妊娠期甲状腺疾病

妊娠期甲状腺疾病的筛查模式探讨

2016-02-26中国妇产科在线

作者：孙伟杰杨慧霞

单位：北京大学第一医院

来源：中华围产医学杂志

2012年，中华医学会内分泌学分会和围产医学分会共同制定了“妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南”[1]（简称“中国指南”）。

经过系列宣讲和培训，更多有条件的医疗机构开始对孕妇进行甲

状腺疾病的筛查和管理。“中国指南”在以下方面对临床工作起

到一定的促进作用：（1）产科医生与内分泌科医生合作，对妊娠

期和产后甲状腺疾病的筛查和管理工作日益规范；（2）更多的医

院制定了本机构不同孕周特异的甲状腺功能正常参考值；（3）经

过筛查可及时诊断出临床甲状腺功能减退症（简称甲减）、亚临

床甲减、低甲状腺素血症、甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid

peroxidase antibody，TPOAb）阳性、甚至甲状腺癌的孕妇，改

善了母儿预后。

然而，中国指南在实施过程中也遇到了一些问题：（1）推荐对所有孕妇筛查促甲状腺激素（thyroid stimulating

hormone，TSH）、游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）及TPOAb，对以上3项指标中至少2项异常者推荐治疗，需要治疗者所占比

例较少，需要关注临床上是否存在过度筛查的问题；（2）部分孕

妇在筛查后未经任何治疗，短期内复查甲状腺功能恢复正常，这

种情况应如何判定及处理；（3）推荐的诊断标准与治疗标准不一

致，对临床工作造成困惑；（4）妊娠期普遍筛查增加了诊疗费用，

以北京大学第一医院为例，每例孕妇筛查3项指标需花费约155

元，显著增加了我国的卫生经济学成本。因此，应对以下问题进

行思考：是否有必要对所有孕妇普遍进行甲状腺疾病筛查？是否

有更好的筛查模式？国际学术组织对妊娠期甲状腺疾病筛查是如

何推荐的？

一、妊娠期甲状腺疾病筛查的必要性

甲状腺功能异常是妊娠期常见的合并症之一。孕妇临床甲减损害子代的神经智力发育[2]，增加早产、流产、低出生体重儿、死胎和妊娠期高血压疾病的风险[3]，必须给予治疗（推荐级别A）。未经治疗的亚临床甲减或低甲状腺素血症增加流产（OR=1.157，95%CI：1.002~1.336）、胎盘早剥（RR=3.0，95%CI：1.1~8.2）及早产（RR=1.8，95%CI：1.1~2.9）的风险[4-5]。甲状腺疾病

的症状多不典型，不易及时发现，需要测定甲状腺功能进行诊断。因此，许多学者认为有必要进行筛查。中国指南推荐，有条件的医院和妇幼保健部门对妊娠早期妇女开展甲状腺疾病筛查，筛查指标为血清TSH、FT4和TPOAb，筛查时机

选择在妊娠8周以前，最好是妊娠前[1]。

妊娠期进行甲状腺疾病筛查并对筛查结果异常的孕妇及时治疗，可改善母儿预后。但不同甲状腺疾病的筛查价值有所不同。临床甲减孕妇经过有效治疗后，不增加妊娠不良结局和危害子代智力发育的风险，因此，妊娠期筛查对临床甲减较有意义。但妊娠期亚临床甲减及TPOAb阳性的治疗效果尚存争议。Negro等

[6]的随机对照研究认为，甲状腺功能正常（TSH＜4.2 mU/L）孕妇如果TPOAb

阳性，增加流产或早产的风险，治疗可改善预后，降低流产及早产率。该研究共纳入984例孕妇，其中TPOAb阳性者115例（11.7%），治疗组57例给予左旋甲状腺素（levothyroxine）治疗，未治疗组58例，以TPOAb阴性孕妇869例为对照组。研究结果显示，未治疗组、治疗组和对照组的流产率分别为13.8%、3.5%和2.4%，未治疗组高于治疗组（RR=1.72，95%CI：1.13~2.25）和对照组（RR=4.95，95%CI：2.59~9.48）；未治疗组、治疗组和对照组的早产率分别为22.4%、7%和8.2%，未治疗组高于治疗组（RR=1.66，95%CI：1.18~2.34）和对照组（RR=12.18，95%CI：7.93~18.7）。但Lazarus

等[7]的随机对照研究则显示，妊娠期筛查及治疗甲减不能提高子代3岁时的认知功能。该研究纳入21 846例孕妇，研究组16周前（中位孕周为12+3周）检测TSH和FT4，筛查阳性指TSH＞第97.5百分位数，和/或FT4＜第2.5百分位数。筛查阳性者390例，开始治疗的中位孕周为13+3周，予口服左旋甲状腺素150 μg每天1次。对照组分娩后检测TSH及FT4，其中404例阳性。研究组与对照组阳性孕产妇的子代3岁时的智商分别为99.2与100，智商＜85的比例分别为12.1%和14.1%，2组比较差异均无统计学意义。该研究的阴性结果可能与以下2个因素有关：一方面，开始治疗的时间较晚，对结果的影响有限；另一方面，研究对象的病情均较轻，研究组与对照组的TSH分别为3.8与3.2 mU/L，均＜4 mU/L。

以上2项研究的角度不同，且尚缺乏足够的随机对照研究，尤其缺乏干预

治疗对亚临床甲减子代智商影响的相关研究。因此，尚不能总结出普遍筛查的利弊。尤其在资源落后地区，妊娠期普遍筛查项目的推广要从卫生经济学角度出发，考虑到成本效益比等问题。

二、妊娠期甲状腺功能筛查模式的选择

筛查模式包括筛查人群、筛查时机及筛查指标等内容。

1筛查人群：

应对所有孕妇进行筛查还是仅对高危人群筛查，是临床关注的热点问题。部分研究提示，仅对高危人群筛查易导致部分患者漏诊。王薇薇等[8]研究认为，应在妊娠早期对所有孕妇进行甲状腺功能筛查。该研究对沈阳的2 899例妊娠4~12周孕妇检测游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）、

FT4、TSH及TPOAb，采用妊娠早期特异性甲状腺功能正常参考范围，研究结果显示，高风险组甲减患病率明显高于非高风险组（RR=3.1，95%CI：

2.4~4.0），若仅对高危孕妇筛查甲状腺功能，会导致56.7%的临床和亚临床甲减患者漏诊，以及64.7%的甲状腺功能亢进患者漏诊。

筛查漏诊病例的妊娠结局是另一个需要考虑的问题。Negro等[9]的随机对照研究纳入妊娠＜12周的孕妇共4 562例，分为普遍筛查组与目标病例筛查组。普遍筛查组2 280例（高危人群482例，低危人群1 798例），均立即检测TSH、FT4及TPOAb，阳性者给予左旋甲状腺素治疗。目标病例筛查组2 282例，其中高危人群454例立即检测，阳性者予左旋甲状腺素治疗；低危人群1 828

例产后检测，妊娠期无干预措施。研究结果显示，普遍筛查组不良妊娠结局的风险并未降低。因此，妊娠期普遍筛查的筛查效率有一定局限性。

2筛查时机：

目前妊娠前筛查对改善妊娠结局的证据尚不充分。仅有中国指南推荐“筛查时机选择在妊娠8周以前，最好是在妊娠前筛查”。其他指南推荐的筛查时机均为妊娠期。

3筛查指标：

TSH是诊断甲减最敏感的指标，也是干预治疗的最佳特异性指标，因此，各指南均推荐以TSH作为筛查的首选指标。FT4及TPOAb作为筛查指标则存在一定争议。部分研究支持将FT4及TPOAb作为筛查指标。陈彦彦等[10]研究（n=4 800）显示，妊娠20周前筛查TPOAb的阳性率高达9.17%，TPOAb阳性者比阴性者更易发生亚临床甲减（OR=5.586），TPOAb阳性是妊娠20周前发生亚

临床甲减的主要危险因素之一。王薇薇等[8]分析了妊娠早期甲状腺疾病的高危

因素（TPOAb阳性、甲状腺疾病个人史、甲状腺疾病家族史、其他自身免疫疾

病史、流产史、早产史、生育治疗史），发现TPOAb的RR值最高，为4.7（95%CI：

3.6~6.0）。Negro等[6]研究也显示，甲状腺功能正常的TPOAb阳性孕妇流

产及早产的风险高于TPOAb阴性者。另外有研究显示，单纯性低甲状腺素血症

增加不良妊娠结局及子代神经智力发育异常的风险[11-13]。因此，部分学者

认为单纯筛查TSH可能影响对低甲状腺素血症及TPOAb阳性者的关注及治疗，

从而影响妊娠结局。目前仅中国指南推荐同时筛查TSH、FT4及TPOAb，但因

为考虑到关于单纯性低甲状腺素血症及单纯TPOAb阳性者的治疗尚缺乏随机对照研究，故不推荐常规进行治疗。

灵敏度和特异度可影响筛查效益[14]，增加筛查项目可增加灵敏度，但同时会增加筛查费用。所选指标应既能及时筛查出需要治疗的病例，又符合卫生经济学原则。目前常用的几种筛查模式为：（1）TSH；（2）TSH和FT4；（3）

TSH、FT4和TPOAb。目前评价普遍筛查的卫生经济学效益的研究均显示，普

通筛查经济有效，其所选指标为TSH单项，或TSH和TPOAb联合筛查[15-16]。因此，需要更多的随机对照研究，以确定妊娠期筛查指标的合理性。

三、国际学术组织对妊娠期甲状腺疾病筛查的推荐内容

国际学术组织均明确指出，目前妊娠期甲状腺疾病筛查是有必要的，虽未推荐普遍筛查，但强调仅针对高危人群筛查存在一定的漏诊可能。国际学术组织的指南对筛查的具体问题也给出了相关建议。例如美国甲状腺学会（American

Thyroid Association）提出，所有孕妇在初次就诊时，应口头询问是否存在甲状腺功能异常的病史，是否使用过甲状腺激素或抗甲状腺药物。美国内分泌

学会（American Endocrine Society）则强调：TSH＞2.5 mU/L时应复查确认，推荐小剂量甲状腺素治疗，将TSH控制在2.5 mU/L以下。见表1。

总之，目前研究显示妊娠期进行甲状腺疾病筛查是必要的，但对筛查阳性者进行治疗的益处尚未十分明确；同时，妊娠期甲状腺疾病的筛查模式仍存在一定争议，各学术组织制定的指南亦存在差异。临床开展妊娠期甲状腺疾病筛查时，需要充分了解指南制定的背景，针对每例孕妇的具体情况具体分析，对筛查结果给予合理咨询和解释，并注意减轻阳性筛查结果给孕妇带来的心理负担。