基团保护PPT课件
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第五章 基团保护和去保护
一般说来，保护基应满足下列三点要求： 1．容易引入所要保护的分子中 如果费很大的周折、经过几步反应或很苛刻的条件才能 引入，则合成路线中将做很多无用功。合成反应也就“喧宾 夺主”了，这样的基团就不便作为保护基。
2．与被保护分子能有效的结合 保护基与被保护分子形成的结构，必须能经受住随后所 要发生的主要反应条件的作用，而不致于被破坏。 例如， 为了使醛基在碱性条件或氧化条件下不发生变化 ，就要选择醇将它制成缩醛保护起来。因为缩醛是一种双醚 键结构，对碱或氧化剂很稳定。但在酸性条件下却经不住“ 考验”，必然发生水解而复原。此即去掉保护基的办法。 3．在保持分子的其他部分结构不损坏的条件下易除去 假如保护基引入不易，除去困难，或者虽容易引入，而 去掉时会损坏分子的其他部分结构，这样的保护基反而会导 致合成的失败。至少是会影响合成路线的简捷性。这样的基 团也不便作为保护基。 二、保护基的实例应用 例1 设计5-甲基-5-羟基-2-已酮的合成路线
1）分析 TM俗名敏克静，是一种抗过敏药，用于寻麻 疹、神经性皮炎等的治疗。
从结构上看，以哌嗪为母体，两端有两个活性中心— —仲二胺。但是，两端所引入的取代基不同，应分别作处 理，故拆开如下：
前已介绍，可用铵盐形式保护。
(2) 合成 首先合成原料。 a) 间－甲基苄基氯的制备：
b)α-（对-氯苯基）苄基溴的制备：
（4）变成氨基甲酸酯 a) 试剂合成：
b) 实施保护：
作用：对酸、碱、氧化剂均稳定。 去除：
二、醇类——羟基的保护 1. 特性 醇易氧化，易烷化成醚，酰化成酯，仲醇和叔醇还容易脱水。 2．保护法 常用有三种方法： （1）成醚 保护：
作用：对格氏试剂、还原剂LiAIH4、氧化剂CrO3均稳定。 去除：
b. 催化 是指对整个反应的活化。现在较好的催化剂是N ， N ＇ - 二 环 己 基 碳 化 二 亚 胺 （ N ， N ＇ -DiCycIohexyIcarbodiimide）简称DCC。 （a）制备：
2．与被保护分子能有效的结合 保护基与被保护分子形成的结构，必须能经受住随后所 要发生的主要反应条件的作用，而不致于被破坏。 例如， 为了使醛基在碱性条件或氧化条件下不发生变化 ，就要选择醇将它制成缩醛保护起来。因为缩醛是一种双醚 键结构，对碱或氧化剂很稳定。但在酸性条件下却经不住“ 考验”，必然发生水解而复原。此即去掉保护基的办法。 3．在保持分子的其他部分结构不损坏的条件下易除去 假如保护基引入不易，除去困难，或者虽容易引入，而 去掉时会损坏分子的其他部分结构，这样的保护基反而会导 致合成的失败。至少是会影响合成路线的简捷性。这样的基 团也不便作为保护基。 二、保护基的实例应用 例1 设计5-甲基-5-羟基-2-已酮的合成路线
1）分析 TM俗名敏克静，是一种抗过敏药，用于寻麻 疹、神经性皮炎等的治疗。
从结构上看，以哌嗪为母体，两端有两个活性中心— —仲二胺。但是，两端所引入的取代基不同，应分别作处 理，故拆开如下：
前已介绍，可用铵盐形式保护。
(2) 合成 首先合成原料。 a) 间－甲基苄基氯的制备：
b)α-（对-氯苯基）苄基溴的制备：
（4）变成氨基甲酸酯 a) 试剂合成：
b) 实施保护：
作用：对酸、碱、氧化剂均稳定。 去除：
二、醇类——羟基的保护 1. 特性 醇易氧化，易烷化成醚，酰化成酯，仲醇和叔醇还容易脱水。 2．保护法 常用有三种方法： （1）成醚 保护：
作用：对格氏试剂、还原剂LiAIH4、氧化剂CrO3均稳定。 去除：
b. 催化 是指对整个反应的活化。现在较好的催化剂是N ， N ＇ - 二 环 己 基 碳 化 二 亚 胺 （ N ， N ＇ -DiCycIohexyIcarbodiimide）简称DCC。 （a）制备：
各种官能团保护基(全)
• 在碱性条件下比乙酸酯易水解
• 乙酰基保护基团的水解活性：氯乙酰酯的水解速度是乙酰酯的760倍；
二氯乙酰酯的水解速度是乙酰酯的16000倍；三氯乙酰酯的水解速
度是乙酰酯的1000000倍。
35
碳酸酯类
Boc
36
Cbz
37
二、酚羟基的保护
• 酚羟基易氧化 • 酚羟基（pKa = 10）的酸性强于烷基醇（pKa = 15）
93
➢ 乙酰胺
乙酰氯、卤代乙酸酐、以酸酐、乙酸苯酯等
酸、碱均能脱除保护
94
2.氨基甲酸酯类保护法
• 由氨基与氯代甲酸酯、重氮甲酸酯或各类碳酸酯反应制备
• 脱除方法：催化氢解（Cbz）、酸性水溶液（Boc）、 碱性消除（Fmoc、Teoc、Troc）、金属参与 （Alloc）
95
叔丁氧甲酰基 (Boc)
保护基
4
常用的保护基团
➢ 硅烷类
• TMS、TES、TBDMS、TBDPS，DIPS、DPS、TIPDS • 保护羟基、羧基、氨基（不常用）
• F-脱保护
➢ 缩醛类
• 保护羟基、羰基
➢ 酯类
• 保护羟基、羧基的常用方法
➢ 酰胺类
• 保护氨基
5
常用的脱保护基方法
➢ 酸脱除保护
质子酸、Lewis酸
➢ 碱脱除保护
63
1,1,3,3-四异丙基二硅氧醚
64
四、羰基的保护
• 醛、酮、酸、酯和酰胺
• 具有良好的亲电性
• 反应活性：醛（脂肪醛>芳香醛）>支链酮和环己酮>环戊酮>α,β不 饱和酮或α,α二取代酮>>芳香酮
• 缩醛：O,O-缩醛、S,S-缩醛、O,S-缩醛、O,N-缩醛
• 乙酰基保护基团的水解活性：氯乙酰酯的水解速度是乙酰酯的760倍；
二氯乙酰酯的水解速度是乙酰酯的16000倍；三氯乙酰酯的水解速
度是乙酰酯的1000000倍。
35
碳酸酯类
Boc
36
Cbz
37
二、酚羟基的保护
• 酚羟基易氧化 • 酚羟基（pKa = 10）的酸性强于烷基醇（pKa = 15）
93
➢ 乙酰胺
乙酰氯、卤代乙酸酐、以酸酐、乙酸苯酯等
酸、碱均能脱除保护
94
2.氨基甲酸酯类保护法
• 由氨基与氯代甲酸酯、重氮甲酸酯或各类碳酸酯反应制备
• 脱除方法：催化氢解（Cbz）、酸性水溶液（Boc）、 碱性消除（Fmoc、Teoc、Troc）、金属参与 （Alloc）
95
叔丁氧甲酰基 (Boc)
保护基
4
常用的保护基团
➢ 硅烷类
• TMS、TES、TBDMS、TBDPS，DIPS、DPS、TIPDS • 保护羟基、羧基、氨基（不常用）
• F-脱保护
➢ 缩醛类
• 保护羟基、羰基
➢ 酯类
• 保护羟基、羧基的常用方法
➢ 酰胺类
• 保护氨基
5
常用的脱保护基方法
➢ 酸脱除保护
质子酸、Lewis酸
➢ 碱脱除保护
63
1,1,3,3-四异丙基二硅氧醚
64
四、羰基的保护
• 醛、酮、酸、酯和酰胺
• 具有良好的亲电性
• 反应活性：醛（脂肪醛>芳香醛）>支链酮和环己酮>环戊酮>α,β不 饱和酮或α,α二取代酮>>芳香酮
• 缩醛：O,O-缩醛、S,S-缩醛、O,S-缩醛、O,N-缩醛
有机合成课件保护基团
要点二
详细描述
在有机合成中，酮是一种常见的反应物和产物，但它的羰 基容易受到氧化和还原等反应的影响。为了保护酮的羰基 ，可以使用各种保护基团，如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧 羰基等。这些保护基团可以与酮形成稳定的化学键，从而 避免酮参与不必要的反应。
THANKS
谢谢
详细描述
在有机合成中，羧酸是一种常见的反应物和产物，但它的羧基容易受到脱羧和氧化等反应的影响。为了保护羧酸 ，可以使用各种保护基团，如甲酯、乙酯、丙酯等。这些保护基团可以与羧酸形成稳定的化学键，从而避免羧酸 参与不必要的反应。
醛基保护基团的应用实例
总结词
醛基保护基团能够保护醛免受氧化和还原等反应的影响。
保护。
硅氧基
如三甲基硅氧基，常用 于醇的保护，易于脱去
。
磷酸酯基
如磷酸三乙酯、磷酸三 丁酯等，适用于醇的保
护，并可耐强酸。
氨基保护基团
乙酰基
常用于伯胺的保护。
苯磺酰基
适用于仲胺和叔胺的保护，可 在酸性条件下脱去。
甲磺酰基
适用于仲胺的保护，可在酸性 条件下脱去。
丙酮肟基
适用于伯胺的保护，可在酸性 条件下脱去。
羧基保护基团
甲酯基
常用于羧酸的保护，可在碱性条件下脱去。
苯甲酯基
适用于不活泼羧酸的保护，可在碱性条件下 脱去。
乙酯基
适用于羧酸的保护，可在碱性条件下脱去。
氨基甲酸酯基
适用于羧酸的保护，可在酸性或碱性条件下 脱去。
醛基保护基团
烯丙基
常用于醛的保护。
苯甲酰基
适用于醛的保护，可在酸性条件下脱 去。
乙酰基
亲核加成反应
在形成氮-保护基团时，通常发 生亲核加成反应，即试剂进攻有 机物中的硝基、磺酸酯等基团，
第九章基团保护
3.苄醚 苄醚
用于保护糖类及氨基酸中的醇羟基
4．烯丙醚 ．
烯丙醚可用醇与烯丙基溴在碱催化下制备。 在中等酸性及碱性条件下是稳定的
5．三甲基硅烷醚 ．
优点：引入及脱去的条件均非常缓和。 方法：在有机碱（如吡啶）存在下加入氯代三甲基硅烷以及在酸性催化 剂存在下加入六甲基三硅烷胺。
保护剂：三甲基硅烷、二甲基异丙基硅烷基、二甲基叔丁基硅烷 基、三苄基硅烷基等。
第九章 基团保护在药物合成中的应用
4学时 学时
学习目标： 学习目标： 了解基团保护的含义、方法及其应用，理想保护基的 要求； 掌握醇、酚羟基的保护方法，了解各类保护法特点、 脱保护方法及其应用； 掌握氨基的保护方法，了解各类保护法的特点、脱保 护方法及其应用； 掌握羧酸的O—H键和硫醇的S—H键的保护方法，了解 各类保护法的特点、脱保护方法及其应用； 掌握醛、酮羰基的保护方法，了解各类保护法的特点、 脱保护的方法及其应用。
Br
CuBr2/AI2O3 CCI4
Br
Br
SO2Na RX
AI2O3 超声波
SO2R
习
题
1．在什么情况下需要进行基团的保护，基团保护的含义是什么？ 对理想保护基的基本要求有哪些？ 2.常用的醇、酚羟基的保护方法有哪些？举2—3例说明其应用。 3.常用的氨基的保护方法有哪些？举例说明其应用。 4.常用的羧酸的O—H键和硫醇的S—H键的保护方法有哪些？ 举例说明其应用。 5.常用的醛、酮羰基的保护方法有哪些？各大类举一例说明其应用。
保护氨基的基团：苄基及苯甲基 苄基 用胺与氯化苄在碱存在下，制备胺的单及双苄基衍生物。双苄基衍 物可以选择催化氢化氢解为单苄基衍生物，进一步催化氢化或钠/液 氨还原，可将苄基脱去。 三苯甲基 三苯甲基的主要优点是易于在缓和条件下脱去。 在多肽合成中，三苯甲基可用于保护α-氨基酸的氨基，应用于青霉 素的合成中。由于位阻大，不仅屏障了氨基，也有利于形成β-内酰 胺小环。
《保护基团》PPT课件
F
F
EtOAc
O
NaN3
F
F
NH2
NH
N3
F
F
F
F
NH2
N-乙酰基保护
N-烷基和 N-甲硅烷基保护
Example
NH2
1)nBuLi H 2)Me3SiCl P Ph
N(H)SiMe3
1)nBuLi/ DBPBr
H 2)MeOH
P Ph
tBu2P
NH2 P
Ph
感谢下 载
基团的保护
➢羟基的保护 ➢二醇的保护 ➢醛\酮的保护 ➢氨基的保护
醇的保护
➢醚化和酰基化 ➢硅醚化
甲基醚
成醚或酰基化
试剂: MeI, (MeO)2SO2, MeOTf 去保护基: TMSI/CH3Cl, BBr3/CH2Cl2
苄基醚
试剂: PhCH2Br/NaH,BnBr/Ag2O/DMF 去保护基: Pd/C-H2, Na/NH3(l), TMSI, BCl3/CH2Cl2
甲氧基ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ基醚
试剂: ClCH2OCH3/NaH/DMF 去保护基: 6M HCl-THF- H2 O
甲硫基甲基醚
试剂: ClCH2SCH3/NaH/DMF 去保护基: AgNO3, HgCl2 , MeI
甲氧基乙氧基甲基醚
MEM
试剂: ClCH2OCH2CH2OCH3/NaH/DMF
去保护基: ZnBr2/CH2Cl2, TiCl4/CH2Cl2
氨基的保护
➢ N-氨基甲酸酯保护基 ➢ N-乙酰基保护 ➢ N-烷基和 N- 硅烷基保护
N-氨基甲酸盐保护基
OH (a)O(Boc)2, NEt3, CH2Cl2
基团保护与活化在药物合成中的作用课件
A g C l O 4 / r- C o l l i d i n e H 2 O / M e 2 C O
, 2 0 3 0 m i n
, C H O O NHO H
C O O R
O
N CH
O C OR O
O
N
CH
O + ROH
C
(87%~90%)
O
•2024/3/31
•基团保护与活化在药物合成中的作用
•基团保护与活化在药物合成中的作用
•15
一、醇、酚羟基的保护
2．苯甲酸酯类保护基
(1)常见的保护基:
主要包括苯甲酸酯、对苯基苯甲酸酯、2,4,6三甲基苯甲酸酯、O-二溴甲基苯甲酸酯、O-碘代 苯甲酸酯等保护基。
(2)制备与脱保护:
该类保护基的制备可采用相应的酰氯与醇类
的吡啶中作用即可，脱去苯甲酸酯类保护基则需要 较激烈的皂化条件。
RO H
N a O H / P h C H 2 B r ROC H 2
(2)应用实例:
L i / N H 3
OMe
OMe
RO
O RO
RO
Cl
+
N
MeO N
, CH2Cl2
r.t 3d
N
RO
O O
N
RO
R=PhCH2-
NH2
RO NH2
NH3/MeOH 100
N
RO
O O
N
RO
H2/PdCl2
N
HO
O O
学习目标
学习目的
通过学习在药物合成中常用的一些基团保 护与活化技术和方法，初步达到能运用所学的 理论知识在具体的药物合成路线中选择所需要 的基团保护方法或活化方法的能力，并具备分 析和解决在生产实践中遇到的关于基团保护与 活化技术实际问题的能力。
有机合成化学3-基团的保护与基团的反应性转换
在 多 羟 基 底 物 上， tBuCOCl 可 以 选 择 性 地 保 护 伯 羟 基。
OHOH PivPCivlC(1l e(1qe)q)
HOHO
PyP-Cy-HC2HC2lC2 l2
0 ~0 2~52o5CoC
OHOH 909%0%
OHOH
HOHO
OO OO
脱保护：可通过碱性水解除去(K2CO3, Et3N, i-Pr2NEt et al ) 保 护 基 的 水 解 活性 为：tBuCO < PhCO < MeCO < ClCH2CO
Jones ）及还原剂（LiAlH4 ）都非常稳定 ➢ 多羟基存在时可选择性保护 ➢ 广泛用于糖及核苷酸中醇羟基的保护
BrBr
BnBBnrB, rN, aNHa,HD, MDMF F
OHOHHH OHOH
-70-7-04-04o0CoC 979%7%
BrBr
OOHHHH
——优先保护伯醇
OOCCHH2P2Phh
SS SS
83% 83%
H3HC3OCO
OO
HO O
OCOHC3H3 H
b. 苄醚（ROBn） 保护: BnBr/NaH/cat. Bu4NI 、BnBr/Ag2O/DMF 脱保护：10% Pd-C氢解、钠/液氨（不影响双键）
特点： ➢ 对于多数弱酸、碱、氧化剂（PCC、PDC、Dess-Martin periodinate,
(2) H3O
R' (1) R'MgX
HI, H2O
R-C-C(H22) CHH32OOR''
OHR'
R-C-CH2CH2OR''
OH
有机合成中的保护基
可编辑ppt
2
选择保护基时要考虑：
1、保护基的供应来源，经济易得
2、必须能容易地进行保护，且保护效率要高
3、保护基的引入对化合物的结构论证不致增加过量的复杂 性，如引入新的手性中心 4、保护后的化合物要能承受得起以后进行的反应和后处理 过程
5、保护基团在高度专一的条件下能选择性、高效率地 被除去
6、去保护过程的副产物和产物能容易被分离
可编辑ppt
3
一、酯类保护基
第一节 羟基的保护
酯类保护基的生成
酸酐/酰氯 溶剂：Py-CH2Cl2
HO
OH OH
PivCl (1eq) Py-CH2Cl2
0-25 0C
90 %
Cat： DMAP
OH HO
OO
Nicolaou， K. C.; Webber, S. E. Synthesis 1986, 717.
可编辑ppt
4
酯类保护基的除去
一般情况下，酯类保护基在碱性条件下除去，但各种酰基 的水解能力不同：
t-BuCO < PhCO < MeCO < ClCH2CO…. 常用的碱：K2CO3， NH3， KCN，肼、胍、Et3N或 i-Pr2NEt
位阻较大的酯需要较强的碱性体系：KOH/MeOH
可编辑ppt
Cleavage 1、KHCO3, H2O, MeOH, 20°C, 3 days 2、 Dil. NH3, pH 11.2, 20°C , 62% yield.
I. W. Hughes, F. Smith, and M. Webb, J. Chem. Soc., 3437 (1949).
可编辑ppt
2、KCN, 95% EtOH, 20 0 C to reflux, 12 h, 93% yield.
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第九章 基团保护在药物合成中的应用 4学时
学习目标：
了解基团保护的含义、方法及其应用，理想保护基的 要求；
掌握醇、酚羟基的保护方法，了解各类保护法特点、 脱保护方法及其应用；
掌握氨基的保护方法，了解各类保护法的特点、脱保 护方法及其应用；
掌握羧酸的O—H键和硫醇的S—H键的保护方法，了解 各类保护法的特点、脱保护方法及其应用；
.
2
第一节 醇、酚羟基的保护
一、醚类衍生物
1.甲醚 应用：硫酸二甲酯、浓氢氧化钠溶液或碘甲烷与氧化银
中进行，采用DMF或DMSO作溶剂加速反应。 脱甲基方法：酸解（如Lewis酸 2.叔丁基醚 常用的催化剂有浓硫酸或三氟化硼—磷酸络合物。
.
3
3.苄醚
用于保护糖类及氨基酸中的醇羟基
.
4
4．烯丙醚
.
14
2．氨基甲酸酯类衍生物
苄氧羰酰基 通常氨基甲酸酯由胺与特定的氯代或叠氮甲酸 酯作用制备。
脱除苄氧羰基多采用Pd为催化剂的催化氢化反应或以环己烯等为 供氢体的催化氢化转移反应等方法，也可采用卤代三甲硅烷来分解
.
15
2．氨基甲酸酯类衍生物
叔丁氧羰酰基 用氨基酸与氯代甲酸叔丁酯等酰化剂反应可生
成氨基甲酸叔丁酯，该酯对氢解、钠在液氨中、碱分解、肼解条 件是稳定的，没有明显的消旋化。其分解多在酸性条件下进行。 如HCl-EtOAc、CF3COOH-PhSH、HBr-HOA或10%H2SO4等。
.
16
3．烃基衍生物
保护氨基的基团：苄基及苯甲基 苄基
用胺与氯化苄在碱存在下，制备胺的单及双苄基衍生物。双苄基衍 物可以选择催化氢化氢解为单苄基衍生物，进一步催化氢化或钠/液 氨还原，可将苄基脱去。 三苯甲基 三苯甲基的主要优点是易于在缓和条件下脱去。 在多肽合成中，三苯甲基可用于保护α-氨基酸的氨基，应用于青霉 素的合成中。由于位阻大，不仅屏障了氨基，也有利于形成β-内酰 胺小环。
.
6
二、羧酸酯衍生物
1.甲酸酯
特点是易于形成，并可以在乙酰基及其他酰基存在下选择性地 脱除。 甲酰化的方法，可以用90%甲酸；70%甲酸中含少量的过氯 酸；甲酸/醋酐的吡啶溶液；甲乙酸酐/吡啶以及DMF和苯甲酰氯的加 成物等法制备。脱甲酰基则可用碳酸氢钾/稀甲醇或其他缓和碱性试 剂
.
7
2．乙酸酯
掌握醛、酮羰基的保护方法，了解各类保护法的特点、 脱保护的方法及其应用。
.
1
一、基团保护含义 二、保护基的要求
理想保护基的要求： 引入保护基的试剂应易得、稳定及无毒； 保护基不带有或不引入手性中心； 保护基在整个反应过程中是稳定的； 保护基的引入及脱去，收率是定量的；
脱保护后，保护基部分与产物容易分离。
.
12
第二节 氨基的保护
一、形成N—C键保护 1．酰基衍生物
方法：将氨基酰化转变成酰胺。稳定性次序为：苯甲酰基>乙酰基>甲酰基
单酰化 可用甲酰基、乙酰基及取代乙酰基保护氨基。
.
13
1．酰基衍生物
邻苯二甲酰基及其他二酰基
非常稳定的邻苯二甲酰亚胺五员环衍生物是保护伯胺的好方法，可 将胺与邻苯二甲酸酐的混合物在150~200℃加热制备。
.
17
例如青霉素V的合成。
.
18
二、质子化及螯合作用
1.质子化作用
理论上氨基保护最简单的办法，就是将胺完全质子化，用去氮 原子上的未共用电子对，以削弱其亲核性能。 实际上，在强酸性条件下进行的合成反应很少，所以此法只适
用于保护氨基以防止氧化。
.
更有效的保护方法是使氮上的未共用电子对形成螯 合，如在α-及β-氨基酸中形成稳定的过渡金属络合物。这样酪氨 酸的铜络合物与苯甲酰氯反应时，生成苯甲酸酯而不发生氮原子 上的苯甲酰化。
其它缩醛及缩酮用得广泛。 2．环状原甲酸酯衍生物 在寡核苷酸的合成研究中，要求找到另一种二醇的保
护基，它应比异亚丙基基更容易在酸性中水解，结果 发现甲氧及乙氧次甲基能符合这一要求。
.
11
3．环状碳酸酯衍生物
环状碳酸酯保护基广泛用于糖化学，其次是核苷及甘油酯化学方 面。
环状碳酸酯保护基对酸性试剂比较稳定
保护方法：用醋酐、乙酰氯、醋酸乙酯、醋酸五氟苯酯等试剂
进行酰化。在应用醋酐或酰氯时，用吡啶、DMAP、TMEDA以及 三氟化硼的乙醚复合物来催化。
脱保护
.
8
2.苯甲酸酯及其衍生物
苯甲酸酯衍生物的制备可采用酰氯、酸酐以及某些活性酯和酰胺 等方法。在多羟基化合物中苯甲酰化比乙酰化更具有选择性。伯 醇和e-键醇的羟基优先被保护，但若以Bu2O2及Ph3P为试剂则位 阻大的羟基发生酰化，且光学活性醇发生构型反转；在相转移催 化剂存在下，采用不同的溶剂也可以进行选择性苯甲酰化。
烯丙醚可用醇与烯丙基溴在碱催化下制备。 在中等酸性及碱性条件下是稳定的
.
5
5．三甲基硅烷醚
优点：引入及脱去的条件均非常缓和。 方法：在有机碱（如吡啶）存在下加入氯代三甲基硅烷以及在酸性催化
剂存在下加入六甲基三硅烷胺。
保护剂：三甲基硅烷、二甲基异丙基硅烷基、二甲基叔丁基硅烷 基、三苄基硅烷基等。
.
20
第三节 羧酸的O—H键 及硫醇的S—H键的保护
羧酸分子-OH中的氢常用酯的形式来保护。巯基保护主要有硫醚、 硫缩醛及硫醇酯三类。
一、羧酸衍生物
1.取代乙酯 取代乙酯是使乙酯的乙基上增加取代基后，使酯基易发生烷氧键
断裂，乙基以烯的形式消除。 取代乙基有：β,β,β-三氯乙基，甲硫乙基，对硝基苯硫乙基和对
苯甲酸酯的水解活性比乙酸酯低，苯甲酸酯的分解一般在甲醇中
加入碱性催化剂即可（如NaOH、Et3N、KOH等），或利用格氏
试剂在硅醚存在下选择性脱除苯甲酰基。利用o-二溴甲基苯甲酰
氯与核苷羟基生成的酯在接近中性的条件下水解，Ag+、吗啉和 微量碱可催化这一反应。水解时二溴甲基在Ag+的帮助下转化为 甲酰基，苯甲酸酯在邻位甲酰基参与下很容易水解。
.
9
三、缩醛和缩酮衍生物
1．环缩醛（酮）衍生物 保护基：异亚丙基缩酮及苯亚甲基缩醛，甲基及亚乙基基缩醛。 护基的引入是将二醇与相应的羰基化合物在酸性催化剂存在下进 行反应。
.
10
1．环缩醛（酮）衍生物
亚乙基缩醛 亚乙基缩醛保护基广泛应用于糖化学中。 苯亚甲基缩醛 苯亚甲基保护广泛用于糖及甘油酯化学。 异亚丙基缩酮 环状异亚丙基缩酮作为二醇的保护基比
学习目标：
了解基团保护的含义、方法及其应用，理想保护基的 要求；
掌握醇、酚羟基的保护方法，了解各类保护法特点、 脱保护方法及其应用；
掌握氨基的保护方法，了解各类保护法的特点、脱保 护方法及其应用；
掌握羧酸的O—H键和硫醇的S—H键的保护方法，了解 各类保护法的特点、脱保护方法及其应用；
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第一节 醇、酚羟基的保护
一、醚类衍生物
1.甲醚 应用：硫酸二甲酯、浓氢氧化钠溶液或碘甲烷与氧化银
中进行，采用DMF或DMSO作溶剂加速反应。 脱甲基方法：酸解（如Lewis酸 2.叔丁基醚 常用的催化剂有浓硫酸或三氟化硼—磷酸络合物。
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3.苄醚
用于保护糖类及氨基酸中的醇羟基
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4．烯丙醚
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2．氨基甲酸酯类衍生物
苄氧羰酰基 通常氨基甲酸酯由胺与特定的氯代或叠氮甲酸 酯作用制备。
脱除苄氧羰基多采用Pd为催化剂的催化氢化反应或以环己烯等为 供氢体的催化氢化转移反应等方法，也可采用卤代三甲硅烷来分解
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2．氨基甲酸酯类衍生物
叔丁氧羰酰基 用氨基酸与氯代甲酸叔丁酯等酰化剂反应可生
成氨基甲酸叔丁酯，该酯对氢解、钠在液氨中、碱分解、肼解条 件是稳定的，没有明显的消旋化。其分解多在酸性条件下进行。 如HCl-EtOAc、CF3COOH-PhSH、HBr-HOA或10%H2SO4等。
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3．烃基衍生物
保护氨基的基团：苄基及苯甲基 苄基
用胺与氯化苄在碱存在下，制备胺的单及双苄基衍生物。双苄基衍 物可以选择催化氢化氢解为单苄基衍生物，进一步催化氢化或钠/液 氨还原，可将苄基脱去。 三苯甲基 三苯甲基的主要优点是易于在缓和条件下脱去。 在多肽合成中，三苯甲基可用于保护α-氨基酸的氨基，应用于青霉 素的合成中。由于位阻大，不仅屏障了氨基，也有利于形成β-内酰 胺小环。
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二、羧酸酯衍生物
1.甲酸酯
特点是易于形成，并可以在乙酰基及其他酰基存在下选择性地 脱除。 甲酰化的方法，可以用90%甲酸；70%甲酸中含少量的过氯 酸；甲酸/醋酐的吡啶溶液；甲乙酸酐/吡啶以及DMF和苯甲酰氯的加 成物等法制备。脱甲酰基则可用碳酸氢钾/稀甲醇或其他缓和碱性试 剂
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2．乙酸酯
掌握醛、酮羰基的保护方法，了解各类保护法的特点、 脱保护的方法及其应用。
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一、基团保护含义 二、保护基的要求
理想保护基的要求： 引入保护基的试剂应易得、稳定及无毒； 保护基不带有或不引入手性中心； 保护基在整个反应过程中是稳定的； 保护基的引入及脱去，收率是定量的；
脱保护后，保护基部分与产物容易分离。
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第二节 氨基的保护
一、形成N—C键保护 1．酰基衍生物
方法：将氨基酰化转变成酰胺。稳定性次序为：苯甲酰基>乙酰基>甲酰基
单酰化 可用甲酰基、乙酰基及取代乙酰基保护氨基。
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1．酰基衍生物
邻苯二甲酰基及其他二酰基
非常稳定的邻苯二甲酰亚胺五员环衍生物是保护伯胺的好方法，可 将胺与邻苯二甲酸酐的混合物在150~200℃加热制备。
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例如青霉素V的合成。
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二、质子化及螯合作用
1.质子化作用
理论上氨基保护最简单的办法，就是将胺完全质子化，用去氮 原子上的未共用电子对，以削弱其亲核性能。 实际上，在强酸性条件下进行的合成反应很少，所以此法只适
用于保护氨基以防止氧化。
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更有效的保护方法是使氮上的未共用电子对形成螯 合，如在α-及β-氨基酸中形成稳定的过渡金属络合物。这样酪氨 酸的铜络合物与苯甲酰氯反应时，生成苯甲酸酯而不发生氮原子 上的苯甲酰化。
其它缩醛及缩酮用得广泛。 2．环状原甲酸酯衍生物 在寡核苷酸的合成研究中，要求找到另一种二醇的保
护基，它应比异亚丙基基更容易在酸性中水解，结果 发现甲氧及乙氧次甲基能符合这一要求。
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3．环状碳酸酯衍生物
环状碳酸酯保护基广泛用于糖化学，其次是核苷及甘油酯化学方 面。
环状碳酸酯保护基对酸性试剂比较稳定
保护方法：用醋酐、乙酰氯、醋酸乙酯、醋酸五氟苯酯等试剂
进行酰化。在应用醋酐或酰氯时，用吡啶、DMAP、TMEDA以及 三氟化硼的乙醚复合物来催化。
脱保护
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2.苯甲酸酯及其衍生物
苯甲酸酯衍生物的制备可采用酰氯、酸酐以及某些活性酯和酰胺 等方法。在多羟基化合物中苯甲酰化比乙酰化更具有选择性。伯 醇和e-键醇的羟基优先被保护，但若以Bu2O2及Ph3P为试剂则位 阻大的羟基发生酰化，且光学活性醇发生构型反转；在相转移催 化剂存在下，采用不同的溶剂也可以进行选择性苯甲酰化。
烯丙醚可用醇与烯丙基溴在碱催化下制备。 在中等酸性及碱性条件下是稳定的
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5．三甲基硅烷醚
优点：引入及脱去的条件均非常缓和。 方法：在有机碱（如吡啶）存在下加入氯代三甲基硅烷以及在酸性催化
剂存在下加入六甲基三硅烷胺。
保护剂：三甲基硅烷、二甲基异丙基硅烷基、二甲基叔丁基硅烷 基、三苄基硅烷基等。
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第三节 羧酸的O—H键 及硫醇的S—H键的保护
羧酸分子-OH中的氢常用酯的形式来保护。巯基保护主要有硫醚、 硫缩醛及硫醇酯三类。
一、羧酸衍生物
1.取代乙酯 取代乙酯是使乙酯的乙基上增加取代基后，使酯基易发生烷氧键
断裂，乙基以烯的形式消除。 取代乙基有：β,β,β-三氯乙基，甲硫乙基，对硝基苯硫乙基和对
苯甲酸酯的水解活性比乙酸酯低，苯甲酸酯的分解一般在甲醇中
加入碱性催化剂即可（如NaOH、Et3N、KOH等），或利用格氏
试剂在硅醚存在下选择性脱除苯甲酰基。利用o-二溴甲基苯甲酰
氯与核苷羟基生成的酯在接近中性的条件下水解，Ag+、吗啉和 微量碱可催化这一反应。水解时二溴甲基在Ag+的帮助下转化为 甲酰基，苯甲酸酯在邻位甲酰基参与下很容易水解。
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三、缩醛和缩酮衍生物
1．环缩醛（酮）衍生物 保护基：异亚丙基缩酮及苯亚甲基缩醛，甲基及亚乙基基缩醛。 护基的引入是将二醇与相应的羰基化合物在酸性催化剂存在下进 行反应。
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1．环缩醛（酮）衍生物
亚乙基缩醛 亚乙基缩醛保护基广泛应用于糖化学中。 苯亚甲基缩醛 苯亚甲基保护广泛用于糖及甘油酯化学。 异亚丙基缩酮 环状异亚丙基缩酮作为二醇的保护基比