
3.样品容器不合适：对于总有机碳测定，需要使用无机碳、有机碳均较少的样品容器，否则可能会干扰测试结果。
而对于电导率测定，则需要使用干净、不带电荷的玻璃容器，否则结果可能不准确。
三、建议在测试制药用水的总有机碳和电导率时，下列建议需要被厂家重视：1.质量控制：制定严格的实验操作规程，防止样品污染。
2.设备维护：保持设备的清洁，确保测试结果准确。
3.样品处理：对于测定总有机碳，应该选择纯净的样品容器并按照厂家建议进行处理，而对于测试电导率，则必须保证样品容器干净无电荷。
药品清洁验证中用到的TOC法
药品清洁验证中的新方法—TOC法TOC法2005年美国食品药品管理局（USFDA）指出，在医药行业使用TOC方法来检测清洁过程后的残留物是可行的。
然而自1993年开始，制药行业一直以来都使用产品专属性方法（HPLC，ELISA）来检测残留物，所以如何使用TOC方法建立一个完整简便的清洁验证规程呢？制药行业的小伙伴们，也许都想要对TOC法有一个系统深入的了解。
TOC法中国2010年新版GMP要求所有制药企业需要对生产设备进行清洁验证，总有机碳TOC （Total Organic Carbon）分析是非常适用于清洁验证的分析方法。
与传统的HPLC方法相比较，TOC法的灵敏度更高，对于少数不溶于水的有机化合物也能检测到。
而且验证过程简单方便，无需设置其他参数。
验证概述中药提取车间、中药制剂车间，以及共线生产多个品种的生产设备，为了保证最大限度降低药品生产过程中污染及交叉污染等风险，根据GMP（2010年版）的要求，必须要制定共线生产设备清洗验证方案。
由此可见清洁验证的重要性。
对容易擦拭且表面平整的设备，采用棉签擦拭法；对不易擦拭取样的设备及管路，采用淋洗法。
根据设备的具体情况，确定可操作的清洗方法，要根据不同的清洗方法，通过测定微生物限度和总有机碳确定残留污染物的限度。
设备清洗使用擦拭法进行清洗验证的，相应的残留物检查，使用棉签擦拭法进行采集检查试样，加总有机碳检查用水溶解稀释后测定总有机碳；设备清洗使用淋洗法进行清洗验证的，相应的残留物检查，采集淋洗液作为检查试样测定总有机碳。
通过验证该分析方法的系统适用性、线性、准确度、重复性，确认该方法适合于设备清洗验证的检测要求，取样回收率验证取样方法的有效性。
TOC法验证目的通过TOC法的验证，确保该方法能够准确可靠地检测出共线生产设备清洗后的残留的污染物，能够符合预期的限度标准。
这是每一位制药行业的同仁都需要注意的。
验证范围适用于中药提取车间、中药制剂车间等共线生产相关设备清洗后，采集样品的TOC测定方法的验证。
总有机碳(TOC)检测
• CO2(液) 二氧化碳的水溶液
•
_
HCO3
碳酸氢根
• CO32- 碳酸根
总有机碳概要（续）
用来测定TOC的分析技术原理，是将 水中的有机物质完全氧化为CO2，检测所产 生的CO2量，并用响应值来表示碳的浓度。 所有的技术必须能区分无机碳(无机碳可能存 在于源水中，例如CO2和碳酸盐)与样品中有 机物质氧化产生的CO2。
各国药典制药用水要求（续）
• 欧洲药典（ＥＰ） 第2.2.44章
于1999年3月﹐ＥＰ的第2.2.44章里采纳了 ＴＯＣ方法，并于同年七月正式生效。
各国药典制药用水要求（续）
• 中国药典（ＣＰ） 附录Ⅷ R
ＴＯＣ方法写入2005版药典 正文中尚未执行
检测原理
• 如何测定TOC （1） 差减法 （2） IC前处理法（NPOC） （3） 加和法
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加强自身建设，增强个人的休养。2020年12月3日上 午1时33分20.12.320.12.3
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精益求精，追求卓越，因为相信而伟 大。2020年12月3日星 期四上 午1时33分23秒01:33:2320.12.3
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让自己更加强大，更加专业，这才能 让自己 更好。2020年12月上 午1时33分20.12.301:33December 3, 2020
氧化方法
检测原理
1. 燃烧氧化法 2. 紫外线/过硫酸盐氧化法 3. 紫外照射氧化法
燃烧氧化法
检测原理
优点
•氧化效率高 •能氧化颗粒 •用在清原理
紫外线/过硫酸盐氧化法
优点 • 检测范围广 • 维护方便 • 适用于验证和制药用
中国药典纯化水制药用水标准
中国药典纯化水(制药用水)标准本品为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用水，不含任何添加剂。
【总有机碳】不得过0.50mg/L。
【易氧化物】取本品100ml，加稀硫酸10ml，煮沸后，加高锰酸钾滴定液(0.02mol/L)0.10ml，再煮沸10分钟，粉红色不得完全消失。
以上总有机碳和易氧化物两项可选做一项。
【重金属】取本品100ml，加水19ml，蒸发至20ml，放冷，加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml与水适量使成25ml，加硫代乙酰胺试液2ml,摇匀，放置2分钟，与标准铅溶液1.0ml加水19ml用同一方法处理后的颜色比较，不得更深（0.000 01%）。
【电导率】应符合规定（附录）【铝盐】（供透析液生产用水需检查）取本品400ml，置分液漏斗中，加醋酸盐缓冲液（pH 6.0）10ml和水100ml ，用0.5% 8-羟基喹啉三氯甲烷溶液提取3次（20ml，20ml，10ml），合并三氯甲烷提取液于50ml量瓶中，加三氯甲烷至刻度，摇匀，即得供试品溶液；另取标准铝盐溶液[称取硫酸铝钾0.352g，置100ml量瓶中，加1mol/L硫酸溶液10ml溶解后，用水稀释至刻度，摇匀，作为贮备液。
临用前，精密量取贮备液1ml，置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，即得(每1ml相当于2μg的Al)]2.0ml，置分液漏斗中，加醋酸盐缓冲液（pH 6.0）10ml和水98ml，同法操作，即得标准溶液；取醋酸盐缓冲液（pH 6.0）10ml和水100ml，置分液漏斗中，同法操作，作为空白溶液。
取上述溶液，照荧光分析法（附录ⅣE），在激发光波长392nm与发射光波长518nm处分别测定荧光强度。
供试品溶液的荧光强度不得大于标准溶液的荧光强度（0.000 001%）。
制药用水中总有机碳检查法标准操作规程
制药用水中总有机碳检查法标准操作规程1. 目的建立制药用水中总有机碳检查法标准操作规程，规范制药用水中总有机碳检查法检验操作，保证检验操作规范化。
2. 范围适用于制药用水中总有机碳检查法的检验操作。
3. 术语或定义N/A4. 职责质量控制部对本规程的实施负责。
5. 程序5.1简述制药用水中总有机碳测定法是检査制药用水中所含有机碳的总量，进而间接控制其有机物含量的一种测定方法。
制药用水中的有机物质一般来自水源、供水系统(包括净化、贮存和输送系统）以及水系统中菌膜的生长。
总有机碳检查也被用于制水系统的流程控制，如监控净化和输水等单元操作的效能。
由于有机碳种类很多，直接测定有机碳含量比较困难。
因此,都需要将有机碳氧化成无机碳才能测定。
总有机碳测定方法的原理是水中的有机物质分子完全氧化为二氧化碳(CO)，检测所产生的2二氧化碳的量，然后计算出水中有机碳的浓度。
制药用水中存在无机碳和有机碳两种形式的碳，无机碳的来源可能是水源中溶解的二氧化碳和碳酸氢盐等。
测定总有机碳的方法通常有两种。
一种方法是从测定的总碳(TC) 减去所测得的无机碳(IC)，得总有机碳含量(TOC)即TOC=TC-IC。
第二种则是在氧化过程之前先去除无机碳，去除无机碳的方法通常是调整水样pH值至3.0以下，使水中的无机碳转化为二氧化碳，通过气体挥发除去水中的二氧化碳，然而在吹洗去除无机碳的同时也有部分挥发性有机物被吹出，将该部分挥发性有机物再捕集，氧化成二氧化碳后测得挥发性有机碳(POC)，将其他非挥发性有机物氧化成二氧化碳后测得非挥发性有机碳（NPOC)，总有机碳为挥发性有机碳与非挥发性有机碳的和，即TOC = PO C+ NPOC。
在制药用水中POC的含量极微可以忽略不计，因此其NPOC 就近似等同于TOC。
通常采用蔗糖作为易氧化的有机物，1，4-对苯醌作为难氧化的有机物,按规定配制其对照品溶液，在总有机碳测定仪上分别测定相应的响应值，以考察仪器的氧化能力和系统的适用性。
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制药用水总有机碳测定操作规程
1.目的
制定制药用水中总有机碳测定的标准操作规程
2.适用范围
适用于制药用水中总有机碳测定。
3.编写依据
《中国药典》2010年版二部附录Ⅷ S
4.职责
4.1 质检主管
保证检验员就本文件受到足够的培训，监督检查检验过程，确保本文件的顺利实施。
4.2 检验员
在操作中严格遵守本文件规定。
5.操作方法
5.1系统适用性试验
总有机碳检查用水应采用每升含总有机碳低于0.10mg，电导率低于1.0μS/cm（25℃）的高纯水。
所用总有机碳检查用水与制备对照品溶液及系统适用性试验溶液用水应是同一容器所盛之水。
对照品溶液的制备：
蔗糖对照品除另有规定外，取经105℃干燥至恒重的蔗糖对照品适量，精密称定，加总有机碳检查用水溶解并稀释制成每升中约含1.20mg的溶液（每升含碳0.50mg）。
1，4-对苯醌对照品溶液除另有规定外，取1，4-对苯醌对照品适量，精密称定，加总有机碳检查用水溶解并稀释制成每升中约含0.75mg的溶液（每升含碳0.50mg）。
取总有机碳检查用水、蔗糖对照品溶液和1，4-对苯醌对照品溶液分别进样，依次记录仪器总有机碳响应值。
按下式计算，以百分数表示的响应效率应为85%～115%。
%100⨯--w s w
ss r r r r
式中 r w 为总有机碳检查用水的空白响应值；
r s 为蔗糖对照品溶液的响应值；
r ss 为1，4-对苯醌对照品溶液的响应值；
5.2供试溶液测定
5.2.1供试溶液
离线测定 采样和输送过程中有机物和二氧化碳的污染对样品测定结果的真实性有影响。
所以，采样时应使用密闭容器，采样后容器顶空应尽量小，并应及时测试；所使用的玻璃器皿必须严格清洗有机残留物，并用总有机碳检查用水做最后淋洗。
5.2.2测定法
取供试制药用水适量，按仪器规定方法测定。
记录仪器的响应值r U ，除另有
规定外，供试制药用水的响应值应不大于r s -r w （0.50mg/L ）。