美国治疗肝癌晚期的新药
2021年解读阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗晚期肝癌(全文)
2021年解读阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗晚期肝癌（全文）世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据显示，2020年我国肝癌的发病率和死亡率分别位居所有恶性肿瘤的第五位和第二位，大部分肝癌患者就诊时已处于中晚期，失去了根治性手术治疗机会。
基于IMbrave150研究优质的结果，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（简称“T+A”疗法）在欧美和我国获批用于治疗既往未接受过系统治疗的不可切除肝细胞癌（HCC）患者，亦得到诸如美国临床肿瘤学会（ASCO）、美国国立综合癌症网络（NCCN）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和中国临床肿瘤学会（CSCO）等国内外权威指南一致推荐为晚期肝细胞癌一线治疗的优选治疗方案。
全新的治疗选择打破了长期单药治疗的僵局，开启了晚期肝癌免疫联合治疗新时代。
炎症状态，免疫抑制：肝细胞癌的免疫逃逸慢性炎症引起的细胞死亡和再生会导致肝硬化的发生，最终可能转化形成肿瘤。
HCC环境中细胞和非细胞成分的动态变化是肿瘤进展和转移的关键因素，由各种免疫抑制细胞亚群和信号传导通路介导的原发性免疫应答在HCC的免疫逃逸中也发挥着重要作用，如血管生成与免疫系统之间的相互作用，可形成免疫抑制性肿瘤环境（图1）。
图1.血管生成促进了HCC的免疫抑制性环境（引自发表文章）HCC可能通过表达PD-1等免疫检查点实现免疫逃逸，PD-1由活化的T细胞、B细胞、NK细胞和髓样细胞表达，通过结合PD-L1和PD-L2抑制抗原特异性T细胞的活化。
需要注意的是，浸润的PD-1+CD8+细胞的多样性和HCC细胞上表达的PD-L1与较差的预后相关。
因此，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗有望成为晚期肝癌有效的治疗策略。
强强联合，协同阻断：“T+A”治疗肝癌阿替利珠单抗是PD-L1抑制剂，可通过阻断PD-L1与其受体PD-1和B7-1（CD80）的结合，从而解除肿瘤免疫微环境抑制状态和T细胞耗竭，促进肿瘤特异性T细胞活化、增殖和杀伤效应，实现肿瘤细胞的清除。
“PD-1+CTLA-4”双免联合冲击肝癌一线，信迪利单抗联合IBI310加入战场
“PD-1+CTLA-4”双免联合冲击肝癌一线，信迪利单抗联合IBI310加入战场近年来，随着各种药物、治疗技术的进展，我们对于中晚期肝癌已经不再像20年前那样手中没有任何武器。
免疫治疗、靶向治疗的出现，使得即使是无法手术的晚期肝癌，也能延长寿命，同时提高生活质量。
免疫药物+靶向药物、双免疫药物的联合也已经被付诸实践。
通过比较免疫治疗在晚期肝癌的研究结果可以发现，双免疫联合疗法显示出可接受的安全性和令人鼓舞的有效性。
2020年3月10日，FDA加速批准纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于既往接受索拉非尼治疗的肝细胞癌患者。
这一方案打开了双免联合治疗晚期肝癌治疗的大门。
至此之后，关于PD-1+CTLA-4联合治疗晚期肝癌的研究正式提上日程，包括一线治疗。
度伐利尤单抗联合Tremelimumab一线治疗肝癌III期结果曝阳2021年10月15日，肝癌一线治疗领域备受关注的III期HIMALAYA研究终于公布了高水平阳性结果，与索拉非尼单药治疗相比，度伐利尤单抗+Tremelimumab在一线治疗未接受全身治疗且无法切除的肝细胞癌(HCC)患者时，总生存期(OS)得到了显著统计学意义和临床意义的改善，达到了该研究的主要终点。
此外，度伐利尤单抗单药治疗显示出了不劣于索拉非尼的OS获益，且在数值上优于后者，同时度伐利尤单抗单药也比索拉非尼具有更好的耐受性。
值得注意的是，该研究中采用了与众不同的独特的给药方案——STRIDE方案（T300+D），即患者首先接受一次Tremelimumab （300mg）和度伐利尤单抗（1500mg）的联合给药，然后每隔4周仅仅接受度伐利尤单抗（1500mg）单药治疗。
这样的给药方案旨在刺激T细胞激活的同时，减少CTLA-4抗体的毒副作用。
因此，这一创新的给药方案展示出良好的有效性、安全性和耐受性，且并没有增加肝脏毒性。
HIMALAYA研究是第一项在免疫检查点抑制剂基础上联合单次、高启动剂量CTLA4抗体的III期试验，也是双免疫治疗方案首次作为不可切除、治疗选择有限、长期预后差的肝癌患者的一线治疗方案，并改善了患者的OS。
默沙东的三大畅销药物
默沙东的三大畅销药物1. KeytrudaKeytrudaKeytrudaKeytruda是默沙东公司研发的一种免疫治疗药物，被广泛应用于多种癌症的治疗中，并取得了显著的疗效。
Keytruda的主要成分是一种叫做“pembrolizumab”的人源化抗PD-1抗体。
Keytruda通过阻断T细胞上的PD-1受体与癌细胞表面的PD-L1配体之间的结合，重新激活患者自身免疫系统，增强免疫细胞对癌细胞的杀伤能力。
由于其独特的作用机制和良好的耐受性，Keytruda在治疗多种肿瘤中取得了重要的突破。
目前，Keytruda已经获批用于治疗包括恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌和转移性胃癌等多种肿瘤。
许多临床试验的结果表明，Keytruda在治疗这些癌症患者中，能够显著提高患者的生存率和生活质量。
2. JanuviaJanuviaJanuviaJanuvia是默沙东公司研发的一种口服药物，被广泛应用于2型糖尿病的治疗中。
Januvia的主要成分是一种叫做“sitagliptin”的二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂。
Januvia通过抑制DPP-4酶的活性，延迟糖尿病患者肠道中肽类激素的降解，从而增加胰岛素的分泌和降低胰岛素耐受性。
Januvia的优点在于它可以与其他口服药物或胰岛素联合使用，并且保持血糖的稳定水平，减少低血糖的发生。
Januvia已经获得FDA批准用于单药或联合其他药物治疗2型糖尿病，并在全球范围内销售。
临床试验数据显示，Januvia能够显著降低糖尿病患者的血糖水平，并改善胰岛素抵抗。
3. GardasilGardasilGardasilGardasil是默沙东公司研发的一种疫苗，主要用于预防人类乳头瘤病毒（HPV）感染引起的子宫颈癌、外阴癌、阴道癌、肛门癌和生殖器疣。
Gardasil的主要成分是一种多价人乳头瘤病毒疫苗。
Gardasil疫苗通过激活人体免疫系统，促进针对HPV的免疫应答，从而达到预防相关疾病的目的。
速递丨一线治疗肝癌！双重免疫组合疗法降低死亡风险22%
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国内新药获批【肺癌】恒瑞医药阿得贝利单抗申报上市19⽇，CDE官⽹显⽰，恒瑞医药的PD-L1单抗阿得贝利单抗上市申请获受理。
这是国产第5款申报上市的PD-L1单抗。
2021年10⽉27⽇，恒瑞医药宣布阿得贝利单抗（研发代号：SHR-1316）联合化疗⼀线治疗⼴泛期⼩细胞肺癌的随机、双盲、安慰剂对照、多中⼼的III期临床研究主要研究终点结果达到⽅案预设的优效标准。
研究结果表明，SHR-1316联合化疗对⽐安慰剂联合化疗可以显著延长患者⽣存（OS）。
（insight数据库）国外新药获批【肺癌】⼀线治疗肺癌患者 PD-1抑制剂组合疗法离获批再近⼀步2022年1⽉19⽇，再⽣元公司（Regeneron）宣布，美国FDA已接受PD-1抑制剂Libtayo（cemiplimab）的补充⽣物制品许可申请（sBLA），⽤于联合含铂双重化疗，⼀线治疗晚期⾮⼩细胞肺癌（NSCLC）患者。
（药明康德）临床试验进展【头颈部鳞状细胞癌】Nektar Therapeutics IL-2免疫刺激疗法在中国获批临床18⽇，CDE公⽰显⽰，Nektar Therapeutics申报的bempegaldesleukin已获得临床试验默⽰许可，拟开发⽤于头颈部鳞状细胞癌。
（CDE）【实体瘤】复宏汉霖HLX208单药或联合治疗晚期实体瘤获批临床18⽇，复星医药发布公告称，其控股⼦公司复宏汉霖收到NMPA关于同意靶向⼈类BRAF蛋⽩V600E突变⼩分⼦抑制剂HLX208单药或联合治疗晚期实体瘤开展临床试验的批准。
（企业公告）【肝癌】⼀线治疗肝癌！双重免疫组合疗法降低死亡风险22%19⽇，阿斯利康宣布，重磅PD-L1抑制剂度伐利尤单抗与抗CTLA-4抗体tremelimumab联⽤，在⼀线治疗不可切除的肝细胞癌患者的3期临床试验中与活性对照相⽐，显著延长患者的总⽣存期。
Avastin
Bevacizumab(商品名Avastin)中文说明书Genentech公司的抗癌新药Bevacizumab（商品名Avastin）于2004年2月26日获得美国食品和药品管理局（FDA)的批准上市用于一线治疗晚期结直肠癌，这是世界上首个批准上市的血管内皮生长因子（VEGF)抑制剂。
Bevacizumab(商品名Avastin)中文说明书【性状】剂型：水剂。
剂量：两种，100mg/4ml或400mg/16ml。
【作用机制】Bevacizumab(商品名Avastin)是一种重组的人类单克隆IgG1抗体，通过抑制人类血管内皮生长因子的生物学活性而起作用。
药理毒理】药物代谢动力学特性：静脉给药后，平均清除半衰期为20天（范围11－50天），预测达到稳态的时间为100天。
特殊人群：根据人群用药资料，没有发现稳态血药浓度与患者的年龄、性别之间有相关性。
与处方者有关的临床前安全资料,在兔子中使用超过两倍Avastin人类推荐剂量，出现致畸性。
目前无Avastin在人类和动物致癌性资料。
【适应症】Avastin适用于联合以5－FU为基础的化疗方案一线治疗转移性结直肠癌。
【禁忌症】目前不知Avastin的禁忌症。
【用法与用量】推荐剂量为5 mg/kg，每2周静脉注射1次直至疾病进展。
Avastin应在术后28天以后使用，且伤口完全愈合。
Avastin 需用100ml 0.9%的生理盐水稀释，不能用葡萄糖溶解。
Avastin不能静脉推注，第一次静脉滴注应在化疗后，滴注时间应超过90分钟。
第一次滴注耐受性好，第二次静脉滴注时间应超过60分钟，仍然耐受好，以后滴注时间超过30分钟即可。
【不良反应】最严重的不良反应为胃肠穿孔/伤口并发症、出血、高血压危象、肾病综合症、充血性心力衰竭。
最常见的严重不良反应(NCI-CTC 3-4级)为：无力、疼痛、高血压、腹泻、白细胞减少。
最常见不良反应为：无力、疼痛、腹痛、头痛、高血压、腹泻、恶心、呕吐、食欲下降、口腔炎、便秘、上呼吸道感染、鼻衄、呼吸困难、剥脱性皮炎、蛋白尿。
美国公司宣布人类已经攻克癌症
美国公司宣布人类已经攻克癌症特大号外：美国公司宣布人类已经攻克癌症来源: CHN强国网合成的双链RNA进入肝细胞后，人体内的RNAi机制便会摧毁合成的RNA和任何与之匹配的、与肿瘤生长相关的信使RNA，阻止蛋白质的继续产生，从而使肿瘤停止生长....据美国媒体报道，美国阿尔尼拉姆生物技术公司日前宣布他们找到了一种能够治愈所有癌症的新型药物，首批接受临床试验的19名晚期肝癌患者病情都有较大好转。
不仅如此，该公司称，假以时日，这种药物甚至有可能治愈一切疾病。
首批患者反应良好今年4月，19名接受化疗但没有好转的肝癌病人开始服用这种名为ALN-VSP的新型药物。
服用第一剂后的数周内，药物就已经很明显地开始阻止肿瘤产生自身生长需要的蛋白质。
到今年6月，阿尔尼拉姆公司称，通过“唤醒”人体自身的一种很少使用的免疫防御系统，ALN-VSP成功切断肝癌患者体内肿瘤62%的血流量。
在治疗肝癌时，传统药物一般使用消除致病蛋白质的方法，而ALN-VSP则通过核糖核酸干扰(RNAi)疗法直接阻止细胞生成致病蛋白质。
唤醒人体自身防御机制科学家在研究中还发现核糖核酸(RNA)和脱氧核糖核酸(DNA)之间一个奇妙的联系———如果说DNA对蛋白质来说是一张图纸，那么RNA就是能够下达指令的建筑商。
RNA把DNA上的基因复制成单链的信使RNA，再由它向细胞传递信息继而产生蛋白质。
1998年，科学家发现了核糖核酸干扰(RNAi)机制，原始生物就利用这个系统来甄别和摧毁病毒双链RNA和病毒信使RNA。
研究人员发现，将一小段双链RNA引入细胞即能触发这一埋藏在人体内的古老机制，使RNAi再次发挥停止生产特定蛋白质的功效。
从这一角度看，可以说RNAi具有治愈包括癌症在内的许多疾病的能力，这些疾病的特点一般都是由病变细胞产生过量的常见蛋白质所致。
从理论上说，操控RNAi来杀死蛋白质并不难。
比方说，ALN-VSP内就含有合成的双链RNA，它与肝脏肿瘤用于编码两种蛋白质的信使RNA相匹配，那两种蛋白质分别是促进肿瘤血管生长的血管内皮生长因子(VEGF)和加速肿瘤细胞快速分裂的纺锤体驱动蛋白(KSP)。
肝癌治疗的5种PD-1PD-L1免疫疗法一览
肝癌是发病率较高的恶性肿瘤，根据发表在《柳叶刀·全球健康》（Lancet Global Health）杂志中的一个研究中的数据指出，我国肝癌患者的5 年生存率仅为12.1%。
常用于治疗肝癌的方法为手术治疗、放疗、化疗，但由于很多肝癌患者确诊时已经是中晚期，错失了手术的机会，因此开发新的药物疗法十分关键。
在这个背景下，随着研究人员对肝癌发病机制的研究，PD-1/PD-L1免疫药应运而生，为肝癌治疗带来了新的转机。
PD-1/PD-L1免疫药目前国内获批的肝癌PD-1/PD-L1免疫药仅有卡瑞利珠单抗（Cabozantinib）和A+T （Tecentriq+Avastin）联合治疗方案，但是帕博利珠单抗（Pembrolizumab）、纳武利尤单抗单药(Nivolumab)以及O+Y（Opdivo+Yervoy）等也已获得FDA批准。
1、卡瑞利珠单抗（Cabozantinib）2020年3月4日，卡瑞利珠单抗（Cabozantinib）已在中国获批，用于接受过索拉非尼和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期肝细胞癌患者的治疗，成为中国首个获批的肝癌免疫治疗药物。
卡瑞利珠单抗治疗肝癌的研究结果已发表在《柳叶刀·肿瘤》（Lancet Oncology）杂志中。
研究结果显示：截至2018年11月16日，中位随访时间为12.5个月时，14.7%的患者得到有效缓解，55.9%的患者总生存期超过一年。
2、A+T（Tecentriq+Avastin）联合治疗2020年5月，美国FDA批准抗PD-L1疗法Tecentriq（特善奇，通用名：atezolizumab，阿特珠单抗）联合Avastin（安维汀，通用名：bevacizumab，贝伐单抗）一线治疗不可切除性肝细胞癌（HCC），A+T联合治疗是首个也是唯一一个被批准用于治疗不可切除性HCC的癌症免疫治疗方案。
同年10月，日本厚生劳动省（MHLW）批准A+T联合治疗肝细胞癌患者，近日，中国NMPA也已批准该疗法用于肝细胞癌的治疗。
全球肝癌创新药物进展全览
全球肝癌创新药物进展全览肝癌，又被称为原发性肝癌，是一种相对罕见但死亡率很高的癌症。
和其他癌症一样，肝癌也始于细胞生长失控并进而侵袭其他正常的细胞的生长空间。
肝脏主要由肝细胞组成，但同时也包括了沿肝脏血管排列的细胞和肝脏中的胆管细胞。
肝脏中不同类型的细胞可形成多种类型的良性和恶性肿瘤，这些肿瘤的病因不同，治疗方法和预测方法也不尽相同。
肝癌的发病率由1970年代中期开始上升，且这种上升的状态被预计至少会持续到2030年。
全球肝癌的发病率亦在上升。
2017年12月发表在《JAMA Oncology》上的一项研究表明，1990年至2015年间，全球肝癌的发病率提高了75％。
其中，肝癌在撒哈拉以南的非洲地区和东南亚地区的发病率最高，而蒙古国的肝癌发病率则远超过其他任何国家。
据美国癌症协会估计，截至2020年，美国原发性肝癌和肝内胆管癌的确诊病例中将共有约42,810例为新增病例（其中男性30,170例，女性12,640例）。
全世界每年有超过80万人被诊断出患有肝癌。
在全球的大多数地区内，男性肝癌的发病率和死亡率较女性都高出2至3倍。
肝癌的全球病例数量排在第五位，而患肝癌导致死亡的男性数量更是排在第二位。
现在，肝癌是导致美国癌症死亡人数增长的最重要的原因。
据美国癌症协会估计，截至2020年，约30,160人（其中20,020男性，10,140女性）将死于原发性肝癌和肝内胆管癌。
在全球范围内，肝癌是2018年第六大最常被确诊的癌症和第四大癌症死亡的主因，每年约有841,000例新增病例和782,000例死亡病例。
本报告旨在概述肝癌，并探讨针对肝癌患者及其护理者的当前疗法，正在开发的药物以及未来的治疗前景。
肝癌总览肝癌可分为两种类型。
一种是原发性的，即癌细胞产生于肝脏本身；另一种是转移性的（继发性的），即癌细胞是由身体其他部位扩散至肝脏的。
原发性肝癌可以分为以下几种类型，取决于具体发生癌变的细胞类型。
肝细胞癌：成年人群体中最常见的肝癌形式。
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肝癌由于早期症状不明显，或是无任何症状，临床上不少患者在发现病情的时候都是晚期，此时治疗起来相对比较困难，一般常规的治疗方法难以控制，不少患者会选择药物治疗，而由于美国医疗水平比较发达，不少患者选择美国的药物，那么美国有没有治疗肝癌晚期的新药呢？
大家都知道，肝癌病情一旦进展到了晚期，病人体内的癌细胞，会通过直接浸润、血液或淋巴液等方式，向其它组织器官扩散转移，形成新的继发性癌灶，在给病人身心带去痛苦之时，还会增加治疗难度，危及病人生命。
需要及时进行治疗。
对于肝癌晚期的患者来说，此时已经失去了手术治疗的机会，而放疗也属于局部治疗，无法杀伤游离在外的癌细胞，因此在晚期肝癌的治疗中，药物治疗比较普遍。
而美国不仅经济发达，治疗癌症的药物也是比较多的，部分患者会选择美国治疗的药物进行治疗。
其实专家介绍，在美国治疗肝癌的新药有很多，其中鱼龙混杂，真假难辨，疗效不一，对广大癌症患者来说，由于缺乏专业知识，面对五花八门的新药物和新疗法往往不知如何选择，且国外进口的药物往往比较昂贵，病人难免走弯路和有病乱投医，最后导致人财两空。
对于晚期肝癌患者来说，治疗的药物能减轻痛苦，提高生活质量，最大限度的延长生命即可。
患者和家属其实不必跑到国外就医，作为我国传统的治疗方法中医，在晚期肝癌的治疗上发挥着重要的作用，既能联合放化疗减副增效，也能单独作用于晚期，达到控制病情，提高生活质量，延长生命的目的。
特别是近些年，随着中医药在临床上的不断应用，在癌症的治疗上取得了比较好的成效，如临床应用广泛，比较典型的中医三联平衡疗法。
该疗法是袁希福教授通过反复的临床实践应运而生，具备中医药“清热解毒、活血化瘀、扶正固本、软坚散结、以毒攻毒”等优势，并且治疗费用低，适合治疗各个时期的癌症患者，能有效抑制病情的恶化，增强患者的身体机能、减轻痛苦延长患者的寿命。
该疗法治疗肝癌晚期效果怎么样呢——通过一则真实的案例一起来了解一下
白淑采，女，河南省巩义市康店镇礼泉村张圪垱人
2000年10月18日，白淑采在河南省人民医院诊断为巨块型肝癌，医生看到诊断结果表示肿瘤太大，手术风险也很大。
白淑采万念俱灰，在老伴的多方打听下，得到了袁希福大夫专治肿瘤的消息。
10月20日，他们来到郑州希福中医肿瘤医院，袁希福院长用“三联平衡疗法”为其诊断治疗，服药20副后，白淑采感到腹胀、肝区疼痛消失，能吃下饭了。
看到疗效后，他们继续服用中药，慢慢的，白淑采恢复了精神，能继续劳动，肿块也变小了。
2013年12月，袁院长带领一行医护人员赶赴白淑采家中探望她，此时白淑采已经如同正常人一样生活劳动，一顿能吃两碗。
袁院长亲自带她到巩义市人民医院复查并为其出资。
根据检查发现，肝区肿块不仅缩小了很多，而且已经钙化，状况十分良好。
至今，白淑采已经带瘤生存17年！
通过上述介绍希望对大家有帮助，对于肝癌晚期患者来说，很多新药往往具体的疗效很难判定，建议患者也不要盲目使用。
肝癌晚期的治疗应该以改善临床症状，提高生活质量为目的。