6.抗慢性心功能不全药

商洛职业技术学院教案课程名称药理学专业班级08级三年临床、药学授课教师王生杰授课类型讲授学时3章节题目第二十二章治疗充血性心力衰竭的药物目的与要求 1.掌握强心苷的作用、临床应用、不良反应及防治。

2.理解其他正性肌力药及减轻心脏负荷药的作用特点及临床应用。

重点与难点1.重点：强心苷的药理作用、不良反应及中毒救治。

2.难点：（1）强心苷治疗作用机制与中毒机制（2）强心苷对心脏的正性肌力作用方法与手段讲授，CAI使用教材及参考书王开贞、于肯明：药理学，人民卫生出版社，2009.7.六版。

王迎新、于天贵：药理学，人民卫生出版社，2003.2.一版。

辅助手段教学内容时间分配第二十二章治疗充血性心力衰竭的药物多种心血管病→心室重构→心收缩力↓、心舒张功能↓→心泵血功能↓→AS缺血、VS淤血→充血性心力衰竭（CHF）。

第一节 CHF的病理生理及抗心衰药分类一、CHF的病理生理（一）心功能的改变1.心收缩性能下降：心室最大上升速度↓，心肌纤维最大收缩速度↓。

2.心率：早期心率代偿性加快，使心搏出量↑；后期失代偿，心率↑，心输出量↓。

3.心衰时，左室舒张末压↑，心前负荷↑；外周阻力↑，心后负荷↑。

（二）结构改变心衰早期： AngII↑，刺激心肌细胞及胞外基质合成，心肌重构肥厚。

心衰后期：恶性发展→细胞肥大、凋亡。

（三）神经内分泌的改变1.交感神经激活：心衰时，窦弓反射及心内压力感受器敏感性↓，使交感神经长期处于激活状态，NA↑。

2.RAAS激活:中、重度心衰，肾素活性↑,使AngII↑,收缩血管，外周阻力↑,并刺激心室肥厚。

3．精氨酸加压素↑,作用受体,经过PLC通路，胞内Ca++↑,收缩血管。

4．内皮细胞分泌内皮素: 参与心室肥厚的重构。

5．肿瘤坏死因子（TNF-a）:有负性肌力作用，使心功能↓。

6．内皮松弛因子（NO）: 能舒张血管，抑制心肌，逆转心血管重构。

: 舒张血管，舒张肾血管,排钠利尿；舒张外周血管,改善心功。

7．PGI2二、抗心衰药分类1.正性肌力作用药物:①强心苷类；②非强心苷类。

2.减轻心脏负荷药物:①利尿药；②血管扩张药（V扩张药:硝酸甘油；A扩张药：肼屈嗪、氨氯地平；V、A扩张药：硝普钠、a受体阻断药）。

受体阻断：①ACEI，卡托普利等3.ACEI和AT1受体阻断药，氯沙坦②AT14.ß-阻断药：普萘洛尔、美托洛尔等15.钙拮抗药：维拉帕咪、氨氯地平第二节正性肌力作用药物一、强心苷类：是一类选择性作用于心肌，加强心肌收缩力的苷类药物。

常用药物有：洋地黄毒苷、地高辛、毛花苷丙、毒毛旋花苷K等。

【来源】洋地黄、铃兰、黄花夹竹桃等【结构】强心苷：（1）糖部分：无活性。

使苷水溶性↑，作用时间，C通透性↑。

（2）苷元部分：甾核 + 不饱和内酯环。

活性弱、短。

脂溶性：甾核上-OH数目多,极性强，脂溶性低；-OH数目少,脂溶性高。

【分类】慢效：洋地黄毒苷 1-OH 口服吸收率90-100% 结合率97% 2h起效 t1/2 5-7d 中效：地高辛 2-OH 口服吸收率个体差异大 1-2h起效 t1/2 33-36h 快效：毛花苷丙 3-OH 静脉口服吸收率5% 结合率5% 30min起效 t1/2 30h 【药理作用】(一)正性肌力作用:有三个显著特点:1.缩短收缩期, 延长舒张期: 强心苷使心肌收缩敏捷有力，最大收缩速率↑,使收缩期缩短、舒张期延长: ①静脉回流↑；②心脏供能↑；③心室充盈↑④心输出量↑。

改善心功能，减轻CHF症状。

2.增加衰竭心脏输出量: 心收缩力↑→每搏量↑→交感↓,迷走↑→外周血管扩张→心输出量↑。

改善心衰时全身缺血缺氧症状。

3.降低衰竭心肌耗氧量: 心肌耗氧量取决于心收缩力、心率、心室容积。

强心苷→心肌收缩力↑—→每搏量↑—→迷走↑—→心率↓↓↓↓心肌耗氧量↑心室容积↓————→心肌耗氧量↓↓心缩力↑,耗氧量不增加,反而减少,是强心苷与肾上腺素的主要区别。

以上三个特点,是强心苷治疗心衰的药理学基础。

(二)负性频率作用心衰→输出量↓→窦弓反射→心率↑↑。

强心苷→输出量↑→窦弓反射→迷走神经↑→心率↓↓。

心率↓，舒张期延长：①静脉回流↑；②心脏供能↑；③心室充盈↑；④心输出量↑；⑤减轻心悸症状。

因而，改善心功能衰竭症状。

(三)对心肌电生理特性及心电图的影响1.自律性:(1)窦房结自律性↓：反射性兴奋迷走，K+外流↑,膜电位↑，远离阈电位。

(2)蒲氏f自律性↑：抑制Na+-K+-ATP酶，跨膜K+浓度差↓,接近阈电位。

2. ERP:(1)蒲氏纤维ERP↓：→易引起心律失常。

(2)心房肌、心室肌ERP↓：心房肌ERP↓（治疗房扑）。

(3)房室结ERP↑:治疗房颤。

3.传导性:(1)治疗量: 反射性迷走神经↑→抑制Ca+2 内流→抑制房室传导；(2)中毒量: 抑制Na+-K+-ATP酶→ C内失K+ →膜电位↓→房室传导阻滞。

4.心电图：① T波降低，甚至倒置；② S-T段降低，呈鱼钩状；③ P-R延长（抑制房室传导→房室传导阻滞）；④ P-P延长（心率↓→心动过缓）；⑤ Q-T间期缩短（复极加快，心室收缩加快）。

P-R延长、P-P延长是强心苷中毒的表现。

(四)利尿作用:1.强心苷→心缩力↑→输出量↑→肾血流量↑→肾小球虑过率↑→利尿。

2.强心苷→抑制肾小管水重吸收→利尿。

（五）神经内分泌治疗量：①兴奋迷走神经，Ach↑；②抑制交感神经，NA↓；③RAAS↓；④心钠素↑。

【强心机制】1.治疗量:强心苷→轻度抑制Na+-K+-ATP酶→ Na+-K+交换↓、Na+-Ca++交换↑→胞内Ca++↑→并促进肌浆网Ca++释放→兴奋收缩偶联↑→心肌收缩力↑。

2.中毒量：显著抑制Na+-K+-ATP酶→胞内缺K+→膜电位↓→心律失常。

【临床应用】1.慢性心功能不全:治疗CHF能改善症状，仍为部分CHF的首选药。

久用致钙超载，缺乏正性松弛作用，长效差，不延长生存时间，使用受限。

①伴心房纤颤的CHF,疗效最好；②高血压、心瓣膜病CHF,疗效良好；③贫血、甲亢、V缺乏CHF,疗效差；B1④缩窄性心包炎、主动脉瓣狭窄、二尖瓣狭窄的CHF,无效。

2.某些心律失常:(1)心房纤颤：房率400-600/分→心室率↑↑→严重循环障碍。

强心苷→延长房室结ERP,抑制房室传导→心室率↓→保护心室。

治疗房颤首选药。

但不能恢复窦性节律。

(2)心房扑动：房率200-300次/分→更易进入心室→心室率↑↑。

强心苷→缩短心房ERP→使房扑变为房颤，并抑制房室传导→心室率↓→保护心室。

强心苷治疗房扑,停药后,可使部分患者转变为窦性节律。

(3)阵发性室上性心动过速强心苷→反射性兴奋迷走神经→抑制传导→终止发作（少用）。

室性心动过速禁用。

【不良反应】发生率20% 。

强心苷安全范围窄，毒性大；合用排钾利尿药,易致低血钾。

1.胃肠反应：厌食、恶心、呕吐（催吐化学感受区）、腹泻等。

2.神经及视力症状：眩晕、头痛、谵妄、意识障碍；视力模糊、色视。

3.心脏毒性：严重抑制Na+-K+-ATP酶→细胞内失钾→膜电位↓→自律性↑→心律失常。

（1）过速型心律失常：早搏、二联律、各种心动过速、室颤等。

室性早搏出现最早；室性心动过速最严重。

（2）过缓型心律失常：①房室传导阻滞；②窦性心动过缓: ﹤ 60次/分。

【中毒的防治】有中毒先兆，及时停药。

1.预防强心苷中毒的措施:(1)避免诱发中毒的各种因素: 低血钾、低血镁、高血钙等。

(2)警惕中毒的先兆:①频繁的室性早搏;②窦性心动过缓: ﹤ 60次以下/分;③色视。

2.强心苷中毒的治疗:（1）过速型心律失常:①停用强心苷及排钾利尿药；②补钾（口服、静脉滴注，阻止强心苷与Na+-K+-ATP酶结合）；③选用抗心律失常药: 首选苯妥英钠,其与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶；严重心动过速、室颤，选用利多卡因。

④危及生命的重度中毒: 静注地高辛抗体Fab片段, 结合、中和地高辛，使其与酶脱离。

20分钟见效，80mg地高辛抗体Fab片段拮抗1mg地高辛。

(2) 过缓型心律失常:选用阿托品治疗。

【给药方法】1．传统法: 先给全效量→后维持量。

全效量: 短时间内给足剂量的强心苷,以获得最大疗效的剂量。

（1）缓给法：①给药3-4天达全效量；②口服地高辛0.5mg, 6h后给半量至全效量（1.25-2.5mg）；③用于：慢性、轻度心衰病例。

（2）速给法：①给药24小时达全效量；②注射毒K或西地兰；③适于：急性、重度病人。

达到全效量的指征:①心率减慢至70～80次/分；②呼吸困难减轻,紫绀消除；③肺部湿性罗音开始消退；④尿量增加、水肿消退；⑤心衰体征明显改善。

强心苷给药达全效量、获得最大疗效后,改为维持量。

（3）逐日恒量给药法：慢性轻度病例：逐日恒量口服地高辛0.25-0.375mg/d，6-7天达稳态有效浓度。

地高辛t1/2 = 36h, 5个t1/2达稳态浓度。

危重病例：地高辛1-2mg/次，5min静注。

【常用强心苷制剂特点】洋地黄毒苷：口服2小时显效,8-12小时作用达高峰, t1/2=5-7天，生物利用度近100%，全效量0.8-1.2mg,维持量0.05-0.1mg。

现少用。

地高辛: 口服, t1/2=36小时，全效量1.25-1.5mg, 维持量0.25-0.5mg。

去乙酰毛花苷（西地兰）：静注，10-30分显效 , 1-2小时作用达高峰, t1/2 =30小时,全效量1-1.2mg,适用于急性病例。

=21小时, 适用于急性病例。

毒毛花苷K：静注，5-10分钟见效。

t1/2二、非强心苷类正性肌力药(一)β受体激动剂扎莫特罗1.选择性激动β受体,心肌收缩力增强,使心功能升级,改善心衰症状。

12.用于:轻、中度心衰,取得了较好疗效。

(二)多巴胺类药物多巴酚丁胺受体, 心肌收缩力增强,心输出量增加,左室充盈压下1.选择性激动β1降,室壁张力降低,心肌耗氧量不增加。

2.用于: 顽固性心衰、心肌梗塞后心衰、急性左心衰竭。

但治疗严重CHF,死亡率↑，不作常规治疗。

(三)磷酸二酯酶抑制剂米力农（milrinone）1.抑制磷酸二酯酶-Ш(PDE-III)，减少cAMP灭活，使细胞内cAMP↑，促Ca++ 内流,心收缩力增强。

血管内平滑肌细胞内cAMP↑,动、静脉血管扩张。

2.仅短期静脉滴注,用于顽固性心衰及急性左心衰竭。

3.治疗：严重CHF,明显改善心脏收缩-舒张功能，缓解症状。

但病死率高。

维司力农（vesnarinone）1. 抑制磷酸二酯酶-Ш, 细胞内cAMP↑；提高心肌细胞对Ca++的敏感性。

2.用途:同米利农。

第三节减轻心脏负荷药一、利尿药氢氯噻嗪、呋塞米、螺内酯1.作用:①利尿: 消肿,并降低心脏前负荷；②扩血管: 降压,降低心脏后负荷。

2.用于轻、中度心衰:①轻度CHF: 单用利尿药效果良好；②中、重CHF: 需合用ACEI,强心苷；③严重CHF，（急性肺水肿:全身浮肿、腹水），氢氯噻嗪无效，需用强效利尿药，或合用螺内酯。