美沙拉嗪致嗜酸性粒细胞性肠炎1例并文献复习

美沙拉嗪致嗜酸性粒细胞性肠炎1例并文献复习徐国峰;赵书锋;黄才斌【摘要】目的:了解并学习嗜酸性粒细胞性肠炎的临床特点和诊疗过程,以期为治疗嗜酸性粒细胞性肠炎患者提供参考与借鉴.方法:以1例嗜酸性粒细胞性肠炎病例为研究对象,通过学习相关文献,对其病因、临床表现、诊断和治疗等方面进行分析.结果:通过相关检验明确诊断,停用致敏药物美沙拉嗪,并给予对症处理,患者好转出院.结论:美沙拉嗪导致嗜酸性粒细胞性肠炎罕见,需仔细甄别,预后较好.【期刊名称】《赣南医学院学报》【年(卷),期】2017(037)004【总页数】3页(P567-568,570)【关键词】嗜酸性粒细胞性肠炎/诊断;美沙拉嗪【作者】徐国峰;赵书锋;黄才斌【作者单位】赣南医学院第一附属医院消化内科,江西赣州341000;赣南医学院第一附属医院普外二科,江西赣州341000;赣南医学院第一附属医院消化内科,江西赣州341000【正文语种】中文【中图分类】R574嗜酸性粒细胞胃肠炎(eosinophilic gastroenteritis，EG)是一种少见的消化系统良性疾病，且病因尚不明确，其特征为胃肠道有弥漫或局限性嗜酸粒细胞浸润，常同时伴有周围血的嗜酸粒细胞增多症，可发现嗜酸粒细胞(EOS)在胃肠道浸润及胃肠道水肿增厚，偶可累及食管、肝脏和胆道，引起嗜酸粒细胞性食管炎、肝炎和胆囊炎。

现结合我科2016年收治的1例美沙拉嗪致嗜酸性粒细胞性肠炎患者的临床资料，并复习相关文献，报告如下。

患者男，70岁，因“腹泻3月余”入院。

患者诉缘于3月余前开始无明显诱因出现解稀水样便，每日3～4次，伴脐周隐痛不适，无畏寒、发热，无里急后重感，无粘液脓血便，无反酸、嗳气，无恶心、呕吐，无头晕、头痛。

在当地医院完善电子肠镜、血分析等检查，考虑“克罗恩病”，予以美沙拉嗪等药物治疗后症状缓解。

20天前再次解稀水样便，每日7～8次，其性质同前，于2016年7月6日为求进一步诊治入住我院。

本次起病以来，患者精神尚可，饮食正常，睡眠一般，体力正常，小便正常，大便如上所述，近期体重无明显增减。

既往有高血压病史14年，现服用安内真、卡托普利控制血压，血压控制尚可。

有“脑梗死”病史1年，余无特殊疾病史。

体格检查：生命体征平稳，心肺无明显异常，腹平软，全腹无压痛及反跳痛，未触及腹部包块。

辅助检查：外院2016年4月15日电子肠镜示：克罗恩病？2015年4月19日全腹部CT示：右半结肠管壁不均匀增厚，结肠癌不排除。

2016年4月19日血分析：WBC 8.07×109·L-1，中性细胞粒细胞比率69.4%，嗜酸性粒细胞计数0.22×109·L-1，嗜酸性粒细胞比率2.7%。

2016年7月1日血分析：WBC 10.28×109·L-1，中性细胞粒细胞比率53.34%，嗜酸性粒细胞计数2.61×109·L-1，嗜酸性粒细胞比率25.44%。

初步诊断：嗜酸粒细胞性胃肠炎？克罗恩病？诊疗经过：入院后完善相关检查：粪便分析+潜血、粪便培养、尿分析、肿瘤标志物五项、心电图无明显异常，肝功能ALT 77 U·L-1，AST 80 U·L-1，碱性磷酸酶145 U·L-1。

乙肝大三阳、HBV DNA低于检测下限。

血分析：WBC12.06×109·L-1，中性细胞粒细胞比率21.7%，嗜酸性粒细胞计数7.10×109·L-1，嗜酸性粒细胞比率58.9%。

骨髓细胞学形态：嗜酸细胞63.0%，中性分叶核细胞12.0%，成熟淋巴细胞24.0%，成熟单核细胞1.0%，白细胞分布增多，嗜酸性粒细胞明显增高；红细胞形态大小、染色尚可；血小板形态正常分布。

患者入院后仍有腹泻，于7月7日解少量鲜血便及不消化食物，予以抗感染、止血、调节肠道菌群、促消化处理。

并请血液科会诊示：暂停可能导致嗜酸性粒细胞升高的药物；骨髓检查。

并于7月8日行无痛电子肠镜检查示：结肠镜检查至直肠，部分肠腔见粪水；距肛门5 cm处见一直径约0.6 cm息肉，表面潮红，活检1块，弹性可。

余所见盲升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠黏膜均无充血水肿，未见肿块。

病理提示：(直肠)管状腺瘤Ⅱ～Ⅲ级。

7月13日行骨髓穿刺回报骨髓细胞检查髓象提示：血片及骨髓嗜酸性细胞增多(髓片嗜酸细胞占17.5%，血片嗜酸细胞占11%)；余未见明显异常。

7月14日行直肠息肉EMR术，术后止血、护肝、抗生素控制感染处理，病理为：(直肠)黏膜慢性炎。

送检标本至院外检验所检测FIP1L1/PDGFRα融合基因定性检测报告示：FIP1L1/PDGFRα阴性。

于7月17日复查血分析：WBC 3.27×109·L-1，中性细胞粒细胞比率47.4%，嗜酸性粒细胞计数0.14×109·L-1，嗜酸性粒细胞比率4.3%。

复查肝功能未见明显异常。

予以好转出院。

出院诊断：嗜酸性粒细胞性肠炎；直肠息肉；嗜酸性粒细胞增多症。

嗜酸性粒细胞胃肠炎是临床罕见病，最早Kalantar等[1]于1937年首次报道，结合文献目前报道，估计发病率为1/10万[2]。

目前发病机制仍不清楚，但有国内外研究人员[3-5]发现部分EG病例与食品、药品过敏及过敏性疾病有关，同时检测到血清IgE水平升高，考虑其可能机制为：(1)食物进入胃肠道激发抗原抗体反应，引起嗜酸性粒细胞进入抗原/抗体复合物沉积部位，这是由于嗜酸粒细胞表面有C3受体；(2)淋巴细胞衍生的嗜酸性趋化因子(ECF) 吸引嗜酸性粒细胞所致(为Ⅰ型变态反应)。

结合文献，目前认为胃肠组织中肥大细胞通过Fc受体与食物抗原引起的IgE抗体结合后再遇相应抗原，促使肥大细胞脱颗粒，引起组胺、ECF、缓激肽的物质释放；但多数患者否认特殊食物、药物接触史及过敏性疾病史，故由细胞免疫及嗜酸性粒细胞活化所致的组织损伤也被认为是造成该病的原因之一。

嗜酸性粒细胞性肠炎的特点为肠粘膜嗜酸性粒细胞浸润，粘膜下水肿，外周血嗜酸性粒细胞增多，可分为原发性(排外性诊断)或继发性(继发于寄生虫感染、肿瘤、结缔组织病、高嗜酸性粒细胞综合征或药物反应)。

其临床表现多样，症状与嗜酸性粒细胞浸润部位与浸润程度有关[6]，患者以腹痛为最常见表现，其次为腹泻、恶心、呕吐、体重减轻、腹胀等。

本例表现为腹泻。

根据 Klein分型，将EG分为3型：浆膜型、肌型、黏膜型，也可混合出现。

EG患者的影像学检查与内镜检查无特异性，但近80%的EG患者外周血嗜酸性粒细胞(EOS)增高，同时白细胞计数及EOS百分比明显增高。

因此外周血EOS增高是诊断 EG的重要线索，却不是必要条件，故外周血EOS检查无异常时并不能排除本病，通过结合骨穿、内镜活检及腹水检查发现大量EOS浸润才是明确诊断的关键，目前对EG尚无统一的诊断标准[7]。

不过，内镜下黏膜活检是诊断EG的主要证据，胃肠道黏膜组织有嗜酸性粒细胞浸润(>20个/HP) 即可确诊，因此建议内镜下多点活检可有效提高检出率及诊断率[8]。

胃镜或结肠镜下可见红斑、充血水肿、糜烂出血、溃疡、隆起、结节等病变，但有些情况下胃肠道黏膜可未见任何异常[4]。

Talley 等[9]研究显示内镜结合活检至少可诊断80%的患者。

国内有研究报道胃镜和肠镜活检阳性率分别为88.2%和64.6%[10]。

对于高度怀疑EG的患者如首次内镜下活检为阴性，仍需再次行内镜活检。

对于EG患者，通过饮食控制避免或停止过敏性食物、药物的摄入是基础治疗，同时为控制症状并减少复发，糖皮质激素的反复应用也是长期治疗的必要手段。

目前，糖皮质激素是唯一能改善EG的临床症状和组织改变的方法，对90%的病例有效，但疗程尚不确定，虽然有报道称停用激素后1/3 患者可复发，不过复发后再次应用糖皮质激素仍然有效，故长期小剂量(5～10 mg·d-1)维持治疗可能是有必要的[11]。

既往报道过非甾体类抗炎药、利福平、卡马西平和柳氮磺吡啶等可引起结肠嗜酸性粒细胞增多[12]。

尽管5-氨基水杨酸是目前治疗炎症性肠病常用药物[13]，但在罕见情况下可发生严重不良反应如间质性肾炎、肾衰竭、胰腺炎、心包炎、心肌炎、胸膜炎等，已知也可引起嗜酸性粒细胞增多[14]，尤其是在肺部(嗜酸性粒细胞性肺炎)[15]。

本例患者于2016年4月份诊断为“克罗恩病”服用美沙拉嗪后慢性腹泻3月余，于7月份行外周血和骨髓检查均显示嗜酸性粒细胞显著增多，结合粪培养结果阴性，且未发现可疑寄生虫感染，提示了美沙拉嗪药物不良反应致嗜酸性粒细胞性肠炎的可能。

我科通过科内讨论并文献学习，请血液科协助诊断后停用美沙拉嗪，并加强对症支持处理，后患者腹泻症状改善，停药10天后复查外周血EOS已下降至正常；由于患者年龄大，未再次作结肠镜检查及活检。

后患者好转出院，并于3月后随访未诉明显异常。

但是限于单病例报道，患者由于年龄大拒行激素治疗和再次肠镜检查及活检，虽然停用美沙拉嗪后患者症状明显好转，由于无活检病理结果，病例数太少等局限只能考虑为美沙拉嗪毒副作用导致患者嗜酸性粒细胞性肠炎可能，且其长期预后需长期随访确定，具体病因和病理机制仍需更多的病例分析和基础研究来加以阐明。

[1] Kalantar S J,Marks R,Lambert J R,et al.Dyspepsia due to eosinophilic gastroenteritis[J].Digestive diseases and sciences,1997,42(11): 2327-2332.[2] 王翀,李国华,朱萱,等.23例嗜酸性粒细胞性胃肠炎误诊分析及其诊治[J].南昌大学学报(医学版),2013(7):30-33.[3] Khan S,Orenstein S R.Eosinophilic gastroenteritis[J].Gastroenterology Clinics of North America,2008,37(2):333-348.[4] 杨落落,孙逊,时阳,等.嗜酸性粒细胞性胃肠炎2例分析并文献回顾[J].胃肠病学和肝病学杂志,2013(3):270-272.[5] 叶妮娜,米雪勤,赵洪川,等.12例嗜酸细胞性胃肠炎临床分析[J].胃肠病学和肝病学杂志,2008(1):73-75.[6] 周细平,李宏.嗜酸性粒细胞性消化道炎[J].中华临床免疫和变态反应杂志,2011,5(2):124-131.[7] 赵敦勇,陈东风.嗜酸性粒细胞性胃肠炎进展[J].检验医学与临床,2015,6(12):1801-1802.[8] Zhang AZ,Yang C,Cui Y,et al．Clinical and endoscopic features of eosinophilic gastroenteritis[J]．China Journal of Endoscopy,2007,13(6):602- 604．[9] Talley NJ,Shorter RG,Phillips SF,et al．Eosinophilic gastroenteritis:a clinicopathological study of patients with disease of the mucosa， muscle layer， and subserosal tissues [J].Gut， 1990，31(1):54-58．[10] 聂艳孝，侯鹏，杨云生，等．嗜酸细胞性胃肠炎临床分析[J]．胃肠病学，2008，13(5):271- 275．[11] 陈灏珠,林果,王吉耀.实用内科学[M].第14版.北京:人民卫生出版社,2013:1189-1195.[12] Bates A.Diagnosing eosinophilic colitis: histopathological pattern or nosological entity？[J].Scientifica,2012,2012:682576.[13] 胡伏莲,林庚金,袁爱力，等.美沙拉嗪治疗炎症性肠病的疗效及安全性——全国多中心临床研究[J].中国新药杂志,2001,3(10):201-204.[14] Sposato B,Allegri MP,Riccardi MP,et al.Mesalazine-induced multi-organ hypersensitivity[J].Clin Drug Investig，2010，30:413-417.[15] Inoue M,Horita N,Kimura N,et al.Three cases of mesalazine-induced pneumonitis with eosinophilia[J].Respir Investig，2014，52:209-212.【相关文献】[1] Kalantar S J,Marks R,Lambert J R,et al.Dyspepsia due to eosinophilicgastroenteritis[J].Digestive diseases and sciences,1997,42(11): 2327-2332.[2] 王翀,李国华,朱萱,等.23例嗜酸性粒细胞性胃肠炎误诊分析及其诊治[J].南昌大学学报(医学版),2013(7):30-33.[3] Khan S,Orenstein S R.Eosinophilic gastroenteritis[J].Gastroenterology Clinics of North America,2008,37(2):333-348.[4] 杨落落,孙逊,时阳,等.嗜酸性粒细胞性胃肠炎2例分析并文献回顾[J].胃肠病学和肝病学杂志,2013(3):270-272.[5] 叶妮娜,米雪勤,赵洪川,等.12例嗜酸细胞性胃肠炎临床分析[J].胃肠病学和肝病学杂志,2008(1):73-75.[6] 周细平,李宏.嗜酸性粒细胞性消化道炎[J].中华临床免疫和变态反应杂志,2011,5(2):124-131.[7] 赵敦勇,陈东风.嗜酸性粒细胞性胃肠炎进展[J].检验医学与临床,2015,6(12):1801-1802.[8] Zhang AZ,Yang C,Cui Y,et al．Clinical and endoscopic features of eosinophilic gastroenteritis[J]．China Journal of Endoscopy,2007,13(6):602- 604．[9] Talley NJ,Shorter RG,Phillips SF,et al．Eosinophilic gastroenteritis:a clinicopathological study of patients with disease of the mucosa， muscle layer， and subserosal tissues [J].Gut， 1990，31(1):54-58．[10] 聂艳孝，侯鹏，杨云生，等．嗜酸细胞性胃肠炎临床分析[J]．胃肠病学，2008，13(5):271- 275．[11] 陈灏珠,林果,王吉耀.实用内科学[M].第14版.北京:人民卫生出版社,2013:1189-1195.[12] Bates A.Diagnosing eosinophilic colitis: histopathological pattern or nosological entity？[J].Scientifica,2012,2012:682576.[13] 胡伏莲,林庚金,袁爱力，等.美沙拉嗪治疗炎症性肠病的疗效及安全性——全国多中心临床研究[J].中国新药杂志,2001,3(10):201-204.[14] Sposato B,Allegri MP,Riccardi MP,et al.Mesalazine-induced multi-organ hypersensitivity[J].Clin Drug Investig，2010，30:413-417.[15] Inoue M,Horita N,Kimura N,et al.Three cases of mesalazine-induced pneumonitis with eosinophilia[J].Respir Investig，2014，52:209-212.通讯作者：黄才斌，男，教授，主任医师。