肝素类抗凝血药物
肝素钠
药典信息
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基本信息
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制法要求
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性状
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鉴别
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检查
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效价测定
类别
贮藏
制剂
本品系自猪肠黏膜中提取的硫酸氨基葡聚糖的钠盐，是由不同分子量的糖链组成的混合物，由α-D-氨基葡 萄糖（N-硫酸化，O-硫酸化或N-乙酰化）和O-硫酸化糖醛酸（α-L-艾杜糖醛酸或β-D葡萄糖醛酸)交替连接形成 聚合物，具有延长血凝时间的作用。按干燥品计算，本品每1mg抗Ⅱa因子的效价不得少于180IU，抗Xa因子效价 与抗Ⅱa因子的效价比应为0.9~1.1。
注意事项
用药期间应定时测定凝血时间。60岁以上老人对本品更为敏感，应减少用量，并加强监测。妊娠期妇女仅在 有明确适应证时，方可用本品。本品不分泌入乳汁。肌内注射或皮下注射刺激性较大，应选用细针头做深部肌内 或皮下脂肪组织内注射。
用药禁忌
对肝素过敏、有出血倾向及凝血机制障碍者（如血友病、紫癜、血小板减少），消化性溃疡、创伤、先兆流 产及产后出血者，严重高血压、颅内出血、细菌性心内膜炎、活动性结核、内脏肿瘤、严重肝肾功能不全者，外 伤及手术后患者均禁用。
肝素钠
药品
01 适应症
03 不良反应
目录
02 临床应用 04 注意事项
05 用药禁忌
07 药典信息
目录
06 药物相互作用
肝素钠（Heparin sodium），是一种抗凝血药，能干扰血凝过程的许多环节，在体内外都有抗凝血作用。其 作用机制比较复杂，主要通过与抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）结合，而增强后者对活化的Ⅱ、Ⅸ、X、Ⅺ和Ⅻ凝血因子的 抑制作用，其后果涉及阻止血小板凝集和破坏、妨碍凝血激活酶的形成、阻止凝血酶原变为凝血酶，抑制凝血酶， 从而妨碍纤维蛋白原变成纤维蛋白，从而发挥抗凝作用。
低分子肝素的标准剂量
低分子肝素的标准剂量
低分子肝素（Low Molecular Weight Heparin，LMWH）是一类抗凝血药物，常用于预防和治疗血栓病变。
标准剂量的使用通常基于患者的体重，因此具体的剂量可能会因个体差异而有所不同。
以下是一些常见的低分子肝素的标准剂量，但请注意，具体用药剂量应由医生根据患者的情况进行调整：
1.依诺肝素（Enoxaparin）：
•常见的剂量为每日1-2次皮下注射。
剂量通常根据患者的体重而定，一般为每公斤体重1毫克。
2.达肝素（Dalteparin）：
•常见的剂量为每日1次或2次皮下注射。
剂量也会根据患者的体重而定，一般为每公斤体重0.5至1毫克。
3.那屈肝素（Nadroparin）：
•剂量通常为每日1-2次皮下注射。
具体剂量也会根据患者的体重而定，一般为每公斤体重0.3至0.6毫克。
这些是一些常见的低分子肝素药物及其标准剂量的例子。
然而，患者的具体情况可能需要医生根据临床状况和其他因素进行调整。
使用低分子肝素等抗凝血药物时，应按照医生的建议和开方处方正确使用，同时定期进行监测。
任何剂量调整或更改都应在医生的指导下进行。
常用抗凝剂种类_全
常用抗凝剂种类_全抗凝剂是一类用于预防或治疗血液凝结的药物，常用于防治血栓形成和危及生命的凝血疾病。
以下是常用抗凝剂的种类及其介绍：1.肝素类抗凝剂：肝素是一种天然存在于人体中的抗凝剂，其通过结合抗凝酶抑制凝血酶生成，从而抑制凝血过程。
肝素在体内的半衰期较短，在治疗期间需要持续静脉或皮下给药。
肝素常用于防治深静脉血栓、肺栓塞和心肌梗死等凝血疾病。
2.低分子肝素：低分子肝素是一种从肝素中得到的分子量较小的肝素衍生物，其抗凝活性更高、生物利用度更好，而且不需要监测抗凝效果。
低分子肝素适用于各种血栓性疾病的预防和治疗，如深静脉血栓、肺栓塞和冠心病等。
3.华法林：华法林是一种维生素K拮抗剂，能够阻断凝血因子II、VII、IX和X 的合成，从而抑制凝血过程。
华法林需要个体化调整剂量，治疗期间需要监测凝血酶原时间（INR）来控制抗凝治疗的效果。
华法林多用于长期的抗凝治疗，如心房颤动、静脉血栓栓塞症和机械瓣膜置换等。
4.新型口服抗凝剂：新型口服抗凝剂是一类直接作用于凝血酶或凝血因子Xa的药物，包括达比加群（Dabigatran）、利伐沙班（Rivaroxaban）、阿哌沙班（Apixaban）和依度沙班（Edoxaban）等。
这些药物不需要个体化调整剂量，并且不需要监测抗凝治疗的效果。
新型口服抗凝剂适用于各种抗凝治疗的情况，如心房颤动、深静脉血栓、肺栓塞和机械瓣膜置换等。
5.抗血小板药物：除了抗凝剂，抗血小板药物也常用于预防血栓形成。
常见的抗血小板药物有阿司匹林、氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛等。
这些药物通过不同机制抑制血小板聚集，从而达到抗凝作用。
抗血小板药物适用于预防心肌梗死、脑卒中和周围动脉疾病等。
总结起来，常用抗凝剂的种类包括肝素类抗凝剂、低分子肝素、华法林、新型口服抗凝剂以及抗血小板药物，它们在预防和治疗血栓形成的临床应用中起到重要作用。
需要特别注意的是，这些药物在使用过程中需要根据具体情况调整剂量，并且注意监测抗凝治疗的效果，以确保达到最佳的治疗效果和预防血栓相关并发症的发生。
肝素类抗凝血药物
肝素类抗凝血药物摘要：肝素类药物是目前使用最广泛一类的抗凝血药物，并具有较好的抗血栓的疗效。
低分子肝素和合成肝素是现在最常用的一类肝素药物[1]。
但肝素类药物会有血小板减少症和出血的副作用。
如何减少副作用的发生是目前肝素类药物研发的一个重要方向。
Abstract:Heparin drugs is currently the most widely used class of anti-clotting drugs, and has good antithrombotic efficacy.Low molecular weight heparin, synthetic heparin is now the most commonly used type of heparin drugs.But heparin drugs has thrombocytopenia and bleeding side effects,How to reduce side effects is an important direction of research and development of the heparin drugs.关键词：肝素；抗凝血；抗血栓；血小板减少症；Keywords: heparin; anticoagulant; antithrombotic; thrombocytopenia;一.肝素的结构肝素是硫酸化的糖胺聚糖，由糖醛酸和葡萄糖胺以1→4 键连接起来的重复二糖单位组成的多糖链的混合物[2]。
含10—30 个二糖单位不等,分子量3000—30000, 平均分子量12000.整个结构变得异常复杂因其与硫酸和羧酸共价结合，故为强酸带有很强负电荷,每个糖单位之间可产生排斥力,使肝素分子链不易卷曲和交叉连接，因此呈线形结构,称为线形阴离子聚电解质体[3]。
[4]只有部分肝素分子（约三分之一）含核心五糖[5]。
抗凝血药物正确使用方法与剂量建议
抗凝血药物正确使用方法与剂量建议抗凝血药物是一类常用于预防和治疗血栓性疾病的药物，包括肝素、华法林、阿司匹林等。
正确的使用方法和剂量能够确保药物的安全有效性，下面将介绍常见抗凝血药物的正确使用方法和剂量建议。
1. 肝素肝素是一种常用的注射用抗凝药物，可预防和治疗静脉血栓栓塞症、心肌梗死等疾病。
使用肝素时应掌握以下几点：- 给药途径：肝素常通过皮下注射或静脉注射给予。
具体给药途径和剂量应由专业医生根据患者情况进行判断。
- 注射部位：皮下注射通常选择腹部皮下组织，每次更换注射部位以减少皮下遗留的硬结和瘀血。
- 剂量调整：肝素的剂量需要经过严格评估和调整。
一般情况下，肝素的剂量会根据患者的年龄、体重、疾病情况和凝血机制来确定。
2. 华法林华法林是一种口服抗凝药物，常用于长期抗凝治疗。
使用华法林时需要注意以下事项：- 起始剂量：治疗前的第一天通常使用较高的起始剂量，以快速达到治疗水平。
然后逐渐调整剂量，根据国际标准化比率（INR）进行监测和调整。
- INR监测：INR是评估华法林治疗效果的重要指标，用于确保治疗的安全性和有效性。
一般来说，目标INR范围为2.0-3.0，但具体目标范围会根据患者疾病状态和治疗需求来确定。
- 注意相互作用：华法林与其他药物（如水杨酸类药物、抗生素、抗真菌药物等）以及某些食物（如富含维生素K的食物）可能发生相互作用，影响华法林的疗效和剂量调整。
在使用华法林期间，应告知医生正在使用的其他药物，并根据医嘱进行合理的剂量调整。
3. 阿司匹林阿司匹林是一种广泛使用的抗血小板药物，常用于预防心脑血管疾病。
正确使用阿司匹林需要注意以下几点：- 剂量选择：阿司匹林的剂量通常为75-325毫克/日。
具体剂量需要根据患者的具体病情和医生的建议来确定。
- 结合其他药物：阿司匹林与其他抗凝药物（如肝素、华法林）可能在一定程度上增加出血风险。
在使用阿司匹林的同时，应告知医生正在使用的其他药物，并根据医生的建议进行合理搭配和剂量调整。
肝素类抗凝药物作用机制及发展PPT课件
其他副作用
总结词
肝素类抗凝药物还可能导致其他副作用，如 发热、恶心、呕吐等。
详细描述
部分患者使用肝素类药物后可能出现发热、 恶心、呕吐等症状，这些症状通常较轻微， 但也可能影响患者的治疗依从性和生活质量。
防治措施
总结词
针对肝素类抗凝药物的副作用，采取有效的 防治措施至关重要。
详细描述
防治措施包括定期监测患者的凝血功能、及 时调整药物剂量、对出血等副作用的及时处 理等。同时，教育患者正确使用药物，避免 与可能影响凝血功能的药物同时使用。对于 长期使用者，定期进行骨密度检测和补充钙 质也是必要的防治措施。对于过敏反应，应
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目录
• 肝素类抗凝药物概述 • 肝素类抗凝药物的作用机制 • 肝素类抗凝药物的研发进展 • 肝素类抗凝药物的临床应用与效果 • 肝素类抗凝药物的副作用与防治
01
肝素类抗凝药物概述
定义与分类
定义
肝素类抗凝药物是一种通过抑制 凝血酶和Xa因子发挥抗凝作用的 药物，广泛用于预防和治疗血栓 栓塞性疾病。
对炎症和免疫反应的影响
肝素具有抗炎和免疫调节作用，可以 抑制炎症细胞的活化和聚集，减轻炎 症反应。
肝素还能调节免疫细胞的活性，增强 机体的免疫力，从而有助于预防感染 和疾病的发生。
对微循环的影响
肝素可以改善微循环，增加毛细血管的通透性，促进血液流 通。
肝素还能抑制血小板的聚集和释放，从而降低血液黏度，进 一步改善微循环。
03
肝素类抗凝药物的研发 进展
新型肝素类抗凝药物的研发
新型肝素类抗凝药物的开发是针对传 统肝素类抗凝药物的不足，旨在提高 抗凝效果、降低副作用和方便使用等 方面进行改进。
肝素抗凝血机制
肝素抗凝血机制肝素是一种抗凝血药物，可用于预防和治疗静脉血栓形成、肺动脉栓塞等血栓性疾病，也可在心脏手术、血液透析等情况下使用。
它通过多种机制发挥抗凝血作用，这些机制包括抑制凝血因子活化、促进抗凝血酶的活化、抑制血小板活化等。
本文将深入探讨肝素的抗凝血机制，以帮助读者更好地理解它的作用和应用。
一、肝素的基本结构和分类肝素（Heparin）是一种多糖类抗凝血药物，由多种硫酸基团组成，通常来源于动物的肠黏膜，其结构具有多样性。
按照分子量和结构特点，肝素可分为普通肝素（Unfractionated Heparin，UFH）和低分子量肝素（Low Molecular Weight Heparin，LMWH）。
普通肝素主要由长链多糖组成，分子量较大，作用较短暂；低分子量肝素则具有较小的分子量和更明确的抗凝血活性，持续时间更长，不需要经常监测凝血指标。
二、肝素的抗凝血机制肝素通过多种机制发挥抗凝血作用，其中包括下列几个方面：1.抑制凝血因子活化肝素主要通过与抗凝血蛋白抑制物质（Antithrombin III，ATIII）结合，促进ATIII对凝血酶和其他凝血因子的抑制活性。
ATIII是一种天然的抗凝血蛋白，在没有肝素作用时，其对凝血酶等凝血因子的抑制活性较弱。
而当肝素与ATIII结合时，可以显著提高ATIII对凝血酶、凝血因子Xa等的抑制作用，从而抑制血栓形成。
2.促进抗凝血酶的活化肝素不仅可以促进ATIII对凝血酶的抑制，还可以直接与凝血酶结合，使其失去活性。
凝血酶是凝血过程中的重要酶，参与纤维蛋白原的转化为纤维蛋白，从而促进血栓的形成。
肝素的活化凝血酶主要通过与其结合形成复合物，从而阻断凝血链反应，抑制血栓形成。
3.抑制血小板活化除了抑制凝血因子的活化外，肝素还可以通过抑制血小板的活化和聚集来发挥抗凝血作用。
血小板是血液凝固过程中的关键细胞，其活化和聚集是血栓形成的重要步骤之一。
肝素可以通过改变血小板表面的电荷，抑制血小板的活化和粘附，从而延缓血小板聚集，减少血栓形成的风险。
各种抗凝药物的作用原理
各种抗凝药物的作用原理
1. 肝素类药物：肝素类药物是最常用的抗凝药物，包括不同类型的低分子量肝素、普通肝素和肝素钠。
其原理是通过与体内的抗凝酶反应，抑制凝血酶的活性，从而阻止血栓形成。
2. 硫酸铜类药物：硫酸铜类药物也称为间接抗凝药物，例如华法林。
该类药物通过影响维生素K的代谢，阻止凝血因子的合成和活化，从而抑制血栓形成。
3. 抑栓酶类药物：抑栓酶类药物包括阿司匹林和氯吡格雷。
这些药物通过抑制血小板的聚集和活化，预防血小板嵌入血管壁形成血栓。
4. 直接抗凝药物：直接抗凝药物包括达比加群、利伐沙班和阿哌沙班等。
这些药物直接作用于血液凝固系统中的凝血酶，阻止凝血反应，从而减少血栓形成。
5. 环素类药物：磺达肝癸钠和阿加曲班属于环素类药物。
这类药物通过影响抗凝血酶原的转换，阻止凝血酶的形成，从而防止血栓形成。
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肝素类抗凝血药物摘要：肝素类药物是目前使用最广泛一类的抗凝血药物，并具有较好的抗血栓的疗效。
低分子肝素和合成肝素是现在最常用的一类肝素药物[1]。
但肝素类药物会有血小板减少症和出血的副作用。
如何减少副作用的发生是目前肝素类药物研发的一个重要方向。
Abstract:Heparin drugs is currently the most widely used class of anti-clotting drugs, and has good antithrombotic efficacy.Low molecular weight heparin, synthetic heparin is now the most commonly used type of heparin drugs.But heparin drugs has thrombocytopenia and bleeding side effects,How to reduce side effects is an important direction of research and development of the heparin drugs.关键词：肝素；抗凝血；抗血栓；血小板减少症；Keywords: heparin; anticoagulant; antithrombotic; thrombocytopenia;一.肝素的结构肝素是硫酸化的糖胺聚糖，由糖醛酸和葡萄糖胺以1→4 键连接起来的重复二糖单位组成的多糖链的混合物[2]。
含10—30 个二糖单位不等,分子量3000—30000, 平均分子量12000.整个结构变得异常复杂因其与硫酸和羧酸共价结合，故为强酸带有很强负电荷,每个糖单位之间可产生排斥力,使肝素分子链不易卷曲和交叉连接，因此呈线形结构,称为线形阴离子聚电解质体[3]。
[4]只有部分肝素分子（约三分之一）含核心五糖[5]。
二.肝素类药物抗凝血机制肝素在体内和体外均具有较好的抗凝血作用，主要是通过激活抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）实现的[6]。
因肝素含有大量的负电荷，能与AT-Ⅲ分子上带正电的赖氨酸结合，使AT-Ⅲ分子构型发生变化，精氨酸活性部位被暴露，与含有丝氨酸的凝血因子结合，使其失活，抗凝作用加强[7]。
而受到抑制的凝血因子有ⅩⅡa,ⅩⅠa,ⅠⅩa,Ⅹa和Ⅱa。
[8]上图主要说明了，普通肝素与低分子肝素作用机制的不同。
从图中可以发现，拥有核心五糖，就具有抗Ⅹa的作用。
由于低分子肝素的糖链较短，不能结合Ⅱa，所以不能抑制Ⅱa。
[9]该图表现的是随着肝素分子量的增加，抗Ⅹa和Ⅱa的活性的大小变化[10]。
从中可以发现，抗Ⅹa的活性不会随着肝素分子量的增加而变化，抗Ⅱa的活性随着肝素分子量的增加而增加。
三．普通肝素、低分子肝素、化学合成肝素类药物一) 普通肝素或称未分级肝素（unfractionated heparin，UFH）◆来源主要由猪肠中提取分离而来◆ MW 3000-30000Da◆平均分子量 12000，相当于45个单糖◆抗Xa/ 抗IIa 比值约为1◆主要用途作为制备低分子肝素的原料历史上肝素在抗凝血方面发挥了重要作用，但在药代动力学和选择性方面存在局限性1、药代动力学局限性与血浆蛋白、巨噬细胞、内皮细胞及细胞外基质结合,使肝素的抗凝效应个体差异2、易发生出血副反应与肝素抗IIa因子活性关[11]3、可能引发血小板减少症（HIT/HITS）由于肝素与血小板4因子 (PF4)结合形成了与HIT抗体结合的抗原，导致自身免疫反应[12]。
多在应用肝素5-10天后发生，发生率3-5%，具有14个糖单位以上的肝素片断具有引起HIT的潜在可能。
二) 低分子肝素LMWH[13]☐LMWH 是近30 年发展起来的新一代肝素类抗血栓药物☐是采用适当方法将肝素降解得到的具有较低分子量的肝素组分☐MW 3000——8000☐已经逐步取代了普通肝素，成为当前抗凝抗血栓的主流药物，市场份额占肝素类抗凝药物90%以上。
☐上市时间：1985年法国，1987年美国，1995年中国☐包括：达肝素钠（Dalteparin sodium）、依诺肝素钠（Enoxaparin sodium）、那屈肝素钙（Nadroparin calcium）、帕肝素钠（Parnaparin sodium）和亭扎肝素钠（Tinzaparin sodium）与普通肝素的比较低分子量肝素具有以下优点:①抗Xa/IIa值提高（抗Xa/ 抗IIa ≥ 1.5。
）②减少出血、以及血小板减少症等副作用③药代动力学：与其他蛋白结合少，生物利用度高，半衰期延长，抗凝活性具有可预测性[14]目前应用范围最广泛的低分子量肝素：依诺肝素（Enoxaparin），它的制造工艺系从猪肠黏膜中提取的肝素钠盐，经苄酯化碱性解聚而得，平均分子量为3800-5000道尔顿[15,16]。
其主要作用机制在于通过与抗凝血酶III及其复合物结合，加强对Xa因子和凝血酶（IIa 因子）的抑制作用[17]。
但由于依诺肝素分子链较短，对抗Xa活性较强而久，对凝血酶抑制作用较弱，抗血栓形成活性强于抗凝血活性。
因此与普通肝素相比，依诺肝素具有抗血栓作用强，出血危险性小的特点，另外依诺肝素具有生物利用度高，半衰期长等优点。
三) 化学合成类肝素磺达肝癸钠是第一个人工合成的凝血酶Xa因子选择性抑制剂,它选择性作用于Xa因子，对IIa因子无作用[18], 它是在20 世纪80 年代,由Sinay, van Boeckel和Petitou等完成的一系列肝素类寡糖的合成为深入研究AT-III 特异性结合肝素寡糖片段提供了强有力的手段, 并最终促成了首个也是目前唯一一个人工合成的肝素类寡糖抗凝药物——磺达肝素(Fondaparinux, Arixtra@, GSK)的上市. 磺达肝素与近年来发展的低分子量肝素(LMWH)相比具有更好的抗凝活性和更长的半衰期(15～10 h), 同时能显著降低出血风险等副作用, 且临床使用方便. 2006 年, 全球肝素类药物的销售额达到40 亿美元, 其中LMWH 占38 亿美元. 磺达肝素自从2002 年在欧美上市以来销售额逐步上升, GSK 的年报显示, 其2010 年销售额达到4.8 亿美元. 然而, 作为迄今合成步数最多(大于50 步)的上市药物, 磺达肝素也成为最贵的肝素类药物, 这极大的限制了其更为广泛的应用与LMWH，UFH比较[19]优点➢只有抗Xa活性，而没有抗IIa活性，可避免出血副反应➢选择性高选择性作用于Xa因子，而不与体内其它因子相结合，减少了血小板减少症的发生➢单一化学实体成份,无病菌污染危险➢靶位高度选择性➢一天一次快速起效➢不经肝脏代谢➢不结合蛋白 (除凝血酶)➢没有 HIT 发生的报道➢老年病人无需调整剂量缺点化学合成很复杂,是迄今合成步数最多(大于50 步，收率约0.1%)的上市药物, 磺达肝素也成为最贵的肝素类药物,价格是伊诺肝素的2-3倍 ,这一局限性极大的限制了其更为广泛的应用四．存在的问题与展望1质量控制是难题过去70多年来,肝素主要从猪小肠黏膜中提取。
采用这种生物提取法获得的肝素,分子大小不一、结构各异,因质量较难监控曾出现致人病、死的污染问题。
尤其是在2008年,肝素污染事件曾震动全球,有报道称共有254名美国人因使用问题肝素致死。
出口肝素原料药物的中国企业一度成为中美药物管理部门的调查对象。
低分子肝素质量标准的一般要求：英国药典：1、平均分子量在8 000 以下，小于8 000 的组分不少于60%2、每1mg 的抗Xa因子效价不得少于70 国际单位，抗Xa因子与抗IIa因子活性比不小于1.5对杂质的控制也不是很严格，检测方法不够专属灵敏。
发展单一化合物的肝素药物是趋势避免原料的污染结构明确、单一更易建立严密的质量控制标准2.口服肝素类药物的开发肝素类药物一直都是胃肠外给药（静脉滴注或皮下注射）肝素类药物由于分子质量较大并带大量负电荷，口服不易被胃肠道吸收，且不能耐受胃部的低pH 值口服制剂的研究肝素类药物的口服制剂研究，大多处于临床前研究阶段口服制剂的研制方法主要是含有脂质的分散系统和各种吸收促进剂Eg. 以去氧胆酸修饰肝素促进口服吸收利用肝素与去氧胆酸以共价键连接，通过去氧胆酸增强肝素的脂溶性，并制成微乳而促进吸收。
在兔的口服生物利用度为1.5%，在非人的灵长类的动物中的生物利用度达16.6%。
将其制成固体口服制剂，在兔的最大生物利用度可以达到24%。
3 化学合成类肝素发展的瓶颈1.)肝素（寡糖）化学合成困难，步骤十分繁琐，制约了其发展2.)有赖于寡糖化学合成技术的发展4 另辟蹊径——类肝素药物的开发1.)构效关系的研究基本处于空白2.)寻找与肝素结构相似的天然产物3.)作用机制可能不一样PSS在褐藻酸钠分子的羟基和羧基上分别引入磺酰基和丙二醇基而成的海洋药物，具有降低血液粘度、抗凝血、降血酯、改善微循环等作用，具体作用机制尚不明确。
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