肿瘤微环境
肿瘤微环境的代谢产物
肿瘤微环境的代谢产物
肿瘤微环境中存在着复杂的代谢活动，产生了多种代谢产物。
这些代谢产物可以影响肿瘤细胞的生长、侵袭和转移，并对免疫系统的功能产生影响。
以下是一些常见的肿瘤微环境代谢产物：
1. 乳酸（Lactate）：在缺氧条件下，肿瘤细胞通过糖酵解途径产生大量的乳酸。
乳酸的积累可以导致肿瘤酸化，影响肿瘤细胞的代谢和功能，并且可能对免疫细胞的活性产生抑制作用。
2. 游离脂肪酸（Free Fatty Acids）：肿瘤细胞可以从周围组织中获取游离脂肪酸作为能量来源。
游离脂肪酸的代谢可以影响肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移能力。
3. 氨（Ammonia）：肿瘤细胞代谢过程中产生的氨可以导致肿瘤酸化，并且可能对免疫细胞的功能产生抑制作用。
4. 芳香族氨基酸（Aromatic Amino Acids）代谢产物：肿瘤微环境中芳香族氨基酸代谢产物，如色氨酸和酪氨酸的代谢产物，可以通过影响肿瘤细胞的代谢和信号通路来调节肿瘤生长和免疫应答。
5. 神经递质（Neurotransmitters）：某些肿瘤细胞可以合成和释放神经递质，如多巴胺和去甲肾上腺素，这些神经递质可以影响肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移。
这些肿瘤微环境的代谢产物对于肿瘤的发展和免疫应答起着重要的作用。
研究这些代谢产物以及它们与肿瘤细胞和免疫细胞之间的相互作用，有助于深入理解肿瘤微环境的生物学特性，
并为肿瘤治疗和免疫疗法的发展提供新的线索。
肿瘤微环境对肿瘤转移的作用研究
肿瘤微环境对肿瘤转移的作用研究肿瘤微环境是指肿瘤周围的细胞、基质和分子生物学环境。
在这个环境中，肿瘤细胞与周围环境发生着密切的相互作用。
肿瘤微环境是肿瘤进展的重要因素，包括炎症细胞、血管内皮细胞、纤维芽细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、免疫细胞、成纤维细胞等，以及各种生长因子、化学因子、外泌体等胞外分子。
这些细胞和分子的相互作用决定了肿瘤的生长、侵袭和转移。
肿瘤转移是肿瘤最致命的过程之一。
它是指癌细胞从原发肿瘤转移到其他组织和器官。
肿瘤转移导致的死亡率在所有癌症死亡中占了相当大的比例。
肿瘤微环境对肿瘤转移有很大的影响。
下面将从肿瘤微环境中的细胞、胞外分子和生理过程三个方面进行探讨。
肿瘤微环境中的细胞对肿瘤转移的作用肿瘤微环境中的细胞是肿瘤转移的主要促进因素。
肿瘤微环境中的特定类型细胞和其发挥的作用受到细胞-细胞和细胞-基质相互作用的影响。
1. 炎症细胞炎症细胞是肿瘤微环境中最常见的细胞，它们可以促进肿瘤转移。
炎症细胞在肿瘤微环境中能够释放促炎性因子，如TNF-alpha、IL-1 beta等，这些因子可以刺激肿瘤细胞增殖，减少肿瘤细胞凋亡，同时也可以刺激血管生成，为肿瘤提供足够的养分和氧气，这有利于癌细胞的生长和侵袭。
2. 免疫细胞肿瘤微环境中的免疫细胞对肿瘤的生长和转移起着一定的抑制作用。
大多数癌细胞使免疫系统无法警觉其存在并清除它们。
免疫细胞可以通过产生胞毒素，识别和攻击肿瘤细胞，帮助肿瘤微环境破坏癌细胞。
但是，有些免疫细胞，例如T淋巴细胞等，其促进肿瘤发展的作用也不能忽视。
3. 血管内皮细胞血管内皮细胞驻留在血管壁中，通过对肿瘤细胞的黏附和聚集来促进肿瘤细胞的生长和侵袭。
血管内皮细胞也参与了肿瘤的转移过程，并且可以促进局部浆液的浸润。
有研究表明，通过阻止血管内皮细胞的黏附和聚集，可以有效地抑制肿瘤的生长和侵袭。
肿瘤微环境中的胞外分子对肿瘤转移的作用除了肿瘤微环境中的细胞之外，还有各种胞外分子对于肿瘤转移也具有重要的作用。
肿瘤微环境研究综述
肿瘤微环境研究综述肿瘤是一种常见且致命的疾病，其发病率和死亡率在全球范围内都呈上升趋势。
与健康细胞不同，癌细胞更具有侵袭性和不可控性，这是由于肿瘤微环境的作用引起的。
肿瘤微环境是指肿瘤细胞及周围的细胞、分子、组织和细胞外基质等组成的复杂环境。
肿瘤微环境中存在着多种细胞类型，包括肿瘤细胞、免疫细胞、内皮细胞、成纤维细胞等。
这些不同类型的细胞与肿瘤细胞之间通过直接接触或分泌影响因子的方式相互作用，促进或抑制肿瘤的生长和扩散。
同时，肿瘤微环境中还存在着一系列细胞外因子，如细胞外基质组分、细胞因子、化学因子等，它们也与肿瘤的发展密切相关。
在肿瘤微环境中，免疫细胞是最重要的成分之一。
免疫细胞包括T细胞、B细胞、自然杀伤细胞、巨噬细胞等。
这些免疫细胞能够识别和攻击肿瘤细胞，具有反肿瘤的作用。
然而，在肿瘤微环境中，免疫细胞的功能往往被抑制或调节，从而使它们无法有效地杀死肿瘤细胞。
肿瘤细胞可以通过调节免疫细胞的生长、分化和活化状态，逃避免疫监视的机制，免遭免疫系统的攻击。
除了免疫细胞，肿瘤微环境中的成纤维细胞也起着关键的作用。
成纤维细胞是一种支持细胞，主要负责细胞外基质的合成和维护。
在正常情况下，成纤维细胞的作用是恢复受损组织。
然而，在肿瘤的微环境中，成纤维细胞会受到肿瘤细胞的诱导，向肿瘤细胞提供营养和支持。
成纤维细胞的参与，能够促进肿瘤的形成和发展。
另外，肿瘤微环境中的细胞因子也是肿瘤形成和发展的重要因素。
细胞因子是一类蛋白质，能够介导不同细胞类型之间的交流和相互作用。
在肿瘤微环境中，肿瘤细胞和周围细胞会释放细胞因子，从而调节和影响邻近细胞的生长和活动状态。
细胞因子的产生和释放取决于细胞的生物学特性和相关的信号通路。
总的来说，肿瘤微环境是一个复杂的系统。
不同的细胞类型和因子相互作用，不断调节和改变着肿瘤形成和发展的过程。
肿瘤微环境研究是肿瘤学领域的一个热点，对于我们深入了解肿瘤的形成和发展机制，有助于发现新的治疗靶点，研发更加有效的肿瘤治疗手段，有着不可替代的作用。
肿瘤微环境ph值范围
肿瘤微环境ph值范围肿瘤微环境pH值范围肿瘤微环境pH值范围是指在肿瘤细胞周围的环境中，所测得的pH 值的范围。
pH值是衡量溶液酸碱性的指标，它反映了肿瘤细胞周围环境的酸碱程度。
在正常情况下，人体细胞内外的pH值都保持在一定的范围内，这对于维持人体的生理功能至关重要。
然而，当发生肿瘤时，肿瘤细胞周围的微环境会发生改变，导致pH值发生相应的变化。
肿瘤微环境的pH值通常在6.5到7.5之间，略低于正常细胞的pH 值。
这是因为肿瘤细胞具有一定的代谢特性，会产生大量的乳酸和碳酸，使周围环境呈现酸性。
这种酸性环境对于肿瘤细胞的生长和转移起到了一定的促进作用。
在肿瘤微环境的酸性条件下，肿瘤细胞的生存和增殖受到了一定的影响。
首先，酸性环境可以降低细胞外基质的稳定性，使肿瘤细胞更容易侵袭周围组织。
其次，酸性环境还可以影响肿瘤细胞的代谢活性，降低细胞的能量产生和DNA修复能力，从而增加细胞的易感性和死亡率。
此外，酸性环境还可以影响免疫细胞的功能，抑制免疫系统对肿瘤细胞的杀伤作用。
了解肿瘤微环境pH值范围对于肿瘤治疗具有重要意义。
一方面，通过调节肿瘤微环境的pH值，可以改变肿瘤细胞的生理状态，增加其对治疗的敏感性。
例如，一些研究表明，通过提高肿瘤微环境的pH值，可以增加肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，提高治疗效果。
另一方面，通过干预肿瘤微环境的pH值，可以影响肿瘤细胞的侵袭和转移能力，从而抑制肿瘤的发展。
因此，研究肿瘤微环境的pH 值范围，对于开发新的肿瘤治疗策略具有重要意义。
关于肿瘤微环境pH值范围的研究还处于初级阶段，仍需进一步深入探索。
在未来的研究中，可以通过采用非侵入性的技术，如磁共振成像和光谱技术，来监测肿瘤微环境的pH值变化。
此外，还可以结合肿瘤细胞的代谢特性和基因表达谱，进一步揭示肿瘤微环境pH值变化与肿瘤发展的关系。
肿瘤微环境的pH值范围在6.5到7.5之间，略低于正常细胞的pH 值。
这种酸性环境对于肿瘤细胞的生长和转移具有一定的促进作用。
肿瘤微环境特征
肿瘤微环境特征肿瘤微环境是肿瘤细胞生长、扩散和转移的重要环境。
它由多种细胞、分子和信号通路组成，对肿瘤的发生、发展和转移具有重要影响。
以下是肿瘤微环境的主要特征：一、缺氧：肿瘤组织生长迅速，需要大量的氧气和营养物质。
然而，由于肿瘤血管发育不良，血供不足，导致肿瘤组织缺氧。
缺氧是肿瘤微环境的重要特征之一，可以促进肿瘤细胞的恶性转化和转移。
二、酸化：肿瘤组织缺氧时，会进行无氧呼吸，产生乳酸等代谢产物。
这些代谢产物在肿瘤微环境中积累，导致微环境酸化。
酸化可以促进肿瘤细胞的增殖和转移，同时还可以影响免疫细胞的活性，使免疫系统对肿瘤细胞的杀伤作用减弱。
三、间质高压：肿瘤细胞分泌的多种生长因子和炎症因子可以刺激血管生成，导致血管内皮细胞增生和血管通透性增加。
同时，肿瘤细胞还可以分泌一些水通道蛋白，使细胞间液体的流动受到阻碍，导致间质高压。
间质高压可以促进肿瘤细胞的增殖和转移。
四、免疫抑制：肿瘤细胞可以通过多种途径抑制免疫细胞的活性，使免疫系统对肿瘤细胞的杀伤作用减弱。
例如，肿瘤细胞可以分泌免疫抑制因子，如TGF-β、IL-10等，抑制免疫细胞的活性和功能。
此外，肿瘤细胞还可以通过调节其他细胞因子的表达来影响免疫细胞的活性。
五、慢性炎症：许多研究表明，慢性炎症与肿瘤的发生和发展密切相关。
慢性炎症可以促进肿瘤细胞的增殖和转移，同时还可以影响免疫系统的功能。
在肿瘤微环境中，多种炎症因子如IL-1、IL-6、TNF-α等被释放，进一步加剧炎症反应。
六、基因突变和表观遗传学改变：肿瘤细胞在生长过程中会发生基因突变和表观遗传学改变，这些改变可以影响肿瘤细胞的增殖、分化、迁移和耐药性。
例如，某些基因的突变可以导致肿瘤细胞对化疗药物的敏感性降低，从而影响治疗效果。
七、基质重塑：肿瘤细胞可以分泌多种酶和生长因子，促进基质的重塑和降解。
基质重塑可以改变肿瘤细胞的微环境，促进其增殖和转移。
同时，基质重塑还可以影响免疫细胞的浸润和功能，使免疫系统对肿瘤细胞的杀伤作用减弱。
肿瘤免疫微环境 分类
肿瘤免疫微环境分类
肿瘤免疫微环境是指肿瘤细胞周围的免疫细胞、血管、细胞外基质等组成的微环境。
它是肿瘤发生、发展和治疗的重要因素之一。
肿瘤免疫微环境可以分为炎症型、免疫活化型、免疫抑制型和免疫缺陷型四种类型。
炎症型肿瘤免疫微环境是指肿瘤周围存在大量的炎症细胞，如中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞等。
这些炎症细胞可以释放大量的炎症因子，如白细胞介素-1、肿瘤坏死因子-α等，促进肿瘤的生长和转移。
免疫活化型肿瘤免疫微环境是指肿瘤周围存在大量的免疫细胞，如T细胞、B细胞、自然杀伤细胞等。
这些免疫细胞可以识别和攻击肿瘤细胞，抑制肿瘤的生长和转移。
免疫抑制型肿瘤免疫微环境是指肿瘤周围存在大量的免疫抑制细胞，如调节性T细胞、髓系细胞等。
这些免疫抑制细胞可以抑制免疫细胞的活化和攻击肿瘤细胞，促进肿瘤的生长和转移。
免疫缺陷型肿瘤免疫微环境是指肿瘤周围存在免疫缺陷，如T细胞缺陷、B细胞缺陷等。
这些免疫缺陷会导致肿瘤细胞逃避免疫攻击，促进肿瘤的生长和转移。
针对不同类型的肿瘤免疫微环境，可以采取不同的治疗策略。
例如，
对于免疫活化型肿瘤免疫微环境，可以采用免疫治疗，如免疫检查点抑制剂、CAR-T细胞治疗等；对于免疫抑制型肿瘤免疫微环境，可以采用免疫抑制剂、免疫细胞治疗等；对于免疫缺陷型肿瘤免疫微环境，可以采用免疫增强剂、细胞治疗等。
肿瘤免疫微环境是肿瘤发生、发展和治疗的重要因素之一，针对不同类型的肿瘤免疫微环境，可以采取不同的治疗策略，以提高肿瘤治疗的效果。
肿瘤微环境对肿瘤治疗的影响
肿瘤微环境对肿瘤治疗的影响肿瘤治疗一直是一个具有挑战性的领域。
虽然在过去的几十年里，肿瘤治疗已经取得了一些进展，但是一些肿瘤类型仍然需要更好的治疗方法来提高疗效和生存率。
肿瘤微环境是指肿瘤细胞周围的组织环境，包括细胞外基质、细胞、细胞因子和其他生物分子。
肿瘤微环境在肿瘤的生长、浸润、转移和治疗反应方面发挥着重要作用。
本文将探讨肿瘤微环境对肿瘤治疗的影响以及治疗策略的发展。
1. 肿瘤微环境与免疫治疗免疫治疗是指利用人体免疫系统来治疗肿瘤的方法。
肿瘤微环境对免疫治疗的疗效有着重要作用。
肿瘤细胞可以通过抑制免疫细胞的功能来逃避免疫毁灭。
肿瘤微环境中的免疫抑制细胞，例如肥大细胞、巨噬细胞、调节性T细胞等，能够通过多种途径抑制免疫系统的应答。
因此，消除或减少免疫抑制细胞的存在，有利于增强免疫细胞的杀伤能力。
另外，肿瘤微环境中的肿瘤相关巨噬细胞还可以通过释放细胞因子来激活免疫系统，从而增强细胞毁灭能力。
因此，控制肿瘤相关巨噬细胞的数量和功能，也是增强免疫治疗疗效的一个途径。
2. 肿瘤微环境与放疗治疗放疗是一种常见的肿瘤治疗方法。
肿瘤细胞对辐射的敏感性和正常细胞不同，通过高能辐射杀灭肿瘤细胞。
但是，肿瘤微环境中一些因素会降低放疗的疗效。
例如，肿瘤微环境中的低氧状况，使得肿瘤细胞具有较强的放射保护能力。
另外，肿瘤细胞通过释放细胞因子来诱导血管生成，进一步加重肿瘤细胞的放疗保护能力。
因此，研究如何优化肿瘤微环境对放疗治疗的影响，是提高放疗疗效的一个方向。
目前的研究方向包括优化氧疗、减少血管生成、抑制肿瘤细胞的DNA修复能力等。
3. 肿瘤微环境与化疗治疗化疗是常见的肿瘤治疗方法之一。
化疗药物可以通过杀伤快速分裂的癌细胞来治疗肿瘤。
然而，肿瘤微环境中一些因素也会降低化疗的疗效。
例如，肿瘤微环境中存在的细胞因子和其他分子，可以促进肿瘤细胞的生长和生存，从而增加化疗药物的耐药性。
另外，肿瘤微环境中存在多种细胞类型和细胞因子，使得药物难以有效穿过肿瘤，到达肿瘤细胞。
肿瘤微环境的研究及临床应用
肿瘤微环境的研究及临床应用随着医疗技术的不断进步和人们对健康的更高要求，对肿瘤的研究和治疗也越来越重视。
而肿瘤微环境的研究及临床应用也成为了当今医学领域的热门话题。
本文将对肿瘤微环境的研究和临床应用进行探讨。
一、肿瘤微环境的概念肿瘤微环境是指肿瘤周围的细胞、分子、血管、细胞外基质等各种生物学结构的综合体。
它是肿瘤发展的场所和环境，具有很大的影响力。
肿瘤微环境是由肿瘤细胞本身和其周围的非肿瘤细胞构成的。
在肝癌、肺癌、胃癌、乳腺癌等肿瘤中，肿瘤细胞仅占肿瘤病灶中的一小部分，其周围的肿瘤微环境所占据的比例要占到绝大部分。
因此，肿瘤微环境中与肿瘤细胞交互作用的各种细胞、基质、信号因子等因素，是一个极为重要的研究领域。
二、肿瘤微环境的组成肿瘤微环境是由多种不同成分组成的。
与肿瘤细胞紧密相关的成分包括：肿瘤相关巨噬细胞、肿瘤相关淋巴细胞、血管内皮细胞、成血管细胞等。
与肿瘤微环境细胞外基质（ECM）相关的成分包括：纤维蛋白、胶原蛋白、蛋白聚糖、天然杀菌肽及肿瘤细胞外分泌物质等。
三、肿瘤微环境在肿瘤发展中的作用肿瘤细胞不是孤立的存在，它们需要通过肿瘤微环境中的不同成分来得到生存的支持和生长的刺激。
肿瘤微环境中的细胞、基质、信号因子等因素可以通过直接或间接的方式影响肿瘤的发展过程，从而加剧肿瘤的发展。
同时，肿瘤微环境还能通过直接或间接的方式影响肿瘤的治疗效果。
四、肿瘤微环境在肿瘤治疗中的应用肿瘤微环境对肿瘤的发展有重要的作用，因此，它也成为了肿瘤治疗的目标之一。
在肿瘤治疗中，利用肿瘤微环境中的各种因素，可以有针对性地干扰肿瘤的发展过程，甚至直接肿瘤细胞的生存与生长。
如今，已经有许多肿瘤微环境的研究成果应用在了临床治疗中。
例如，干扰素γ（IFN-γ）等多种免疫刺激剂和肿瘤血管生成抑制剂的应用，可以通过影响肿瘤微环境恶性转化和转移的过程，从而达到肿瘤治疗的效果。
另外，近年来，通过对肿瘤微环境中肿瘤相关巨噬细胞的研究，发现其可潜在改变肿瘤抗药性，因此在治疗中应用肿瘤相关巨噬细胞调节剂，可能有望增加化疗药物的效果。
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肿瘤血管的结构异常
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肿瘤血管结构异常的功能后果
血管结构异常
血管分布不均匀，部 分区域血流停滞，加 重缺氧 EC-EC、PVC-EC以及 PVC-PVC连接松弛， 增加血管渗漏
27
• 实质细胞(上皮)与间质细胞(间充质、血管、免疫、ECM)之 间的相互作用是发育的正常调控方式 • 细胞间相互作用主要由旁分泌和细胞直接相互作用完成 • 作用分子及其信号途径极端复杂，并存在广泛串话
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1. 血管细胞
2. 免疫细胞
3. 间充质细 胞和细胞外基 质
29
第二节、肿瘤的新生血管形成
3
Bad gene
Bad cell
Bad organ
持续增殖信号 逃避增殖抑制 免疫逃避 复制永生化 促肿瘤炎症 侵袭和转移 诱导血管形成 基因组不稳定和突变 对抗细胞死亡 能量代谢失控 4
肿瘤中除了肿瘤细胞以外的组织细胞和细胞外基质
组成：间质细胞
血管细胞：内皮细胞；周细胞 免疫细胞：天然免疫细胞；适应性免疫细胞 纤维母细胞：间充质细胞；肌纤维母细胞 细胞外基质
•在胞浆结合于talin 和a-actinin ，进而结合于 actin 微丝，使得细胞 可以通过收缩 actin 微丝而沿着固相的 ECM 迁移 •Outside-in：ECM 调控细胞增殖、分化、生存、凋亡 •Inside-out：胞内变化改变Integrin 构象和配体亲和力
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• 缝隙连接：gap junction ，以6个Connexin分子为一组，形 成中空的跨膜通道；一个细胞的通道复合物再与另一个细 胞的通道复合物相接，形成细胞之间胞浆的沟通，细胞之 间有15~40nm空隙。传递离子和MW小于1500的分子
输尿管芽上皮 （中胚层） 颌上皮 （外胚层）
• 一个细胞产生的因子经近距离扩散作用于相邻细胞，称为 旁分泌相互作用，这些因子称为旁分泌因子或生长分化因 子（growth and differentiation factors ，GDFs）。
• 作用距离近：不通过血液循环发挥作用 • 不同器官的诱导使用的是一组少数几种因子 • 不同物种之间高度保守
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• 细胞外基质：ECM。由细胞分泌到周围微环境的大分子组成 ，形成细胞之间的无细胞物质 • 组分：胶原、蛋白聚糖和不同的糖蛋白（如Fibronectin ， Laminin） • 功能：
• 上皮细胞附着表面：上皮细胞形成细胞层和管腔 • 迁移：迁移表面、提供迁移方向
ECM是重要的信号分子
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•整合素：ECM的细胞膜受体。通过RGD（精-谷-门冬）位点结合 Fibronectin、胶原、Vitronectin ，Laminin 等 ECM； •功能：细胞与ECM的粘附和迁移；信号转导
15
器官 间充质 皮肤结构（毛发、 汗腺、乳腺）
上皮
表皮（外胚层）
皮下组织 （中胚层）
肢体
肠道器官（肝、胰、 唾液腺）
表皮（外胚层）
上皮（内胚层）
间充质 （中胚层） 间充质 （中胚层） 间充质 （中胚层）
间充质 （中胚层） 间充质 （神经嵴）16
咽和呼吸道相关器官 （肺、胸腺、甲状腺）
肾 牙
上皮（内胚层）
• 在Sprouting 中的作用：
– 促进血管扩张： eNOS – 促进通透性增加： eNOS ； Src – 促进内皮细胞增殖： Erk ； CaM – 促进内皮细胞迁移： p38 ； FAK
– 促进内皮细胞生存： Akt
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Notch信号决定Tip-Stalk分化
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招募周细胞的重要信号通路
• 上皮细胞：互相之间紧密接触形成片层或管道 • 间充质细胞：互相不接触并且单独行动
• 上皮-上皮：上皮细胞之间的诱导作用 • 间质-上皮：上皮细胞与邻近间充质细胞间的相互作用。 最常见的诱导作用
（1 ）细胞分裂次数和方向 （2 ）细胞形状 （3 ）细胞迁移 （4 ）细胞生长 （5 ）细胞死亡
（6 ）细胞膜和分泌产物
EC 出芽
VEGF-VEGFR Dll4-Notch
血管芽 定向生长
VEGF-VEGFR2 Sema-Plexin Netrin-UNC58 SLIT-ROBO4
血管芽融 合成管腔
Integrins CDC42 RAC1
周细胞, 基底 膜, 灌流, 修 剪 EGR7
ECM
新生 血管
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血管形成调控信号
参与肿瘤的起始、进展、侵袭转移
微环境细胞如何成为肿瘤帮凶？ 是否能够纠正其“错误”？
5
肿瘤微环境的形成是胚胎发育的再现
Rudolf LK Virchow (1821－1902) : 德国医学家、人类学 家、公共卫生学家、病 理学家、古生物学家和 政治家。 首次描述肿瘤组织与 胚胎组织的相似性。该 发现预言了肿瘤干细胞 的存在。
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肿瘤血管的结构特点
• 血管形态异常：血管扩张、迂曲、囊状结构形成、产生无规则 连接的分支；血管密度分布不均匀；管径调节机制丧失导致异 常分流；血管反应性增加、生长增加。 • 内皮细胞：EC形态不规则，组织混乱；EC间连接减弱、细胞重 叠，VE-Cadherin表达下降，呈现长胞浆突起的分支表型，有 时胞浆突起可突入管腔或血管周；囊泡细胞器增加，参与血管 通透性的增加；血管间隙增加。 • 周细胞：肿瘤血管的PVC减少或消失；PVC形态异常，有时出现 胞浆突起；不规则分布于EC周围；PVC与EC连接松弛；表达未 成熟和低收缩Markers。 • 基底膜：基底膜与EC结合疏松、厚度异常、间断形成孔洞和突 起、含有其他细胞外基质成分。有些位置无基底膜。 • 基因表达谱：基因表达谱混乱；正常EC、尤其是组织特异性EC 的特异基因表达丧失。 50
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ECM在血管的其他作用
• 调控内皮细胞信号和形态形成
– 内皮细胞通过粘附于 ECM 调控其迁移、增殖和生存 – ECM 项内皮细胞提供导向信号调控血管形成 – ECM 调控内皮细胞形态形成
• 影响内皮细胞管腔形成和向血管稳态转换
– ECM 通过integrin 调控内皮细胞管腔形成和形态
– 调控新生血管从管腔形成转向管腔稳定
血管发生的调控
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血管发生中动脉-静脉的分化
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成年动物中的血管发生：EPC
• • • • 早期EPC? 晚期EPC ? 成熟EPC ? 髓系来源 EPC ? • MSC来源EPC ? • 组织干细胞 来源EPC ?
36
（２）血管形成：angiogenesis
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血管形成的基本步骤
缺氧 损伤
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低氧是生理性血管形成的始动因素
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低氧应答：O2感受与Hif-a的调控
O2敏感的NADPH 氧化酶(NOX) 内皮细胞一氧化氮合酶(eNOS) 血红素加氧酶 线粒体呼吸链(H2O2) „„ 3a 1a 2a
VEGF-VEGFR； Notch；
CXCR4；
„„
41
VEGF信号在血管形成中的作用
• 指导性（instructive）诱导和许可性（permissive ）诱导：
– 指导性诱导：来自诱导细胞的诱导信号能够启动应答细胞的新基因表 达。没有诱导细胞，应答细胞就不能项特定方向分化。其特点：
• 1 ）诱导组织 A 存在时，应答组织 B 发育成组织 C ； • 2 ）诱导组织 A 不存在时，应答组织 B 不能发育成组织 C ； • 3 ）诱导组织 A 不存在、但存在另一诱导组织时，应答组织 B 不能发育成组织 C 。
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肿瘤新生血管
1971年Folkman首次报道，实体肿瘤的 体积超过2-3 mm3时，单纯的氧气扩散 就已经无法支撑瘤体的生长，必须有新 生血管形成才能支持其继续生长
Small tumor: •Nonvascular •“Dormant”
Larger tumor: •Vascular •Metastatic potential
17
• • • • •
• • • • • •
1) 纤维母细胞生长因子 2) Hedgehog家族 3) Wnt家族 4) TGF-b家族 5) 其他：表皮生长因子、肝细胞生长因子、神 经营养因子、干细胞因子、造血相关因子、 „ „ 1）RTK通路 2）Smad通路 3）JAK-STAT通路 4）Wnt通路 5）Hedgehog通路 6）细胞死亡通路
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肿瘤微环境控制angiogenic switch
• 免疫细胞：通过敲除CSF-1或脂质体铬清除巨噬细 胞，可阻断肿瘤血管形成 • 肿瘤相关纤维母细胞：CAF可以产生所有的促血管 生成因子 • 前体细胞：从骨髓募集而来的EPC为angiogenic switch所必需 • 已经知道的关键分子：
– – – – VEGF、MMP-9：内皮细胞的增殖和分化 PDGF：周细胞的招募和增殖 SDF-1：EPC的招募 其他分子
一、血管发育和功能 二、肿瘤血管的特征和作用 三、血管靶向治疗
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血管是分布最广的器官
• 血管内皮细胞 • 周细胞、壁细胞、平滑肌
细胞 • 基底膜
• 运输功能：氧气、营养物
质、代谢产物 • 调节功能：组织发育、组 织应答
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血管-造血系统的来源
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（1）血管发生：vasculogenesis
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恶性肿瘤：分子遗传学疾病
1
恶性肿瘤的恶性：临床解读
细胞基因突变 肿瘤恶性生长 恶性临床表现
局部症状：组织破坏、压迫、阻塞、疼痛 全身症状： 贫血、感染 体质性症状：发热/体重下降/夜汗 恶病质(cachexia）
2
恶性的科学解读：肿瘤十大特征
D Hanahan & RA Weinberg. Cell 144:646~674, 2011