晚期黑色素瘤的个体化靶向治疗研究进展

实用肿瘤杂志 2014 年 第 29 卷 第 1 期
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晚期黑色素瘤的个体化靶向治疗研究进展
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
郑永卿1 ，刘文超2
（ 1． 益善生物技术股份有限公司，广东 广州 510663； 2． 第四军医大学西京医院肿瘤中心，陕西 西安 710032）
关键词： 黑色素瘤； 靶向治疗； 个体化治疗； 抗药性，肿瘤
舒尼替尼（ sunitinib） 是一种多靶点的酪氨酸激 酶抑制剂，可抑制激活的 c-Kit 激酶。前期试验显 示，舒尼替尼单药对晚期黑色素瘤几乎无效［20］。近 期一项研究发现，KIT 突变的黑色素瘤患者经舒尼 替尼治疗的疗效佳，在 4 例可评价的患者中，3 例患 者病情缓解，其中 1 例还达到完全缓解。研究同时 还发现，KIT 基因扩增及 c-Kit 蛋白过表达患者获益 远不及突变患者，即基因扩增及表达升高与舒尼替 尼的疗效没有相关性。另外，对于黑素瘤晚期患者， KIT 突变也是预后因子，阳性患者生存期相对阴性 患者显著较短［21］。相比于伊马替尼对 KIT 突变黑 色素瘤患者的有效率，舒尼替尼似乎显示出更强的 抗肿瘤活性，但还需更大样本量的研究进行验证。
耐药是靶向治疗药物不得不面对的问题，伊马 替尼也不例外。KIT 突变患者接受伊马替尼治疗在 经过了 4 － 6 月有效期后，无可避免地出现耐药问 题。伊马替尼耐药的机制及之后的治疗选择，是目 前全球研究者最为关心的问题之一。中国学者郭军 教授通过研究发现 KIT 突变的黑色素瘤患者在伊马 替尼治疗继发耐药后出现了哺乳类雷帕霉素靶蛋白 （ mTOＲ） 通 路 的 特 异 性 活 化，进 而 研 究 小 组 使 用 mTOＲ 抑制剂依维莫司（ everolimus） 治疗这些继发 耐药的患者，结果使耐药的患者肿瘤再次明显缩小 而且生存获益，提示 mTOＲ 信号通路活化可能是黑 色素瘤患者伊马替尼继发耐药的机制之一［19］。
收稿日期： 2013-02-06 作者简介： 郑永卿（ 1986-） ，女，湖北钟祥人，硕士，从事 肿瘤个体化治疗研究．
ASCO 会议上 Carvajal 等［17］报道了一项Ⅱ期临床试 验验证伊马替尼在 KIT 突变的进展期黑色素瘤患者 的疗效。研究共筛选 81 例患者，其中 17 例（ 21% ）
实用肿瘤杂志 2014 年 第 29 卷 第 1 期
治疗和死亡的病 例［27］。 在 随 后 的 多 中 心 开 放 性 随 机对照Ⅲ期临床试验中证实，dabrafenib 相比达卡巴 嗪能显著延长局部晚期或转移性 V600E BＲAF 突变 黑色 素 瘤 患 者 PFS。该 研 究 纳 入 250 例 患 者，对 dabrafenib 与 达 卡 巴 嗪 治 疗 晚 期 或 转 移 性 V600E BＲAF 突变黑色素瘤患者的疗效进行了比较。研究 纳入初治的 IV 期或不可切除的Ⅲ期 BＲAF V600E 突变患者，3： 1 随机分组接受 dabrafenib（ n = 187） 或 达卡巴嗪（ n = 63） 治疗。主要研究终点为 PFS。结 果显示，dabrafenib 组中位 PFS 显著长于达卡巴嗪化 疗组，分别为 5． 1 月和 2． 7 月（ 风险比 HＲ = 0． 30； P ＜ 0． 0001） 。dabrafenib 组的完全或部分应答率是达 卡巴嗪化疗组的 2 倍多（ 53% vs 19% ） 。在不良事 件方面，dabrafenib 组≥3 级角化过度（ 2% vs 0% ） 和鳞状细胞癌（ 5% vs 0% ） 发生率较高，而达卡巴嗪 化疗组≥3 级血液学不良事件发生率较高［28］。
将达到 76 250 例，并将有约 9 180 例患者死于黑色 （ EMA） 推荐，并于 7 月份在欧洲范围内获准上市。
素瘤，这还未涵盖在门诊治疗未报告的浅表性和原 位黑色素 瘤［1］。 在 我 国，黑 色 素 瘤 发 病 率 较 低，但
该药物获 FDA 批准是基于一项随机、安慰剂对照的 Ⅲ期临床试验。这项研究纳入了 676 例 HLA-A*
近 年 研 究 发 现 黑 色 素 瘤 中 存 在 KIT （ c-Kit， CD117，干细胞因子受体） 基因突变［11-12］，尤其是在 中国发 病 率 较 高 的 肢 端 及 黏 膜 黑 色 素 瘤 患 者 中， KIT 基因变异率明显较高，突变率分别为 19． 2% 和 19． 8%［13］。伊马替尼是针对 KIT 突变的分子靶向 药物，获 FDA 批准可用于 KIT 突变的胃肠道间质瘤 （ GIST） 的治疗。既往有研究证实，对存在 KIT 突变 的转移性黑色素瘤患者，伊马替尼也显示出明显的 抗肿瘤活性，且优于标准治疗的疗效［14-16］。2009 年
3 突变型 BＲAF 抑制剂 BＲAF 蛋 白 是 参 与 正 常 细 胞 生 长 及 生 存 的
ＲAS-ＲAF 路径的关键组成部分。BＲAF 蛋白的持续 激活突变可能导致该路径信号转导过多，从而导致 细胞失控的生长。这些 BＲAF 蛋白突变被认为发生 在近一半的黑色素瘤中［22-23］。研究显示，25． 9% 的 中国黑色素瘤患者存在 BＲAF 突变，肢端和黏膜黑 色素瘤的 BＲAF 突变率分别为 17． 9% 和 12． 5% ，其 中 V600E 是最常见的突变位点，约占 BＲAF 突变的 87． 3% 。 ［24］
一个难点，近 30 年来，没有一项治疗被证明能改善晚 期黑色素瘤患者的生存。达卡巴嗪（ dacarbazine） 是 较少被公认可用于该病治疗的药物之一，然而其疗 效也差强人意，治疗有效率仅为 7. 5% ～ 12． 2% ，患 者无进展生存（ PFS） 不到 2 月［2-5］。新世纪的第一 个 10 年间，除了大剂量白细胞介素 2 （ IL-2） 以外， 美国食品药品管理局（ FDA） 再未批准任何一种新 药或新方案用于晚期黑色素瘤患者的治疗。近年 来，随着黑色素瘤相关基因突变的不断发现和深入 研究，针对相应基因的靶向药物的治疗逐渐进入临 床，开创了晚期黑素瘤的个体化治疗时代，为广大难 治性黑色素瘤患者带来了曙光。 1 单克隆抗体
增长迅猛，是增长最快的恶性肿瘤之一。据北京市 0201 阳性的不可切除且在系统治疗后疾病进展的
八城区统计资 料 显 示，2000 年 黑 色 素 瘤 发 病 率 为 转移性黑色素瘤患者，结果显示，伊匹单抗可显著改
0. 2 /10 万，而 2004 年已达 1 /10 万。 长期以来，晚期黑色素瘤的治疗一直是医学界的
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Journal of Practical Oncology Vol． 29 No． 1 2014
患者存在 KIT 突变或扩增，肢端黑色素瘤阳性率为 23% （ 5 /22 ） ，黏 膜 黑 色 素 瘤 阳 性 率 为 27% （ 12 / 45） ，慢性日晒损伤黑色素瘤为 0 （ 0 /13） 。共有 7 例患者接受伊马替尼治疗，5 例可评价疗效，其中 3 例部分缓解（ PＲ） ，2 例疾病稳定。2011 年发表了一 项在中国黑色素瘤患者中开展的研究结果，研究共 纳入 43 例携有 KIT 突变或扩增的晚期黑色素瘤患 者（ 绝大多数为标准化疗失败的患者） ，使用伊马替 尼治疗后疾病控制率达到 60% ，有效率近 30% ，相 比于黑色素瘤标准化疗的有效率提高了近 6 倍，有 效患者的无进展生存期（ PFS） 更是超过了 9 月［18］。 该研究还发现伊马替尼并非对所有的 KIT 突变患者 都有效，而是对某些外显子突变患者的效果较好，如 11 或 13 号外显子突变患者及具有多重突变的患 者［18］。这些研究证实，伊马替尼对于存在 KIT 突变 或者扩增的患者疗效更好，因此可以通过对基因的 检测来 选 择 合 适 的 患 者 接 受 伊 马 替 尼 治 疗。2013 版黑色素瘤 NCCN 指南也新增建议，对于 KIT 突变 的患者，可选择伊马替尼治疗。
患者中进行的Ⅰ /Ⅱ期临床试验中显示出良好的抗 肿瘤活性［8］，随后在 2010 年 ASCO 年会上崭露头 角，被认为 是 治 疗 晚 期 黑 色 素 瘤 的 突 破 性 新 药［9］，
瘤； 在女性肿瘤中，也仅次于肺癌的发病增长率，位 并于 2011 年 3 月获 FDA 准许上市用于转移性黑色
于第 2 位。预计 2012 年全球黑色素瘤的新发病例 素瘤的治疗，而紧接着在 5 月份也获得欧洲药监局
vemurafenib 是迄今第一个也是唯一一个 FDA 批准的可延长 BＲAF V600E 突变阳性转移性黑色素 瘤患者生存期的药物。FDA 批准 vemurafenib 治疗 转移性黑色素瘤的依据为 BＲIM3 和 BＲIM2 两项临 床试验结果［25-26］。BＲIM3 试验是一项全球多中心 开放性随机对照的Ⅲ期研究，该研究在 675 例既往 未经治疗的 BＲAF V600E 突变阳性、不能切除的或 转移性黑色素瘤患者中比较 vemurafenib 与达卡巴 嗪化疗（ 标准治疗） 的治疗效果。BＲIM3 试验的主 要研究终 点 为 总 生 存 期 （ OS） 以 及 无 进 展 生 存 期 （ PFS） ，其他研究终点包括总体缓解率等。BＲIM2 试验是一项全球多 中 心 开 放 性 单 组 Ⅱ 期 研 究，共 纳 入 132 例既往经治疗的 BＲAF V600E 突变阳性、不 能切除的或转移性的黑色素瘤患者。BＲIM2 试验 的主要研究终点为独立审核评估的确认总体缓解 率。在 BＲIM3 试验中，vemurafenib 治疗组的死亡风 险较标准治疗组下降 56% （ 风险比［HＲ］= 0． 44，P ＜ 0． 0001 ） 。截至分析时，vemurafenib 治疗组的中 位 OS 尚未达到，标准治疗组为 7． 9 月。vemurafenib 治疗组患者的疾病恶化或死亡风险较标准治疗组患 者下降 74% （ HＲ = 0． 26，P ＜ 0． 0001） 。vemurafenib 组的中位 PFS 为 5． 3 月，标准治疗组仅为 1． 6 月。 研究者评估的 vemurafenib 治疗组经确认的缓解率 （ 肿瘤缩小的患者） 为 48． 4% （ 1% 完全缓解，47． 4% 部分缓 解） ，而 接 受 标 准 治 疗 的 患 者 缓 解 率 仅 为 5. 5% （ 均为部分缓解） （ P ＜ 0． 0001） 。在 BＲIM2 试 验中，vemurafenib 使 52% 受试者的肿瘤缩小。