钠离子通道抑制剂的研究进展
钠离子通道与慢性心力衰竭
【关键词】钠离子通道；晚钠电流；慢性心力衰竭
【中图分类号】Ｒ５４１．６；Ｒ３３１．３＋８ 【文献标识码】Ａ 【ＤＯＩ】１０．１１９１５８．ｉｓｓｎ．１６７１－５４０３．２０１６．０２．０３６
Ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ａｎｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ
ＬＩ Ｌｉｌ，ＬＩ Ｙａｎｇ扩，ＧＡＮ Ｆａｎｇ．Ｌｉａｎ９３，ＨＥ Ｘｉ—Ｚｈｅｎ３＋
中华老年多器官疾病杂志２０１６年２Ｊ习２８Ｂ第１５卷第２期Ｃｈｉｎ
Ｊ
Ｍｕｌｔ Ｏｒｇａｎ
Ｄｉｓ
Ｅｌｄｅｒｌｙ，Ｖ０１．１５，Ｎｏ．２，Ｆｅｂ ２８，２０１６。１５３・
・综
述・
钠离子通道与慢性心力衰竭
李 丽１，李 泱扩，甘方良３，何细珍３＋
（咸宁市中心医院：１药学部，３科教部，咸宁４３７１００；２解放军总医院心内科，北京１００８５３）
１
钠离子通道及其调控蛋白
钠离子通道是位于细胞膜的一种跨膜糖蛋白，
Ｎａｖｌ．２、Ｎａｖｌ．３、Ｎａｖｌ．６及骨骼肌钠离子通道 Ｎａｙｌ．４）在成年鼠心室肌细胞表面也有分布，并占
收稿日期：２０１５－０８－０６；修回日期：２０１５—０９—０１ 基金项目：北京市自然科学基金面上项目（７１５２１２９）；解放军总医院ｌ临床扶持基金（２０１２ＦＣ－ＴＳＹＳ一３０４３） 通信作者：何细珍，Ｅ－ｍａｉｌ：４０９４０５９５７＠ｑｑ．ｃｏｒｎ；李 泱，Ｅ－ｍａｉｌ：ｌｉｙａｎｇｂｓｈ＠１６３．ｃｏｒｎ
ｔｏ
ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ
ａｎｄ ｐｒｏｐａｇａｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｒｄｉａｃ ｄｕｒａｔｉｏｎ．Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ
ｐｏｔｅｎｔｉａｌ，ａｎｄ ａｌｓｏ ｐｒｏｄｕｃｅ ｌａｔｅ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ
电压门控钠通道亚型及相关疾病的研究进展
电压门控钠通道亚型及相关疾病的研究进展邹丽; 王秀秀; 钱薇; 许正新【期刊名称】《《西北药学杂志》》【年(卷),期】2019(034)005【总页数】4页(P705-708)【关键词】电压门控钠通道; 通道型亚型; 动作电位; 离子通道相关痰病; 钠通道亚型【作者】邹丽; 王秀秀; 钱薇; 许正新【作者单位】扬州大学医学院药理教研室扬州 225000; 江苏省重点动物传染病和人畜共患病预防控制共创中心扬州 225001; 江苏省中西医结合老年病防治重点实验室扬州225001; 江苏省非编码RNA基础与临床转化重点实验室扬州 225009【正文语种】中文【中图分类】R965细胞膜上分布着钠通道、钾通道、钙通道、氯通道和水通道等一系列离子通道，其中钠通道是第1个被发现的离子通道超家族。
真核生物的钠通道主要由α亚基和β亚基组成，已报道的机体内的钠通道中共发现有9种α亚基(分别命名为Nav1.1～Nav1.9)和4种β亚基(β1～β4)。
目前已经明确1 000多种钠通道突变体与疾病的发生和发展相关。
有研究证实，钠通道的形态结构和功能异常通常会引起心血管系统和神经系统等部位疾病的发生[1]。
1 钠通道的类别钠通道的分类方式有多种，较为经典的是按启动方式的不同分为3类：第1类是电压门控型钠通道，能够激发和传导动作电位；第2类是配体门控钠通道，可引起蛋白构型改变；第3类是机械门控钠通道，能实现胞外机械信号向胞内转导[2]。
2 电压门控钠通道α亚型及通道相关疾病2.1 Nav1.1(SCN1A) 人类Nav1.1的分子信息为2009aa、P35498、X65362、chr.2q24.3和SCN1A。
Nav1.1属于电压门控钠通道家族，对河豚毒素(TTX)高度敏感，主要分布于中枢神经和心肌细胞等部位，负责动作电位启动、神经元重复放电和心肌细胞的兴奋收缩偶联[3]。
SCN1A的突变和缺失可引起家族性伴发热惊厥的全身型癫痫(GEFS+)、婴儿严重肌阵挛型癫痫(SMEI)和遗传性发热性痉挛[4]。
Nav1.8通道抑制毒素与镇痛药物研究进展
Nav1.8通道亚型是一种主要表达于伤害感觉神经元上的海豚毒素 不敏感型钠通道，该通道电流占所在细胞动作电位去极化相电流的绝 大部分。Nav1.8的表达水平与生物物理特性可以通过伤害性感受信号 输入进行调节。如在皮下注射完全氟氏佐剂或角叉采后，大鼠的指状 神经与背根神经节上Nav1.8的表达会增加。局部注射前列腺素，5－羟色胺
Fig. 4. Inflammatory pain behavior in littermate controls (white boxes/bars) and DTA mice (black boxes/bars). (A) FCA; thermal hyperalgesia was measured using the 足底测痛仪Hargreaves A strong difference was observed. (B) FCA; mechanical sensitivity was measured using von Frey filaments. A strong difference was observed.
J Neurobiol. 2004, 61:55–71.
Voltage-Gated Sodium Channels and Pain Pathways.
John N. Wood, James P. Boorman, Kenji Okuse, Mark D. Baker Molecular Nociception Group, Department of Biology, University College, Gower Street, London WC1E 6BT, UK
nav18通道亚型是一种主要表达于伤害感觉神经元上的海豚毒素不敏感型钠通道该通道电流占所在细胞动作电位去极化相电流的绝大部分
钠离子通道在神经性疾病发病机制的研究进展
基因组学与应用生物学,2020年，第39卷，第10期，第4866-4871页评述与展望R e v i e w a n d Progress钠离子通道在神经性疾病发病机制的研究进展张慧敏1田欢2张晶钰1东北林业大学生命科学学院，哈尔滨，150040; 2东北林业大学野生动物与自然保护地学院,哈尔滨，150040* 通信作者，***********************摘要电压门控型钠离子通道(voltage-gated sodium channel,V G S C)是大脑所有区域神经元兴奋性的关键膜蛋白通道，也是影响神经元电兴奋性的关键因素。
它们通过外周和中枢神经系统中的动作电位产生和传播 来传输电信号，在静止、激活和失活状态之间进行转换。
越来越多的证据表明V G S C不仅在神经元的正常电 生理活动中起重要作用，而且与神经性疾病密切相关，目前，已经成为治疗多种神经性疾病的靶点。
本综述总 结了 V G S C的结构和功能及在神经性疾病中所发挥的作用，为今后神经性疾病的治疗提供理论基础。
关键词钠离子通道，神经性疾病，突变Research Progress of Sodium Channel in the Pathogenesis of Neurological DiseasesZhang Huimin 1Tian Huan2Zhang Jingyu l*1 College of Life Science, Northeast Forestry University, Harbin, 150040;2 Northeast Forestry University College of Wildlife and Protected Area, Harbin, 150040* Corresponding author, ***********************DOI: 10.13417/j.gab.039.004866Abstract Voltage-gated sodium channel (V G S C)i s a key membrane protein channel for neuronal excitability in a l l regions of the brain,and also a key factor affecting neuronal electrical excitability.They transmit electrical signals through the generation and transmission of action potentials in the peripheral and central nervous systems, and switch between resting,activating and inactivating states.More and more evidences show that V G S C not only plays an important role in the normal electrophysiological activities of neurons,but also i s related to neurological diseases.At present,V G S C has become a target to a variety of neurological diseases.This article reviews the structure and function of V G S C and i t s role in neurological diseases,providing a theoretical basis for the treatment of neurological diseases in the future.K e y w o r d s Sodium channels,Neurological diseases,Mutation电压门控型钠离子通道(voltage-gated sodium channel,V G S C)是一种微孔跨膜蛋白 ，主要负责钠离子 的跨膜转运，是动作电位产生和传递最重要的膜通 道，影响可兴奋细胞对刺激发生反应的能力和生物 体基本生理功能。
离子通道的研究进展
离子通道研究进展河北北方学院基础医学院李京泽【摘要】细胞是通过细胞膜与外界隔离的，在细胞膜上有很多种离子通道，细胞通过这些通道与外界进行离子交换。
离子通道在许多细胞活动中都起关键作用，它是生物电活动的基础，在细胞内和细胞间信号传递中起着重要作用。
生物膜对离子的通透性与多种生命活动过程密切相关。
由于离子通道在医学上的重要作用，近年来人们在离子通道上的研究日益加深。
【关键词】离子通道研究进展前景展望活体细胞不停地进行新陈代谢活动，就必须不断地与周围环境进行物质交换，而细胞膜上的离子通道就是这种物质交换的重要途径。
人们已经知道，大多数对生命具有重要意义的物质都是水溶性的，如各种离子，糖类等，它们需要进入细胞，而生命活动中产生的水溶性废物也要离开细胞，它们出入的通道就是细胞膜上的离子通道。
离子通道由细胞产生的特殊蛋白质构成，它们聚集起来并镶嵌在细胞膜上，中间形成水分子占据的孔隙，这些孔隙就是水溶性物质快速进出细胞的通道。
离子通道的活性，就是细胞通过离子通道的开放和关闭调节相应物质进出细胞速度的能力，对实现细胞各种功能具有重要意义。
离子通道的特点和类型离子通道是能选择性的允许某些离子进出细胞的细胞膜孔道，它是跨膜离子转运体系的转运机制之一，离子通道有三个特性：①选择性。
对被转运离子的大小和电荷有高度的选择性，不同的离子通道通过不同的离子。
例如，钾离子通道可以让钾离子以高达每秒108个离子的速率通过，但是略小一点的钠离子却无法通过。
离子通道的这种高度选择性是由通道空间够向的特异性和相对结合强度两方面因素造成的。
②高速运转性。
驱动离子跨膜转运的动力来自于两种因素的结合。
一种是被转运离子的浓度梯度，另一种是跨膜电位差，这种驱动力构成了离子跨膜的电化学梯度，决定了离子跨膜的被动运输方向。
③门控性。
离子通道犹如生物膜上的“分子开关”，具有开放，关闭和失活等状态，这些状态受多种因素的调控，成为各种生理功能的基础和药物作用的靶点。
全身麻醉药的离子通道药理学研究进展
Ｊ，依托咪酯、咪唑安定、硫喷妥钠
等与异丙酚类似，也呈浓度依赖和频率依赖地抑制 钙通道电流，使心肌细胞动作电位时程缩短，２相平
万方数据
广东药学２００４年第１４卷第４期
・３・
台降低。 实际上全麻药不仅可作用于钙通道，同时其对 钠通道和钾通道电流也有一定的影响，全麻药对心 肌细胞电生理特性的影响是其作用于不同离子通道 的最终综合结果，而电生理特性可决定心脏的收缩 性。Ｂｕｌｊｕｂａｓｉｃ等¨６｜比较了异丙酚、咪唑安定和依 托咪酯对大鼠心肌钙通道电流和钾通道电流（瞬时 外向钾电流ＩＫ。内向整流钾电流ＩＫｉ）的影响，认为 这３种药物均呈浓度依赖地抑制Ｉ。：。和ＩＫ。，在等摩 尔浓度的抑制作用眯唑安定＞异丙酚＞依托咪酯， 且对Ｉ。。的抑制作用明显强于对ＩＫ．。的影响，依托咪 酯和眯唑安定可抑制ＩＫｉ，而异丙酚对ＩＫｉ则无明显 影响。这说明抑制钙通道电流是这３种全麻药心肌 抑制作用的主要原因，而抑制ＩＫ。。可延长动作电位， 能部分补偿抑制Ｉ“引发的负性肌力作用。 近年来，不少研究发现部分全麻药减少心肌缺 血缺氧后的心肌损害与激活Ａ，Ｉ＇Ｐ调控型钾（Ｋ棚） 通道有关。氟烷、安氟醚、异氟醚减少活体或离体心 脏急性缺血后的梗死范围，类似于心肌缺血预处理 的保护效应，而腺苷１型（Ａ。）受体拮抗剂与特异性 蛋白激酶抑制剂阻断此效应，说明三者的心肌保护 效应系通过激活Ａ．受体与Ｋｍ通道耦联而实 现…Ｊ。应用膜片钳技术检测钾通道，证明异氟醚激 活Ｋ脚通道，促进钾外向电流【ｌ引。 ２．２．２平滑肌细胞 全麻药对平滑肌细胞膜的作 用，研究较多的是血管平滑肌细胞以了解全麻药对 循环的影响、气管平滑肌细胞以了解全麻药对呼吸 的影响。 Ｘｕａｎ等¨引研究发现，异丙酚选择性地抑制大 鼠主动脉平滑肌细胞上钙离子经Ｌ．型钙通道内流， 由此而认为此作用与该药引起的血管舒张有关，但 对大动脉平滑肌得出的研究结果能否反映微循环的 情况有待进一步证实。Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ等嘲１研究发现，异 丙酚损害大鼠主动脉ＡＴＰ－敏感钾通道激动剂引起 的血管舒张。ＡＴＰ一敏感钾通道通常在酸中毒、细胞 内ＡＴＰ浓度下降／ＡＤＰ浓度上升、缺氧、缺血情况下 激活，从而导致动脉扩张和／或增加组织对缺血的耐 受性。在上述生理和病理诱发通道激活条件下，异 丙酚损害通道介导的保护性血管扩张反应。 Ｙａｍａｋａｇｅ等＂川运用全细胞膜片钳技术对猪气 管平滑肌细胞的研究发现，临床浓度的挥发性全麻 药氟烷、异氟醚、七氟醚均可显著地抑制细胞的钙离 子内流，并呈剂量依赖性。相同剂量下上述３药对
钠、钾通道阻滞剂
钠、钾通道阻滞剂
A
1
钠离子(Na+)通道
• 钠离子（Na+）通道是位于细胞质膜上的一种跨膜糖蛋 白，通常由α、β1、β2三个亚单位组成，因其在电刺激 的条件下能够被激活开放，故又称其为电压门控钠离子 通道，其分布范围非常广泛。钠离子（Na+）通道的开 放主要是引起细胞膜外的Na+内流，改变细胞膜两侧电 位的极性，从而造c：抑制钠离子通道能力最强，如丙酮衍 生物普罗帕酮和苯甲酰胺衍生物氟卡尼， 两者均能有效地抑制心肌的自律性、传导 性，延长有效不应期，在消除折返传导和 冲动形成异常方面均有作用，亦属于广谱 抗心律失常药。
普罗帕酮
A
氟卡尼
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钾通道阻滞剂
• 存在于心肌细胞的电压敏感性钾通道被阻滞时， K+外流速率减慢，使心律失常消失，恢复窦性 心律。能产生这种现象的钾通道阻滞剂又被称为 延长动作电位时程药或复极化抑制药。它是第III 类抗心律失常药。如苯丙二氢呋喃类化合物胺碘 酮。
胺A 碘酮
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Thank You
A
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A
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钠、钾离子通道的机制
• 钠离子和钾离子进出细胞是由关联的，Na、K通 道的作用特点就是每次出去3个钠离子，进入2个 钾离子。二者是相互关联的。 • 静息状态时，Na、K通道关闭，钠离子和钾离子 通道抑制，细胞外有大量的钠离子，而细胞内则 留下大量的负离子（主要是氯离子）和一些的钾 离子，就造成了内负外正A 的极化，即静息电位。 4
• 钠离子通道在维持细胞的兴奋性及正常生理功能上十分 重要，它是一些药物如局部麻醉药、抗心律失常药作用 的靶点。
离子通道的研究进展——王进
(七) 按涉及通道的疾病分 1．CFTR（膀胱纤维化跨膜调节物）通道 2．LQTS（复极延迟综合征）通道 (八) 系统命名法 目前多以通道结构序列与进化关系为基础的 系统命名。最先在哺乳动物电压依赖性K+通道作 尝试：Kv1.1、Kv1.2 …8.1，国际药理学联合会 IUPHAR正在按此方法对其他通道进行系统命名， 有的己被公布，如Kv1.x、Kv2.x、Kv3.x、Kv4.x； Nav1.x、Nav2.x；Cav1.x、Cav2.x等。
利用药物或改变细胞内外的溶液成分使其他离子通道失效即可细胞内外的溶液成分使其他离子通道失效即可测定被研究的某种离子通道的功能性参量分析离测定被研究的某种离子通道的功能性参量分析离子电流的稳态和动力学与膜电位离子浓度等之间子电流的稳态和动力学与膜电位离子浓度等之间的关系可推断该种通道的电导活化和失活速率的关系可推断该种通道的电导活化和失活速率离子选择性等并能测量和分析通道的门控电流的离子选择性等并能测量和分析通道的门控电流的特性
2 离子通道的定义
离子通道(ion channel)是一类跨膜糖蛋白，它们 在细胞膜上形成的亲水性孔道使带电荷的离子得以 进行跨膜转运，是神经、肌肉、腺体等许多组织细 胞膜上的基本兴奋单元，它们能产生和传导电信号， 具有重要的生理功能。
3 离子通道的主要功能
（1）提高细胞内钙浓度，从而触发肌肉收缩、细胞兴奋、 腺体分泌、钙依赖性离子通道开放和关闭、蛋白激酶的激 活和基因表达的调节等一系列生理效应。 （2）在神经、肌肉等兴奋性细胞, 钠和钙通道主要调控去极 化, 钾主要调控复极化和维持静息电位, 从而决定细胞的 兴奋性、不应性和传导性。 （3）调节血管平滑肌舒缩活动, 其中有钾、钙、氯通道 和某些非选择性阳离子通道的参与。 （4）参与突触传递，其中有K+、Ca2+、Cl-通道和某些非 选择性阳离子通道参与。 （5）维持细胞正常体积，在高渗环境中，离子通道和转 运系统激活使钠、氯和水分进入细胞内而调节细胞体积增 大。在低渗环境中，钠、氯和水分流出细胞而调节细胞体 积减少。