癌性恶病质与细胞因子研究进展

塑ｊＥ匡药至Ｑ！Ｑ生２旦箍墼鲞筮垒翅丛尘趔丛四ｉ型』壁坠堕坐：垫！Ｑ：！尘丝堡垒№：堡ｇｅｎｅｆｏｒＨｉｒｓｃｈｓｐｒｕｎｇ’ｓｄｉｓｅａｓｅ．ＣｌｉｎＧｅｎｅｔ，２００３，６４：２０４－２０９．１７ＺｗｅｉｅｒＣ，ＡｌｂｒｅｃｈｔＢ，ＭｉｔｕｌｌａＢ，ｅｔａ１．“Ｍｏｗａｔ．Ｗｉｌｓｏｎ”ｓｙｎｄｒｏｍｅｗｉｔｈａｎｄｗｉｔｈｏｕｔＨｉｒｓｅｌ惦ｐｒｕｎｇ’８ｄｉｓｅａｓｅｉｓａｄｉｓｔｉｎｃｔ．ｒｅｃｏｇｎｉｚａｂｌｅｍｕｌｔｉｐｌｅｃｏｎｇｅｎｉｔａｌａｎｏｍａｌｉｅｓ—ｍｅｎｔａｌｒｅｔａｒｄａｔｉｏｎｓｙｎｄｒｏｍｅｃａｕｓｅｄｂｙｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎｔｈｅｚｉｎｃｆｉｎｇｅｒｈｏｍｅｏｂｏｘｌＢｇｅｎｅ．ＡｍＪＭｅｄＧｅｎｅｔ，２００２，１０８：１７７・１８１．１８ＣａｃｈｅⅡＶ，Ｄａｓｔｏｔ．ＬｅＭｏｌＦ．ＫａａｒｉａｉｈｅｎＨ。

ｅｌａ１．Ｌｏｓｓ．ｏｆ．缸ｎｃｔｉｏｎｍｕｔａ－ｔｉｏｎｓｉｎＳＩＰ！ＳｒｎａｄｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎｌｒｅｓｕｌｔｉｎａｓｙｎｄｒｅｍｉｃＨｉｒｓｃｈｓ－ｐｒｕｎｇｄｉｓｅａｓｅ．ＨｕｍＭｏｌＧｅｎｅｔ，２００１，１０：１５０３・１５１０．癌性恶病质与细胞因子研究进展何文杰任宏轩４７５１９ＡｌｐｙＦ，ＲｉｆｌｅＬ，ＪａｕｂｅｒｔＦ，ｅｔａ１．．１１Ｉｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｐａｔｔｅｒｎｏｆｉ９Ｄｆｏ姗ｓｉｎＨｉｒｓｃｈｓｐｍｎｇｄｉｓｅａｓｅｒｅｖｅａｌｓａｄｉｓｔａｌｐｅｒｉ．ｐｈｅｒａｌｎｅｒｖｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉｔａｔｉｏｎ．ＨｕｍＰａｔｈ０１．２００５，３６：１０５５・１０６５．２０ＳａｎｄｇｒｅｎＫ，ＥｋｂｌａｄＥ，Ｌｍ∞ｎＬＴ．ＳｕｒｖｉｖａｌｏｆｎｅｕｒｏｎｓａｎｄｉｎｔｅｒｓｆｉｔｉａｌｃｅｌｌｓｏｆＣａｊａｌａｆｔｅｒａｕｔｏｔｒａｎｓｐ］ａｎｔａｔｉｏｎｏｆｍｙｅｎｔｅｒｉｃｇａｎｇｌｉａｆｒｏｍ８１１１８－［［ｉｎｔｅｓｔｉｎｅｉｎｔｈｅｌｅｔｈａｌｓｐｏｔｔｅｄｍｏｕｓｅ．ＰａｄｉａｔｒＳｕｒｇＩｎｔ，２０００，１６：２７２—２７６．（收稿日期：２００９—１０—２３）【关键词】恶病质；肿瘤；细胞因子【中图分类号】Ｒ７３０．６【文献标识码】Ａ【文章编号】１００２—７３８６（２０１０）０４—０４７５—０２恶病质（ｃａｃｈｅｘｉａ）源于希腊语“Ｋａｋｏｓ”和“ｈｅｘｉｓ”，即不好的状态。

它可发生于多种疾病，包括肿瘤、ＡＩＤＳ、严重创伤、手术后、吸收不良及严重的败血症等。

伴发于肿瘤的恶病质叫做癌性恶病质，它是以骨骼肌和脂肪同时丢失为特征的综合征，６０％～８０％的晚期肿瘤患者都存在此综合征¨Ｊ。

临床表现为极度消瘦、营养摄入不足、肌力软弱、厌食等，是癌症患者死亡的主要原因之一。

近年来随着姑息医学的发展，癌性恶病质研究已成为本世纪癌症防治研究的一个热点。

癌性恶病质的发生机制尚不完全明了，曾有人认为恶病质的原因是患者进食减少和肿瘤消耗增加，但营养支持疗法如全肠外营养（ＴＰＮ）作用甚微。

研究表明癌性恶病质的发生是多种调节物质失衡所致，主要为细胞因子【２ｊ。

目前细胞因子与癌性恶病质关系的研究正逐渐受到人们的重视。

本文主要对与癌性恶病质相关的细胞因子的作用加以综述。

１肿瘤坏死因子理（ＴＮＦ．ｄ）ＴＮＦ－ｎ又称恶液质素（ｃａｃｈｅｔｉｎ），是第一个被证实与肿瘤恶病质有关的因子。

ＴＮＦ．ａ是单核一巨噬细胞释放的一种１７ＫＤａ蛋白，是体内重要的炎性介质，是机体防卫体系的重要组成部分。

Ｄａｒｌｉｎｇ等旧１在动物实验中，连续大剂量使用ＴＮＦ・仅会使实验动物发生明显的畏食和体重下降。

刘爱国等卜１报道，恶病质状态下的小鼠，血清中的ＴＮＦ－０【远高于正常或早期的小鼠，给于正常小鼠ＴＮＦ．仅注射后，即如现明显的恶病质状况，停药后可恢复，在使用ＴＮＦ—ｄ抗体后，恶病质小鼠状况明显改善。

有学者用ＡＨ一１３０肝癌细胞株种植在大鼠腹水中，可导致大鼠体重下降，内源性ＴＮＦ—ｄ升高”’。

ＴＮＦ－ｄ增加神经递质促皮质素释放激素的水平，刺激饱食中枢，抑制食物摄取或促进消耗的糖神经对糖浓度的敏感性，从而减少食物摄取。

Ａｒｇｉｌｅｓ等旧１研究发现，ＴＮＦ—ｄ可以加速蛋作者单位：６５０１０６昆明市，云南省肿瘤医院干部医疗科・综述与讲座・白质代谢，导致色氨酸浓度增高。

而色氨酸是大脑５一羟色胺前体物质，５－羟色胺可刺激下丘脑饱食中枢，从而引起厌食。

ＴＮＦ－俚还影响糖代谢的紊乱，主要表现为葡萄糖生成和外周组织利用葡萄糖障碍及诱导肿瘤患者产生胰岛素抵抗。

同时，ＴＮＦ－俚能使机体产生高脂血症，主要通过抑制脂蛋白脂酶（ＬＰＬ）而起作用。

ＬＰＬ能促使脂肪细胞从血浆脂蛋白中摄取脂肪酸，并转变成脂肪，抑制ｕ）Ｌ就会使脂肪合成受抑制。

Ｃａｒｂｏ等¨１实验发现，在肿瘤移植早期，用抗ＴＮＦ一理抗体治疗，可明显提高ＬＰＬ活性，但随肿瘤的生长，此作用逐渐消失，而采用多克隆鼠抗ＴＮＦ－ｄ抗体可以抑制荷瘸小鼠的脂肪代谢紊乱。

同时，骨骼肌消耗是由于ＴＮＦ—ａ所致的氧化应激和一氧化氮合成，而导致肌凝蛋白、肌酸磷酸激酶活性下降。

Ｇｕｔｔｒｉｄｇｅ等哺。

研究证明，ＴＮＦ．仅通过抑制肌细胞肌浆蛋白转录因子家族的ＭｙｏＤ蛋白质转录，抑制骨骼肌分化，导致肌肉消耗。

但某些学者认为癌性恶病质未见ＴＮＦ．理升高，ＴＮＦ．俚升高与癌性恶病质的发展无关。

究其原因可能是ＴＮＦ．Ｏｔ的半衰期较短，仅为５～２５ｍｉｎ，这很容易影响检测结果。

提示除ＴＮＦ一０Ｌ外，还有其他因素参与恶病质的形成。

２白介素－１（ＩＬ・１）ＩＬ．１主要由活化的单核一巨噬细胞产生。

ＩＬ一１具有与ＴＮＦ－ａ相似的作用，包括抑制脂蛋白脂酶，使胞内降解加速等。

ＩＬ－１可诱发厌食、体重减轻、低蛋白血症，同等剂量ＩＬ—ｌ诱导厌食作用较ＴＮＦ．ａ更强。

Ｐｌａｔａ—Ｓａｌａｍａｍ【９１研究表明，ＩＬ－ｌ可直接作用于下丘脑饱食中枢和外周部位，而下丘脑食物调节中枢有ＩＬ．１和ＴＮＦ－ｑ受体，ＩＬｌ和ＴＮＦ－ａ可直接作用于下丘脑产生厌食。

实验还发现中枢神经系统内ＩＬ－ｌ浓度与动物进食呈负相关，因此认为，ＩＬ．１作用于下丘脑腹侧核而引起厌食，同时还可引起肝内急性反应蛋白和促肾上腺皮质激素释放，抑制ＬＰＬ活性。

Ｓｈｉｂｍａ等¨刨研究发现应用ＩＬ—ｌ抗体或（和）天然体内ＩＬ－１受体拮抗剂（ＩＬ－Ｉｒａ）可减慢肿瘤生长，改善饮食，降低消耗，改善万方数据４７６盟ｊ￡匿荭兰Ｑ！Ｑ生２旦筮丝鲞筮堡期望！匦丛型适堂』塑型：至Ｑ！Ｑ：！！！丝＆坠盟Ｑ：堡高代谢状况，保存脂肪组织，从而进一步证实了ＩＬ－１在恶性肿瘤患者恶病质发生中的作用。

３白细胞介素一６（ＩＬ石）ＩＬ石由巨噬细胞和成纤维细胞产生，是另一个与癌性恶病质相关的细胞因子。

Ｓｔｒａｓｓｍａｎｄ等…１在荷瘤小鼠的研究中发现，恶病质的发展与ＩＬ－６水平增加有关，对癌性恶病质小鼠使用ＩＬ－６单抗，能降低恶病质参数。

Ｓｏｄａ等¨Ｌ１３ｏ的动物实验显示，ＩＬ－６通过促进Ｙｏｍｏｔｏ宫颈癌细胞在裸鼠体内生长诱发恶病质，抗ＩＬ－６的抗体能减轻恶病质小鼠的体重下降及脂肪消耗。

用鼠Ｃ２Ｃ１２肌管与重组人ＩＬ－６培养可缩短蛋白的半衰期，提高２６ｓ蛋白酶和溶酶体酶的活性，显示ＩＬ－６有直接提高蛋白降解的作用。

多因素分析结果，ＩＬ－６是独立预后因子，与不良预后、不良营养状态、缩短生存期相关。

ＩＬ－６与ＩＬ－ｌ和ＴＮＦ．ｏｔ不同，ＩＬ－６能从肿瘤动物血中测出，其浓度与肿瘤负荷相关¨“。

Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ¨副用醋酸甲羟孕酮治疗晚期或复发乳癌患者，治疗前血清ＩＬ－６水平在复发病例显著增高，尤其是有内脏转移者；治疗后有效的患者ＩＬ－６水平明显降低，很多情况是在醋酸甲羟孕酮疗法显示疗效之前ＩＬ－６水平即开始降低。

ＩＬ－６的产生有赖于ＩＬ－１，浸润的炎性细胞作用于肿瘤边缘使之产生ＩＬ—ｌ，后者再刺激肿瘤细胞产生ＩＬ－６，ＩＬ－６反过来作用于下丘脑而影响进食。

该作用可被ＩＬ－６单克隆抗体所中和缓解。

因此，ＩＬ－６可能不是单独而是与其它因子协同参与恶病质的发生。

４干扰素（ＩＦＮ一１）ＩＦＮ．＾ｙ由激活的Ｔ淋巴细胞分泌。

ＩＦＮ－１可以抑制ＬＰＬ活性，减少外源性短链脂肪酸合成长链脂肪酸，但是作用微弱，需要和ＴＮＦ—ｏｔ协同才可能诱导出实验性脂肪代谢紊乱。

Ａｒｇｊｌｅｓ等¨１实验发现，ＩＦＮ－．ｙ可减少脂肪合成，降低食物摄人，促使体内组织消耗而产生恶病质。

因此认为，１ＦＮ．１直接或间接与肿瘤恶病质的发生有关。

Ｇｕｔｔｒｉｄｇｅ等哺１的研究显示，ＩＦＮ－＾ｙ与ＴＮＦ－ｏｔ协同可以抑制骨骼肌ＭｙＤ－ｍＲＮＡ表达，减低其蛋白翻译，抑制骨骼肌分化，骨骼肌在损失时不能修复。

Ｐａｔｔｏｒ¨副研究证实，外源性ＩＦＮ一１使非荷瘤大鼠出现恶病质，因而认为ＩＦＮ－１是该荷瘤大鼠模型中恶病质的重要介质。

荷Ｌｅｗｉｓ肺癌小鼠体重减轻与ＩＦＮ—Ｙ产生有关，ＩＦＮ一１抗体可抑制脂解，但对蛋白质代谢无影响。

在荷ＭＣＧｌ０１肉瘤大鼠，ＩＦＮ一１抗体可部分纠正体重降低和厌食，并提高生存率，但这种作用是短暂的。

以上实验结果并不能认定ＩＦＮ一１具有致恶病质作用，因为肿瘤本身即可使ＩＦＮ一．ｙ产生和释放。

这表明ＩＦＮ．１单独应用并不能诱发恶病质。

５其他因子Ｉｓｃｋｉ等Ⅲ１的动物实验发现，荷瘤裸鼠瘤细胞可产生一种称为白血病抑制因子（ＬＩＦ），ＬＩＦ能抑制脂肪细胞脂蛋白脂酶活性，尽管此作用不如ＴＮＦ．ｏｔ，但却是ＩＬ－６作用的ｌ０００倍以上。

Ａｋｉｙａｍａ等｜１引在猴皮下注射Ｌ１Ｆ结果出现了体重减轻、皮下脂肪减少等恶病质症状，停药后恶病质症状消失，ＬＩＦ在荷瘤小鼠身上也可引起恶病质。

Ｂｅｕｔｌｅｒ¨引研究发现，肿瘤产物可引起脂肪组织中脂肪分解，并能分离出这些物质，故称为脂肪动员因子（ＬＭＦ），这类物质可通过激活甘油三酯酶活性而引起脂肪分解。

动物实验显示，ＬＭＦ可导致体重下降，脂肪垫重量下降８５％，血浆中甘油三酯浓度增高４３％，可在不影响进食的情况下使体重明显下降。

Ｔｏｄｏｒｏｖ等［２０１研究发现，在恶病质小鼠体液中分离出一种糖蛋白，称为蛋白质动员因子（ＰＭＦ），无瘤小鼠注射ＰＭＦ后未见摄食量减少，但体重迅速降低，表明选择地消耗了无脂体重，同时ＰＭＦ可直接使肌肉蛋白降解。

临床上恶病质明显的患者尿中可检测出ＰＭＦ，而无恶病质的患者却测不到。

参考文献ｌＰａｌｅｓｔｙＪＡ．Ｗｈａｔｗｅｈａｖｅｌｅａｒｎｅｄａｂｏｕｔｃａｃｈｅｘｉａｉｎｇａｓｌｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｃａｎｅ－ｅｒ．ＤｉｇＤｉｓ，２００３．２１：１９８－２１３．’２ＣｈａｎｇＨＲ．ＢｉｓｔｒｉａｎＢ．Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｃｙｔｏｋｉｎｅｓｉｎｔｈｅｃａｔａｂｏｌｉｃｅｏｎｓｅｑｕｅｎｅｓｏｆｉｎｆｅｃｔｉｏｎｂｎｄｉｎｊａｒｙ．ＪＰＥＮＪＰａｒｅｎｔｅｒＥｎｔｅｒａｌＮｕｔｒ，１９９８，２２：１５６－１６６．３ＤａｒｌｉｎｇＧ．Ｃａｃｈｅｃｔｉｃｅｆｆｅｃｔｓｏｆｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００５，５０：４００８－４０１３．４刘爱国，李同度．癌症恶病质研究进展．癌症进展杂志，２００３，ｌ：１２６．１３０．５陈克能，徐光炜．癌性恶病质．中华普通外科杂志，２００５，１６：５５６－５５９．６ＡｒｇｉｌｅｓＪＭ，Ｌｏｐｅｚ—ＳｏｒｉａｎｏＦＪ．Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｃｙｔｏｋｉｎｅｓｉｎｃａｎｃｅｒｃａｃｈｅｘｉａ．ＭｅｄＲｅｓＲｅｖ．２００４，１９：２２３．２４８．７ＣａｒｂｏＮ。