酶抑制剂
酶抑制剂
四面体过渡态类似物
腺苷脱氨酶（adenosine deaminase）是设计过渡态抑制剂的典型 靶酶。它将腺苷转变为肌苷的过程是通过水合作用形成四面体过 度态进行的
作用活性位点的不可逆抑制剂
这类抑制剂通常呈现两个特征：一是分子中具有与酶可逆结合的 部分，这部分称为识别基团；二是在识别基团上连接或修饰有反 应活性的化学基团或原子。按此概念而设计的第一个抑制剂是α糜蛋白酶（α-Chymotrypsin）抑制剂——对甲苯磺酰基-L-苯丙氨 酰-氯代甲基酮（TPCK）。
（3）反竞争性抑制剂(uncompetitive inhibition)：或称混合型抑制剂， 它必须在酶先与底物作用形成复合物以后再与ES结合，同时改变酶促反 应中的米氏常数和最大反应速率。
可逆性酶抑制剂实例
（1）羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂:HMG-CoA还原酶（HMG-CoA reductase） 是调节内源性胆固醇的决定性靶点。选择性抑制该酶的化合物，能阻断胆固 醇的生物合成和达到防治高脂血症及动脉粥样硬化症的目的。最早由青霉菌 属中分离得到的美伐他汀（mevastatin）、洛伐他汀（lovastatin）以及后来 发现的美伐他汀的微生物氧化产物普伐他汀（pravastadin）及对洛伐他汀改 造得到的新伐他汀（simvastatin）均为强效的HMG-CoA还原酶的可逆竞争性 抑制剂.
大多数磷酰基转移过程的过渡态，都为五价磷原子的三角形双锥 ribonuclease 将尿苷2ˊ，3ˊ-环磷酸经过 渡态水解成尿苷-3ˊ-磷酸。氧化矾-尿苷复合物与过渡态十分相似， 故为该酶促反应的抑制剂。
四面体过渡态类似物
许多蛋白酶和酯酶的催化反应是先与底物形成酰基酶中间体， 然后水解成产物。反应中ES复合物通过四面体过渡态而分解。 这种过渡态很可能与α-糜蛋白酶催化时形成的四面体中间体 十分相似：
化学生物化学中的酶抑制剂及应用
化学生物化学中的酶抑制剂及应用1. 什么是酶抑制剂酶抑制剂，顾名思义，就是能够抑制酶（enzyme）活性的化合物。
酶是生物体中促进化学反应的催化剂，具有高度专一性和高效性。
其中，有些酶活性极强，在承担正常生理功能的同时，也容易导致疾病。
因此，研究酶的调节剂就成为了生物化学领域的一个重要课题。
2. 酶抑制剂的分类根据其作用机制，酶抑制剂可分为三类，分别是：可逆酶抑制剂、不可逆酶抑制剂和过渡态酶抑制剂。
（1）可逆酶抑制剂可逆酶抑制剂是指可以与酶结合，但结合强度不够大，可以通过竞争性解离或者酶的自我修复而恢复酶活性。
根据作用机理不同，可逆酶抑制剂又可细分为以下几类：a. 竞争性抑制剂竞争性抑制剂与酶结合活性位点（active site）附近，阻碍底物结合，从而降低酶活性。
由于竞争性抑制剂与酶的底物结构相似，因此它们会互相竞争，促使酶催化底物的速率下降。
b. 非竞争性抑制剂非竞争性抑制剂是指结合到酶的其他位点，使酶构象发生改变，从而影响酶的催化活性。
相比竞争性抑制剂，非竞争性抑制剂通常发挥作用的时间更长，因为它们与酶的结合更为牢固。
c. 反向酶抑制剂反向酶抑制剂是一类专门抑制逆转录酶和 HIV 的酶抑制剂。
它们能改变酶活性，从而防止病毒从 RNA 变为 DNA。
（2）不可逆酶抑制剂不可逆酶抑制剂结合到酶活性中心并发生化学反应，形成紧密的酶-抑制剂结合物，破坏了酶分子体系的活性部分，从而导致酶的永久失活。
不可逆酶抑制剂通常具有很强的毒性，常常被用于癌症治疗。
（3）过渡态酶抑制剂过渡态酶抑制剂是指结合到酶反应中间体的化合物，从而阻碍酶完成反应。
过渡态酶抑制剂可以被理解为是可逆酶抑制剂和不可逆酶抑制剂的结合，因为它们在酶活性中心上产生的结合方式介于两者之间。
3. 酶抑制剂的应用酶抑制剂被广泛应用于医学、农业等领域。
下面从几个具体的应用方向来介绍一下酶抑制剂在实际中的应用。
（1）医学领域小分子化合物作为酶抑制剂应用于生物医学领域已有很长时间。
酶抑制剂总结
配基A 糖基转化作用
伪不可逆抑制剂
▪基于催化的机理，设计并合成的2’,4’－二硝基 苯基－2－脱氧－2－氟－β－D－吡喃葡糖为一有 效该类酶的抑制剂优。良的离去基
团，增加ＥＩ 形成的速率
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增强共价中间 体的稳定性， 半衰期增加
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α-糜蛋白酶抑制剂TPCK
反应活 性基团
识别基 团
酶抑制剂
•磺酰胺基的a-NH与Ser214的羟基形成氢键，使其烷化 基团以底物酯基的类似方式定位，对His进行烷基化
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基于机理的酶失活剂
分子中没有反应活性的官能团存在，亲电活性在酶 催化过程中实现 ▪作用方式：抑制剂被靶酶诱导激活后，产生亲电性 基团，进而与靶酶活性部位的亲核基团以共价健形 式结合，抑制酶活性。该类抑制剂有潜伏性，对靶 酶具特异性。又称为酶的自杀性底物或催化常数抑 制剂。
▪特点：
具有烷基化或酰化（磷酰化）的功能 与酶形成稳定的共价键，作用时间长 属活性试剂，可与组织和细胞中的氨基、巯基起作用
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不可逆性抑制剂
▪分类： 作用于活性位点的不可逆抑制剂（亲和标 记抑制剂） 基于机制的酶失活剂（酶的自杀性抑制剂） 伪不可逆抑制剂
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不可逆性抑制剂
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可逆性抑制剂实例
1.羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂
重要的限速 反应
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•他汀类分子中3-羟基己内酯或开环部 分与HMG-CoA的戊二酰类似，作为酶 底物的类似物
可逆性抑制剂实例
2.5-还原酶抑制剂
5α-还原酶是导致前列腺增生的重要因素，它能促进睾丸酮 转化为二氢睾丸酮，从而导致前列腺增生。
酶的抑制剂名词解释
酶的抑制剂名词解释
酶的抑制剂是一种能够抑制酶的活性的化合物。
酶是一种由聚合物组成的蛋白质分子，能够促进有机分子的化学反应。
酶抑制剂可以有效地调节有机体的生理过程，并且有助于治疗某些疾病。
酶的抑制剂主要分为两类：抑制类和非抑制类。
抑制剂类包括抑制性抑制剂、可逆抑制剂和不可逆抑制剂。
抑制性抑制剂能够直接抑制酶的活性，从而阻碍酶催化有机反应的过程；可逆抑制剂则可以有效地抑制酶的活性，但当酶抑制剂与酶分子结合时，可以被另一种物质分解，从而解除抑制；而不可逆性抑制剂则通过与酶分子本身结合，从而使酶永久失去活性。
非抑制类抑制剂主要是促进性抑制剂，它们主要通过抑制特定的竞争性抑制剂，增加有利于反应的特定化合物的度，从而促进反应的进行。
针对不同的酶、不同的反应，可以选择相应的抑制剂。
例如，用于抑制酶参与的代谢途径可以选择抑制性抑制剂，而用于催化特定反应的酶，可以选择促进性抑制剂。
抑制剂的应用非常广泛，例如可以用于抑制靶酶的活性，以治疗某些疾病，这类抑制剂称为药物酶抑制剂；另外也可以用于抑制饲料中需要反应的酶，以调节饲料中营养物质的含量，这就是饲料抑制剂。
此外，也可以采用特定的抑制剂来控制发酵过程，保持产品的质量和口感，以及在食品添加剂中引入特定的抑制剂来防止食品变质或加快食品熟化过程。
因此，抑制剂在化学、生物和其他领域的应用非常广泛。
它们不仅可以用于治疗疾病，而且可以用于调节饲料中营养物质的含量，以及用于控制发酵和食品添加剂的应用。
因此，酶的抑制剂不但能够抑制酶的活性，而且还能起到调节有机体生理过程、治疗某些疾病和改善食品工业应用的作用。
名词解释酶抑制剂
名词解释酶抑制剂
酶抑制剂是一类化学物质或化合物，能够抑制酶的活性，从而干扰或阻断酶催化的生物化学反应。
酶抑制剂通常通过与酶分子发生相互作用，改变酶的构象或影响酶的活性中心，从而影响酶的功能。
酶抑制剂可分为两类：可逆性酶抑制剂和不可逆性酶抑制剂。
1.可逆性酶抑制剂：这类抑制剂与酶发生非共价性相互作用，如氢键或范德华力，使酶的活性受到抑制。
可逆性抑制剂与酶的结合通常是可解离的，当抑制剂被移除时，酶的活性可恢复。
可逆性抑制剂常常是酶底物的类似物或结构类似物。
2.不可逆性酶抑制剂：这类抑制剂与酶发生共价键结合，使酶的活性受到永久性破坏。
不可逆性抑制剂与酶的结合是不可逆的，无法通过简单的物理方法解离。
不可逆性抑制剂通常是通过与酶的活性中心发生特定反应，如酯化、烷基化或磷酸化等。
酶抑制剂与激活剂
酶抑制剂与激活剂酶抑制剂和激活剂是生物化学领域中重要的研究课题。
酶抑制剂可以通过阻止酶催化反应的发生或减缓其速率来发挥作用，而激活剂则可以提高酶催化反应的速率。
这两种化合物在许多领域中都有重要的应用，包括药物研发、农业生产以及食品加工等。
一、酶抑制剂酶抑制剂是一类能够与酶结合并减慢酶催化反应速率的化合物。
酶抑制剂可以通过以下几种方式来实现对酶的抑制作用：1. 竞争性抑制剂：竞争性抑制剂与酶底物结合的活性位点竞争，从而减慢底物与酶结合的速率。
竞争性抑制剂通常具有与底物类似的结构，从而与酶底物结合的位点相似。
2. 非竞争性抑制剂：非竞争性抑制剂与酶结合的非活性位点互相竞争，从而改变酶的构象并减慢酶催化反应的速率。
3. 不可逆性抑制剂：不可逆性抑制剂与酶结合后，形成永久性的复合物，从而完全抑制酶的活性。
不可逆性抑制剂通常与酶的功能位点结合，破坏酶的结构或功能。
酶抑制剂在医药领域中有重要的应用。
例如，抗生素就是一类特定的酶抑制剂，通过抑制细菌细胞内的酶活性来杀死细菌。
此外，许多药物都是通过与特定酶结合来实现治疗效果，如抑制病毒复制或减慢肿瘤生长等。
二、酶激活剂酶激活剂是一类能够提高酶催化反应速率的化合物。
酶激活剂可以通过以下几种方式来实现对酶的激活作用：1. 温度激活：酶催化反应速率通常随着温度的升高而增加。
适当提高反应温度可以增加酶的催化效率，从而加快反应速率。
2. 辅酶激活：许多酶催化反应需要辅酶的参与。
辅酶作为酶的辅助因子，可以提供必要的化学基团或电子从而加速酶的催化反应。
3. 金属离子激活：某些酶的活性需要特定的金属离子的参与。
金属离子可以改变酶的构象或提供化学催化位点，从而激活酶催化反应。
酶激活剂在许多领域中都有应用。
例如，在食品加工过程中，酶激活剂可以用于增强酶的催化效率，从而提高食品生产的效率和品质。
此外，在农业生产中，酶激活剂也被用于增加植物对养分的吸收效率。
结论酶抑制剂和激活剂在生物化学领域中发挥着重要作用。
酶抑制剂PPT课件
▪ 酶： ▪ 凭借特殊的三维结构而担负着非常专一的生化催化作
用的蛋白质。 ▪ 它是由活细胞产生的一类具有催化功能的生物分子，
所以又称生物催化(BiologicalCatalyst）。 ▪ 酶促反应： ▪ 酶催化的生物化学反应。条件温和、效率高。 ▪ 底物： ▪ 在酶的催化下发生化学反应的物质。
NH
N
N
O
N
O
F
Cl NH
N
HN
O N
1, Imatinib Mesylate 依马替尼家磺酸盐
O N
2, Gefitinib 吉非替尼
蛋白酪氨酸激酶
▪ 蛋白酪氨酸激酶：催化靶蛋白上的特异的酪 氨酸残基磷酸化，将三磷酸腺苷（ATP） 上的磷酸基向许多重要蛋白质的酪氨酸残 基上转移，并使酚羟基磷酸化的酶系。
应。延胡索酸水合酶只能催化延胡索酸（反丁烯二酸 ， 富马酸）水合生成L-苹果酸，而对马来酸（顺丁烯二酸） 不起作用。
3）、条件温和。一般pH=5-8，T:20~40℃。延胡索酸水合酶，最适 pH=6.58.0。 4）、酶活力可调节控制：抑制剂调节，共价修饰调节、反馈调节、酶原激 活及激素控制。
2、酶的命名及分类
附近维持一定的浓度。
5、抑制剂的类型
▪ 不可逆抑制剂：抑制乙酰胆碱酶的神经毒 物
▪ 可逆抑制剂：竞争性、非竞争
二、可逆抑制剂
▪ 竞争性、非竞争抑制剂 ▪ 竞争性抑制剂：抑制剂和底物竞争性的和酶作用，
作用位置一样。 ▪ 二氢叶酸合成酶抑制剂：磺胺类药物和底物对氨
基苯甲酸竞争性的和二氢叶酸合成酶作用。 ▪ 非竞争抑制剂：抑制剂和底物不在酶的同一位上
▪ 酪氨酸激酶与肿瘤的活性密切相关，超过50%的原癌基因 都具有蛋白酪氨酸激酶活性，他们的异常表达可直接导致 肿瘤的发生。
酶抑制剂
不可逆的竞争性抑制剂
已用于临床的品种包括: 舒巴坦（sulbactam） 克拉维酸（clavulanic acid） 他唑巴坦（tazobactam） 都属于不可逆的自杀性β-内酰胺酶抑制剂。
6 APA
O R1 C
H N
H C6 B C O
H C5
4
S
1
CH3
2
C
3
A
CH3 O R2
N
C C H O
HMG-CoA还原酶抑制剂 即羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 （hydroxymethylglutaryl coenzyme inhibitor）肝细胞合成胆固醇过程中的限速 酶，作用是催化生成甲羟戊酸，抑制HMGCoA还原酶能阻碍胆固醇合成。 是近年来上市的一类新型降血脂药物，这 类药物通过抑制HMG-COA还原酶而阻断或 减少体内胆固醇的合成，用此类药物治疗 高血脂病时同时可降低冠心病和心肌梗死 的发病率和死亡率，这类药物的发现，是 长期以来寻找降血脂药物研究的一个突破 性进展。
2.蛋白酶抑制剂 蛋白酶抑制剂通过与艾滋病毒蛋白酶的活性 部位结合而抑制其活性，阻止病毒感染期 间活性部位激活的艾滋病毒蛋白质合成。 病毒不能合成必需的小分子蛋白，就不能 顺利完成病毒装配，因此阻断了病毒在细 胞间的传播。抑制剂必须能够在蛋白酶立 体结构内特定位点与蛋白酶结合，否则抑 制剂就不能发挥作用。由于抑制剂具有特 异性，某一特定的抑制剂不能作用于所用 的酶类，而是仅作用于某一种或某一类酶 类
四，按与酶作用机制分类 1.不可逆抑制作用 这类抑制剂与酶的某些基团以共价的方式结合， 一经结合后就很难自发分解，不能用透析或超滤 等物理方法解除抑制而使酶恢复活性。它的抑制 程度随着抑制剂的浓度以及抑制时间的增强而增 强。 这类抑制剂又可分为非专一性不可逆抑制和专一 性不可逆抑制两类，属于前一类的有碘乙酸，二 四二硝基氟苯，酸酐，磺酰氯等。这类抑制剂主 要作用于酶分子上的不同基团或作用于几类不同 的酶。属于后一类的抑制剂通常只作用于酶蛋白 分子中的一种氨基酸侧链或仅作用于一类酶，例 如，二异丙基氟磷酸（DPP）和有机磷化合物专 一作用于丝氨酸的羟基，是胆碱酯酶的不可逆抑 制剂，含汞，含砷的有机物是含巯基酶的不可逆 抑制剂。
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2、正碳离子样的过渡态类似物
3、磷酰基转移的过渡态类似物
4、四面体过渡态类似物
负碳离子样的过渡态类似物
有些酶催化反应系通过类似于烯醇离子的过渡态进行。这一过程可 被和烯醇离子电荷分布相似的羧酸负离子所抑制，乙醇酸磷酸酯 （phosphoglycolic acid）就是被设计的结构稳定的过渡态类似物， 磷酸丙糖异构酶（triose phosephate ismerase）所以其可用作该酶 的抑制剂。
②基于机理的酶失活剂（Mechanism-based-enzyme-inactivators）或称催化常数 抑制剂（Kcat inhibitor），又称酶的自杀性抑制剂。
③伪不可逆抑制剂（pseudoirreversible inhibitors）。
作用于活性位点的不可逆抑制剂中的官能团及酶上相应受点
二、底物相似的方法与酶结合。
2、抑制剂必须到达作用部位即靶酶，并维持一定的浓度， 才能起到抑制作用，故应按PBDD的原理进行设计。
3、抑制剂应有特异性，即其作用仅限于靶酶或具有高选择 性。
三、酶抑制剂的类型
根据成键方式的不同，将酶抑制剂分为共价键结合 和非共价键结合的酶抑制剂。通常依据酶抑制剂（I） 与酶（E）结合方式及抑制作用可分为可逆性抑制剂 与不可逆性抑制剂两大类。
大多数磷酰基转移过程的过渡态，都为五价磷原子的三角形双锥 ribonuclease 将尿苷2ˊ，3ˊ-环磷酸经过渡态
正碳离子样的过渡态类似物
异戊烯基二磷酸异构酶（tsopenteny diphosphate isomerase）抑 制剂可通过过渡态类似物进行设计。2-（二甲氨基）-1-乙基二磷酸 与底物的正碳离子样过渡态在立体形状上类似，因而可作为异戊烯 基二磷酸异构酶的过度态类似物抑制剂。
磷酰基转移的过渡态类似物
依立雄胺（epristeride）能选择性地抑制存在于前列腺中的Ⅱ型酶(Ki=0.7~2nmol),对Ⅰ型酶抑 制作用相对较弱(Ki=400~450nmol)。酶动力学研究表明,它为非竞争性抑制剂,抑制作用不因T浓 度的增加而消弱,对其他关键酶几乎不显示抑制活性,不与雄激素、雌激素、孕激素及皮质激素的 受体结合,为一个特异的Ⅱ型5α-还原酶抑制剂。
可逆性抑制剂
（1）竞争性抑制剂（Competitive inhibitors）：在化学结构上竞争性 抑制剂多数与底物相似 与底物竞争酶上的活性部位，形成无活性的酶 抑制剂复合物（EI）减少了酶和底物的相互作用。临床上使用的药物有 许多属于这种类型。
（2）非竞争性抑制（non-competitiveinhibition）：底物和抑制剂可同 时与酶结合，两者没有竞争作用。底物和这类抑制剂与酶结合的部位和 方式的不同，增加底物的浓度不能改变其被抑制的状态。在非竞争性抑 制剂的作用下，最大反应速率减小，而米氏常数KM不变。
可逆性酶抑制剂实例
5α-还原酶抑制剂（5α-Reductas inhibitor）能选择性阻断二氢睾酮的合成，非那雄胺 （finasteride）是4-氮杂类甾体化合物，为Ⅱ型的5α-还原酶抑制剂，主要作用在前列腺部位， 对体内雄激素受体没有明显亲和力，不影响其他内分泌功能，已为治疗前列腺增生的药物。
酶抑制剂
Enzyme inhibitors
PPT设计：邱艳丽 潘洁
酶抑制剂
1.概念 2.酶抑制剂的特征 3.酶抑制剂的类型 4.设计原理和方法
一、酶抑制剂（Enzyme inhibitors）
限制酶催化底物的反应能力的化学物质称为酶抑制 剂（Enzyme inhibitors）
过去常将酶抑制剂纳入抗代谢物类，但两者仍有区别，抗代谢物强调 的是阻断代谢途径，而不是抑制酶的活性。酶的抑制剂通常用于降低 酶的活性，从而减少代谢物的生成，在一系列酶催化反应中，一般以 抑制决定速率步骤的酶效果最好。
不可逆酶抑制剂类药物和临床应用
四、设计原理与方法
近代酶抑制剂的合理设计方法，主要为以下几个方面：过渡 态类似物可逆抑制剂、作用活性位点的不可逆抑制剂、基于 机制的酶失活剂、伪不可逆抑制剂和双配体类似物抑制剂。
过渡态类似物可逆抑制剂
过渡态类似物（Transitiontate analogs）是一类特异的竞争性抑 制剂。其结构类似于酶反应中不稳定过渡态的底物部分。这类抑 制剂的设计，首先要选择合适的酶作为靶酶，随后确定所选择靶 酶的反应机理和可能的过渡态结构，最后测试该过渡态类似物的 化学稳定性。过渡态类似物有4类：
不可逆抑制剂
不可逆抑制剂（Irreversible inhibitors）都具有反应活性的官能团，可与酶上的 功能基形成共价键，使酶的结构和功能发生不可逆转的变化而导致酶失去活性， 即使加入大量底物也不能解除这种失活状态。根据不同作用机理，将不可逆抑制 剂分为3类：
①作用于活性位点的不可逆抑制剂（Active-site-directed irreversible inhibitors, ASDII）或称亲和标记抑制剂（Affinity lablling inhibitor）。
（3）反竞争性抑制剂(uncompetitive inhibition)：或称混合型抑制剂， 它必须在酶先与底物作用形成复合物以后再与ES结合，同时改变酶促反 应中的米氏常数和最大反应速率。
可逆性酶抑制剂实例
（1）羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂:HMG-CoA还原酶（HMG-CoA reductase） 是调节内源性胆固醇的决定性靶点。选择性抑制该酶的化合物，能阻断胆固 醇的生物合成和达到防治高脂血症及动脉粥样硬化症的目的。最早由青霉菌 属中分离得到的美伐他汀（mevastatin）、洛伐他汀（lovastatin）以及后来 发现的美伐他汀的微生物氧化产物普伐他汀（pravastadin）及对洛伐他汀改 造得到的新伐他汀（simvastatin）均为强效的HMG-CoA还原酶的可逆竞争性 抑制剂.