分子营养学

1985年，还是Artemis P Simopoulos 博士在西雅图
举行的“海洋食物与健康”的会议上，首次使用了分子 营养学这个名词术语，并在1988年指出，由于分子生物 学、分子遗传学、生理学、内分泌学、遗传流行病学等 所取得快速发展及向营养学研究领域的渗透，从1988年
开始，营养学研究进入了黄金时代。从文献检索的情况
由于在先天代谢性疾病研究与治疗方面积累了丰富的经 验，并获得了突出成就，1975年春天，美国实验生物学科 学家联合会第59届年会在亚特兰大举行了“营养与遗传因 素相互作用”专题讨论会。美国国立卫生研究所(NIH)营养 协调委员会主席Artemis P Simopoulos博士认为，这是营 养学历史上具有里程碑意义的一次盛会。
域，即调节转录活性。反式作用因子与顺式调节元
件相结合，从而调节基因表达
根据其作用方式，反式作用因子可分为以下三类： ①普通转录因子：这是在多数细胞中普遍存在的转录 因子，参与基因的基础表达。
②组织特异性转录因子：只在特定细胞存在，并诱导 特定基因表达的转录因子。基因表达的组织特异性在很 大程度上取决于组织特异性转录因子的存在。
(一)基因表达的概念和基因表达调控的基本理论
1．基因表达的概念
所谓基因表达，是指按基因组中特定的结构基因
上所携带的遗传信息，经转录、翻译等一系列过程，
指导合成特定氨基酸序列的蛋白质而发挥特定生物功
能的过程。
人体细胞中大约含有10万个基因，而且对某一个体 而言，每一种细胞中都携带相同的表达人体所有特征的 各种基因，但并不是所有这些基因在所有细胞中同时表 达，而必须根据机体的不同发育阶段，不同的组织细胞 及不同的功能状态，选择性、程序性地在特定细胞中表 达特定数量的特定基因。一般认为同时表达的基因仅占 基因总数的10%～15%，这表明存在着控制基因表达的机 制。正是由于不同发育阶段和不同组织细胞存在着基因 表达的不同调控机制，才决定哪种基因表达或不表达， 从而决定了不同发育阶段同一组织细胞具有不同的功能， 不同组织细胞具有不同的结构和功能，即基因表达存在 发育阶段特异性和组织细胞特异性。由此可见基因表达 调控的重要性。
5．营养素—基因相互作用导致营养缺乏病、营养 相关疾病和先天代谢性缺陷的机理及膳食干预研究。
(二)分子营养学的发展简史 人们对营养素与基因之间相互作用的最初认识，
应该始于先天代谢性缺陷。1908年，Dr.Archibald E.
Garrod在推测尿黑酸尿症(alcaptonuria)的病因时，
首先使用了“先天代谢性缺陷”(inborn errors of
高铁血红蛋白还原酶缺乏所致；1952年，Cori提 供证据表明葡萄糖-6-磷酸酶缺乏可导致冯奇尔克 症(Von Gierke‘s disease)；1953年，Jervis的 研究表明苯丙酮酸尿症(phenylketonuria, PKU) 的发生是由于苯丙氨酸羧化酶缺乏所致。到目前 为止，已发现了300多个先天代谢性缺陷。
过泌学、生理学和细
胞学水平上。虽然已认识到营养素可调控细胞的功能，
但一直认为是主要通过调节激素的分泌和激素信号的 传递而实现的。只有在上个世纪80年代，才认识到营
养素可直接和独立地调节基因表达，从而对营养素功
能的认识深入到了基因水平。因此深入研究营养素对 基因表达的调控不仅对预防疾病，促进健康和长寿有 十分重要意义，而且将重新、全面深入地认识营养素 的功能。
营养相关疾病的分子营养学基础
人类对生命现象与本质的认识，经历了由整个机体水 平向器官、组织、细胞、亚细胞结构及分子水平这样一 个逐渐深入的过程。
近几十年，随着分子生物学理论与实验技术在生命 科学领域的各个学科的渗透及应用，产生了许多新兴学 科。分子营养学就是营养学与现代分子生物学原理和技 术有机结合而产生的一门新兴边缘学科，它在阐述营养 素与基因如何相互作用，导致营养相关疾病发生发展方 面取得了许多重要进展。目前该学科刚具雏形，正处于 不断完善和发展阶段，相信不久的将来，它必将成为一 门在理论和实践方面均具有重要意义的学科。
又
称为反式作用转录因子，是由位于不同染色体或同
一染色体上相距较远的基因编码的蛋白质因子。反
式作用因子一般含有两个结构域：DNA结合结构域 (DNA-binding domain)，该结构域能与DNA的特定 序列结合，因此习惯上反式作用因子也被称为DNA 结合蛋白(DNA-binding protein)；转录活化结构
然而，由于当时受分子生物学发展的限制，分子营养 学的发展还是非常缓慢的。尽管上个世纪50年代Waltson和 Crick提出了DNA双螺旋模板学说；60年代Monod和Jacob提 出了基因调节控制的操纵子学说；以及70年代初期DNA限制 性内切酶的发现和一整套DNA重组技术的发展，推动了分子 生物学在广度和深度两个方面以空前的高速度发展，但在 一段时间还没有广泛应用于营养学研究。
(5)营养与变异；
(6)基因多态性与营养素之间的相互作用对营养相关 疾病的影响； (7)基因多态性对营养素需要量的影响。
二、营养素对基因表达的调控
机体从受孕、细胞分裂、分化到生长发育，从健 康状态、疾病状态到死亡等一切生命现象，无一不是 基因表达的有条不紊调控的结果。而环境因素，尤其 是营养或营养素对基因表达会产生直接或间接作用， 从而对上述生命现象产生重要影响。从精子与卵细胞 结合的一刹那，就决定了一个个体的遗传学命运(即 决定一个个体所携带的遗传物质，该物质决定了个体 的生命特征和含有哪些致病基因及大致什么时间出现 疾病、寿命的长短等)。营养素虽然在短时间内不能 改变这种遗传学命运，但可通过营养素修饰这些基因 的表达，从而改变这些遗传学命运出现的时间进程。
c.组织特异性启动子：每一种组织细胞都 有自身独有的启动子，调控细胞特异性功能蛋 白的表达。如肝细胞特异性启动子元件HP1 ， 它们位于白蛋白、抗胰蛋白酶和AFP等肝细胞
特异性基因的调控区，与这些基因在肝细胞的
特异性表达有关。
d.诱导性启动子：如cAMP反应元件等，
介导对cAMP、生长因子等信号的反应。
分子营养学研究内容主要包括：
1．营养素对基因表达的调控作用及调节机制，从 而对营养素的生理功能进行更完全，更深入的认识。 2．如何利用营养素促进有益健康基因的表达和抑 制有害健康基因的表达。
3．遗传变异或基因多态性对营养素消化、吸收、 分布、代谢和排泄的影响。 4．营养素需要量存在个体差异的遗传学基础。
看，1988年以前的有关营养素与基因之间相互作用的文 章寥寥无几，而从1988年以后，该领域研究的论文与综 述骤然增多，并逐年呈几何增加的趋势。发表文章所涉 及的内容大致可分为以下几类：
(1)分子生物学技术在营养学研究中的应用； (2)分子生物学与营养学结合的必要性；
(3)基因转录的代谢调节；
(4)基因表达的营养(或营养素)调节；
启动子又分为以下几种：
a.Goldberg-Hogness盒(Hogness盒，TATA盒) ： 其核心序列为TATA ATAAT，位于转录起始位点上游 -30bp附近区域。TATA盒决定了基因转录的精确起 始。
b.上游启动子元件(Upstream promoter element, UPS)：主要包括CAAT盒和GC盒。CAAT盒 位于转录起始位点上游-70～-80bp区域，其核心 序列为GGTCCAATCT。GC盒核心序列为CCGCCC，位置 不固定。CAAT盒和GC盒与TATA一样，都是普通启 动子元件，它们的协同作用决定了基因的基础转 录效率。
metabolism)这个名词术语，并由此第一个提出了基 因—酶的概念(理论)，即一个基因负责调节一个特异
酶的合成。该理论认为，先天代谢性缺陷的发生是由
于基因突变或缺失，导致某种酶缺乏、代谢途径某个 环节发生障碍、中间代谢产物发生堆积的结果。
1948年，Gibson发现隐性高铁血红蛋白血症
(recessive methemoglobinemia)是由于依赖NADH
③诱导性反式作用因子：这些反式作用因子的活性可 被特异的诱导因子所诱导。这种活性的诱导可以是新蛋 白质的合成，也可是已存在蛋白质的翻译后修饰。 反式作用因子的活性调节主要包括：磷酸化-去磷酸 化，糖基化，蛋白质-蛋白质相互作用。
1)RNA聚合酶(RNA polymerase, RNA Pol) 真核生 物的RNA聚合酶有三种，即RNA聚合酶Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ。其中 聚合酶Ⅱ的转录产物为mRNA。基因转录是由RNA聚合酶 催化完成的，转录水平的调控实质就是对RNA聚合酶活 性的调节。因此凡是可影响RNA聚合酶活性的内外因素， 均可对基因转录进行调节。 2)顺式调控元件(cis-acting element) 为与结构 基因串联的特定的DNA序列，它们对基因转录的精确起 始和活性调节起着举足轻重的作用。顺式调控元件一般 含有蛋白结合位点。顺式调控元件又包括： ①启动子(Promoter)：启动子是与基因起动有关的 核酸序列，位于基因转录起始位点5ˊ端，只能在近距 离起作用(一般在100bp之间)，有方向性，空间位置较 恒定。
2．基因表达调控的基本理论 如上所述，真核基因的表达是一个多阶段过程，因此， 真核基因表达的调控也是在多阶段水平来实现的，即大 致可分为转录前，转录、转录后、翻译和翻译后等5个水 平。 (1)转录前调控：是指发生在基因组水平上基因结构的 改变。这种调控方式较稳定持久，甚至有些是不可逆的， 主要见于机体发育过程中的体细胞分化的决定。其调控 方式主要包括：基因丢失、基因扩增、基因重排、甲基 化修饰及染色体结构改变等。 (2)转录水平调控：是指对以DNA上的特定基因为模板， 合成初级转录产物这一过程的调节。转录水平的调控是 真核基因表达中最重要的环节，主要涉及以下三种因素 的相互作用。
先天代谢性缺陷的病因是由于基因突变，导 致某种酶缺乏，从而使营养素代谢和利用发生障 碍；反过来讲，可针对代谢缺陷的特征，利用营 养素来弥补或纠正这种缺陷。如典型的PKU，由 于苯丙氨酸羧化酶缺乏，使苯丙氨酸不能代谢为 酪氨酸，从而导致苯丙氨酸堆积和酪氨酸减少， 因此可在膳食配方中限制苯丙氨酸的含量，增加 酪氨酸的含量。先天代谢性缺陷的治疗就是营养 素与基因之间相互作用的一个早期例子，虽然营 养素没有对基因产生直接作用，但营养素可弥补 基因的缺陷。