白细胞介素集落刺激因子
科普白介素家族—身体里的双刃剑
科普 |白介素家族—身体里的双刃剑【背景】有许多肿瘤患者经常在治疗和检查单子中会看到白介素，有的时候甚至会使用注射的白介素药物，在和病友以及医生的交谈咨询中，我们又似乎对听到的药物信息有疑惑，有的说白介素可以提高免疫力作用，有的说白介素可以害死人，而且这些话似乎听起来都有道理，就更让很多患者丈二和尚摸不着头脑了，甚至因此可能对我们需要注射白介素药物的患者产生怀疑。
那么，今天就为大家简单介绍一下白介素家族，这个在我们身体里的双刃剑，到底有没有各位病友和医生说的那么神奇。
【白介素到底是什么？】白细胞介素是由多种细胞产生的一类细胞因子。
目前至少发现了38种白细胞介素，是一个大家族，各种白介素细胞因子已被研究用于治疗和用于感染性疾病，一方面是因为它们在免疫缺陷的条件下刺激免疫系统的能力，另一方面是因为它们在暴发性感染的情况下可以抑制过度免疫激活的能力。
这说明白介素有着可以使“免疫力”上升或者下降的作用，正可谓是“利弊相绕”【白介素如何使用？】如此看来，目前临床当中我们可以用到增强免疫力的白介素是白介素IL-2，那么如何使用呢？1.一般可静脉输注或皮下注射每日20～100万IU/m2体表面积，每日一次，四周为一疗程。
2.癌性胸、腹水腔内注射应尽量排出胸、腹水后，每次注射50～100万IU/m2体表面积，每周1～2次，注射2～4周。
3.可与放疗、化疗、手术及其它免疫制剂联合使用。
【白介素使用后注意事项】使用重组白介素IL-2的病友可能会发生一些副作用，例如畏寒、发热，头痛，疲惫等；个别病友可出现恶心、呕吐、少数病人皮下注射后局部可出现轻度红肿、硬节、疼痛如果在治疗中出现身体不适，请及时告知您的医疗保健人员；大多数情况这些药物副作用会随着治疗的进展以及人体逐渐适应药物，症状逐渐消失，不需要特殊处理。
如果症状持续，那么大多数会在停药后好转。
【其他】此外，白介素家族似乎都与感染有关，甚至在某些研究展现出了对感染很好的疗效，但目前还没有投入到临床之中，一旦在后面更新的研究有白介素对于感染的进展，那么在临床上合理使用白介素会对肿瘤患者的生存助力是一份更大的保障。
细胞因子检测与临床意义
细胞因子检测与临床意义细胞因子种类包括：白细胞介素、干扰素、趋化因子、肿瘤坏死因子、转化生长因子β 家族、集落刺激因子或生长因子。
细胞因子检测临床应用：1.脓毒症目的：评估全身炎症反应综合征的状态检测因子：TNF-a、IIL-1、IL-6、IL-12、IL-8、MIF、sCD74、HMGB1等IL-6临界值为52.6 pg/mL时可诊断败血症，当其超过348.92 pg/mL时可诊断败血症休克，且28天病死率明显增高。
TNF-α随着脓毒症疾病进展而升高，TNF-α的高表达提示患者预后不良。
IL-8是强烈的中性粒细胞趋化因子，在早期预测脓毒症有重要价值，其诊断敏感度和阴性预测值均比PCT高。
IL-8还可以预示脓毒症患者存在多器官功能障碍可能，可作为脓毒症患者的死亡风险指标。
IL-10是机体关键的抗炎性细胞因子，IL-10升高与脓毒症不良预后相关，持续高表达的IL-10反映脓毒症处于免疫抑制状态。
HMGB1可促进促炎性细胞因子的释放，诱导中性粒细胞、DC等细胞活化。
HMGB1水平与脓毒症休克患者预后密切相关，HMGB1水平越高，患者的预后越差，HMGB1可作为脓毒症病情变化的重要监测指标。
巨噬细胞移动抑制因子(MIF)是一种具有多效炎症介质功能的细胞因子，包括抑制巨噬细胞迁移、化学趋化作用及促进白细胞在炎症部位募集。
脓毒症及脓毒症休克患者血清中MIF浓度显著升高，并与疾病严重程度相关。
2.感染炎症因子IL-6、TNF-α和抗炎因子IL-10等可用于急性感染的早期诊断、评价病情严重程度及判断预后。
IL-6的升高早于CRP和PCT，其持续时间长，2h达到高峰。
IL-6＞1000ug/L，提示预后不良。
IFN-γ：病毒感染患者主要升高的细胞因子，IFN-γ显著升高、伴随IL-6、IL-1β、IL-8、IL-10和TNF-α等因子升高，多提示为病毒感染。
IL-6和IL-10＞正常值的10倍以上，考虑革兰阴性菌感染。
细胞因子的作用、抗原与抗体
细胞因子的作用、抗原与抗体
细胞因子：具有调节细胞生理功能，介导炎症反应，参与免疫应答和组织修复的效应
细胞因子的作用
1、白细胞介素（IL）：造血、传递信息、激活与调节免疫细胞
2、干扰素（IFN）：具有广谱抗病毒、抗肿瘤和免疫调节作用
3、肿瘤坏死因子（TNF）：能直接导致肿瘤细胞坏死的细胞因子
4、集落刺激因子（CSF）：刺激造血细胞增殖、分化
5、生长因子（GF）：刺激细胞生长作用的细胞因子
6、趋化性细胞因子：趋化作用
抗原（Ag）:是一类能诱导机体的免疫系统发生特异性免疫应答，并能与其免疫应答产物（抗体或效应T细胞）特异性结合的物质
抗原决定基（表位）：是指存在于抗原分子表面决定抗原特异性的特殊化学基团
抗原的表位是于抗体、T细胞和B细胞抗原受体特异性结合的部位共同抗原：两种不同抗原之间具有相同或相似表位
抗原的特异性表现在免疫原性和抗原性
决定抗原特异性的物质基础是抗原表位
凡具有免疫原性和抗原性的物质称为完全抗原
只有抗原性而无免疫原性的物质称为半抗原
抗体（Ab）：是B细胞接受抗原刺激后活化，增殖分化为浆细胞所合成和分泌的一类能与相应抗原特异性结合的球蛋白。
所有的Ab都是Ig，而Ig不一定都是Ab
Ig的基本结构是由一对重链和一对轻链借二硫键连接的“Y”四肽键结构
Ig分为：IgM、IgG、IgA、IgD、IgE
IgG ：人体类Ig中含量最多的，是唯一能通过胎盘的Ig
IgM：分子量最大，是否存在感染的标志、出现最早的抗体
Ig IgA：血清型和分泌型母乳喂养中含有
IgD：血清型和膜结合型
IgE：正常人血清含量最少的Ig，引起I超敏反应。
(优选)细胞因子免疫学
4、集落刺激因子（colony stimulating factor, CSF）
能够刺激造血干细胞和不同发育分化阶段的造血祖 细胞分化、增殖的CKs，称为CSF。
是由活化T细胞、单核吞噬细胞、血管内皮细胞和 成纤维细胞产生。
祖细胞
成熟细胞
目前发现的集落刺激因子有: 干细胞因子(SCF) 单核-巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF) 红细胞生成素(EPO)、血小板生成素胞产生。
TNF-β（淋巴毒素）
主要由活化的T淋巴细胞 产生。
功能
正常： 调节免疫应答、杀伤靶细胞、促进炎症反应、促进细 胞凋亡。 异常（过量）： 参与内毒素休克、引起恶液质、类风湿性关节炎、多 发性硬化症等。
“细胞因子”小结（一）
细胞因子（Cytokine, CK）：细胞受刺激活化后分泌的一类可溶性小分子糖 蛋白或多肽，在细胞间发挥互相调控作用。
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2、干扰素（interferon, IFN）
Alick Isaacs (1921-1967)
流感 接种 病毒
鸡胚
最早（1957） 发现的细胞因子
干扰病毒感染和 抑制病毒复制的 细胞因子
IFN-
IFN- （Ⅰ型IFN）
由单核巨噬细胞、成纤维细胞、病毒感 染的组织细胞产生，具有抗病毒、抗肿 瘤作用，也有一定调节作用。
6、趋化因子（Chemokine）
主要由白细胞与造血微环境中的基质细胞分泌， 可结合在内皮细胞的表面。
具有对中性 粒细胞、单 核细胞、淋 巴细胞、嗜 酸性细胞和 嗜碱性细胞 的趋化和激 活活性。
第三节、细胞因子的受体
集落刺激因子研究进展
集落刺激因子研究进展集落刺激因子(colony stimulating factor, CSF)是在进行造血细胞体外研究中发现的一类细胞因子，能刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的造血祖细胞增殖分化，并在半固体培养基中形成相应细胞集落。
从广义上，凡是刺激造血的细胞因子都可以统称为CSF随着研究的深入，发现集落刺激因子可以动员骨髓中中性粒细胞迁移至外周血中；促进骨髓中中性粒细胞前体分化和增殖；增强中性粒细胞的功能。
主要包括IL-3、IL-7、Flt3L、GM-CSFM-CSF G-CSF SCF EPO和TPO 等。
白介素IL-3可刺激皮肤上皮细胞、CD4-CD8-TC a B细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞的增殖，阻值肥大细胞发生程序性死亡。
干细胞因子(Stem Cell Factor, SCF)又称肥大细胞因子，是c-kit的配体，主要以跨膜型、分泌型形式存在。
SCF主要由骨髓基质细胞产生。
SCF促进IL-3依赖的早期造血前体细胞的增殖和分化，促进肥大细胞增殖，促进黑色素母细胞的增殖。
Flt3配体存在形式分为跨膜型、分泌型，主要来自基质细胞。
Flt3配体刺激原始造血干细胞的增殖和分化。
红细胞生成素(Erythropoietin , EPO是一种刺激红细胞产生的糖蛋白，主要源自肾小管周围间质细胞。
EPO促进骨髓红细胞前体分化成为成熟红细胞。
EPO特异的作用于红细胞样前体，对其它细胞系几乎没有作用。
EPO刺激骨髓中红细胞样前体细胞产生红细胞样集落形成单位和红细胞样爆发形成单位。
血小板生成素(Thrombopoietin , TPO)，主要来自平滑肌细胞及内皮细胞。
TPO刺激骨髓巨核细胞分化成熟为血小板。
表：集落刺激因子基本概述名称分子量细胞来源靶细胞主要功能T细胞未成熟祖细胞诱导多能和定向干细胞的增殖和分化，IL-320-26诱导中性粒、嗜碱性粒、单核细胞活化、增殖、分化纤维母细胞，骨髓基质未成熟祖细胞促进淋巴细胞的生长和分化IL-725细胞T细胞，内皮细胞，单未成熟祖细胞，刺激骨髓各系前体细胞生长分化，刺激核吞噬细胞，纤维母细定向祖细胞，单骨髓前体细胞向粒细胞和单核细胞分GM-CSF22胞核吞噬细胞化，促进粒细胞和单核吞噬细胞分化，促进肿瘤细胞生长M-CSF40单核吞噬细胞，内皮细定向祖细胞刺激骨髓单核吞噬细胞分化成熟胞，纤维母细胞单核吞噬细胞，内皮细定向祖细胞促进粒细胞分化G-CSF19胞，纤维母细胞EPO肾细胞刺激红细胞前体细胞分化成熟SCF24骨髓基质细胞激活多能干细胞，诱导肥大细胞分化TPO60平滑肌细胞，内皮细胞刺激骨髓巨核细胞分化成熟巨噬细胞集落刺激因子(Marcrophage CSF, M-CSF),又称为CSF-1最初发现其存在于血清、尿或其它体液中，主要由单核-巨噬细胞、淋巴细胞、内皮细胞、纤维母细胞、上皮细胞等产生。
白细胞介素
白细胞介素的分类
IL-11：il-11由骨髓基质细胞产生，分子量约为23kd，是造 血微环境中一个多功能的调节因子。 IL-12：il-12主要由b细胞和巨噬细胞产生；其分子是一种 异型二聚体，40kd（p40）和35kd(p35)的2个亚基通过二 硫键相连接。 IL-13:细胞来源：il-13由th2细胞产生，分子量约10kd；其 基因位于第5号染色体上，与il-4基因紧密连接。il-13分子 的氨基酸顺序与il-4有20％～25％的同源性，在功能上也 与il-4有许多相似之处。
1.PCR扩增
PCR (Polymerase chain reaction) 聚合酶链式反应：在DNA聚合酶催化下，对 特定的DNA序列进行的复制反应 本质：生物体DNA复制原理在体外合成DNA 发明者：Mullis，生物技术革命的象征， 1993年获得诺贝尔奖
2.酶切反应
概念：在特异位点上催化dsDNA分子的断 裂敏感的蛋白质，高温会降解破坏
策略：生产期可采用先高温，后低温，变温表达，避 免蛋白质降解
例如： 大肠杆菌和酵母生长最低温度为10℃
大肠杆菌生长最适温度为37℃，最高温度为45℃ 酿酒酵母：生长最适温度为30℃，最高温度为40℃
白细胞介素2的应用列举
1.肿瘤 2.AIDS（艾 滋病） 3.抗病毒， 细菌感染 4，自身免疫 系统疾病
酶切体系组成：目标和质粒DNA，缓冲液， 限制性内切酶。 反应条件：适宜温度(37℃)，1小时以上。 终止反应：加热；加入EDTA，螯合镁离子。 电泳检查：酶切完全性。
3.连接反应
概念：
DNA 双链上相邻的3′-羟基和5′-磷酸基因 共价结合形成3′-5′-磷酸二酯键，使原来断 开的DNA缺口重新连接起来。
细胞因子
细胞因子可被分为白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子、集落刺激因子、生长因子和趋化性细胞因子等六类。
一白细胞介素Interleukin,IL最初是指由白细胞产生又在白细胞间发挥作用的细胞因子，虽然后来发现白细胞介素可由其他细胞产生, 也可作用于其他细胞，但这一名称仍被广泛使用着。
目前已报导的白细胞介素已有18种（IL-1～18）。
二干扰素Interferon,IFN干扰素是最先发现的细胞因子，因其具有干扰病毒感染和复制的能力故称干扰素。
根据来源和理化性质，可将干扰素分为α、β和γ三种类型。
IFN-α/β主要由白细胞、成纤维细胞和病毒感染的组织细胞产生，也称为Ⅰ型干扰素。
IFN-γ主要由活化T细胞和NK细胞产生，也称为Ⅱ型干扰素。
三肿瘤坏死因子Tumor necrosis factor,TNF肿瘤坏死因子是Garwell等在1975年发现的一种能使肿瘤发生出血坏死的物质。
肿瘤坏死因子分为TNF-α和TNF-β两种，前者主要由活化的单核－巨噬细胞产生，抗原刺激的T 细胞、活化的NK细胞和肥大细胞也分泌TNF-α。
TNF-β主要由活化的T细胞产生，又称淋巴毒素（lymphotoxin，LT）。
具有生物学活性的TNF-α/β为同源三聚体分子。
四集落刺激因子Colony-stimulating facter,CSF集落刺激因子是指能够刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的造血干细胞进行增殖分化，并在半固体培养基中形成相应细胞集落的细胞因子。
目前发现的集落刺激因子有粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、单核-巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。
此外，红细胞生成素(erythropoietin, EPO)、干细胞生长因子(stem cell factor,SCF)和血小板生成素(thrombopopoietin,TPO)，也是重要的造血刺激因子。
五生长因子Growth factor,GF生长因子是具有刺激细胞生长作用的细胞因子，包括转化生长因子-β（TGF-β）、表皮细胞生长因子（EGF）、血管内皮细胞生长因子（VEGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、神经生长因子（NGF）、血小板源的生长因子（PDGF）等。
三甲医院创建三基考试题目解免疫
1、 IL—白细胞介素、EPO—促红细胞生成素、SCF—干细胞生长因子、 TNF—肿瘤坏死因子、 CSF—集落刺激因子2、可溶性抗原定量测定常用的方法(ELISA 夹心法：灵敏性强，特异性高是可溶性抗原的定量测定方法。
)3、抗原定性或者定位常用的方法(免疫荧光技术：免疫荧光法用荧光标记的抗体或者抗原与样品中相应的抗原或者抗体结合，以适当检测荧光的技术对其进行分析，是抗原定性或者定位常用的方法。
)4、测定 HIV 抗体确诊 HIV 感染常用的方法是(免疫印迹法)5、血型鉴定常用的方法是(直接凝集实验)6、与免疫原结合/混合后可提高免疫应答的物质是(免疫佐剂)7、抗原份子诱导宿主产生免疫应答的能力称(免疫原性)8、异嗜性抗原是：一种与种属特异性无关的，存在于人与动物、植物、微生物之间的交叉抗原。
9、免疫原性是指：抗原份子能诱导免疫应答的特性。
10、抗原表位又称(抗原决定簇)11、份子量越大，免疫原性越强；直链结构的蛋白质免疫原性较环状结构蛋白质强；聚合状态的蛋白质免疫原性较非聚合状态蛋白质强；免疫原性强弱取决于抗原决定簇种类和数量，大份子物质若无一定化学组成和结构，其免疫原性也不强。
(对错题)12、必须与蛋白质载体结合才具有免疫原性(半抗原：半抗原惟独B 细胞表位而没有 T 细胞表位，需要与蛋白质结合后才有免疫原性)13、人类 ABO 血型抗原属于(同种异型抗原：是同一种属而基因型不同的个体间所表达的抗原。
)14、超抗原引起的自身免疫病的机制是(多克隆激活自身反应性 T、 B 淋巴细胞)15、决定抗原特异性的是(抗原份子表面的特殊化学基团即抗原决定簇)16、抗原不会使机体产生(补体：只能激活补体)17、病原体感染后，血清中浮现最早的特异性抗体是(IgM )18、人的 IgM 份子主要特征是(成人接受抗原刺激后最先浮现的抗体。
)19、哪种抗体是惟一能通过胎盘的免疫球蛋白(IgG )20、下列哪种免疫球蛋白在特应性的过敏症患者血清中浓度可升高(IgE )21、免疫球蛋白 IgG、IgA、IgM 的定量测定可采用(单向琼脂扩散法、散射免疫比浊发、ELISA 法、 RIA 法)22、关于免疫球蛋白正确的是(有抗体作用，也可做为抗原)23、用木瓜蛋白酶将 IgG 份子水解为(2 个 Fab 片段和 Fc 片段)24、有 IgEFc 受体的细胞是(肥大细胞和嗜碱性粒细胞均有)25、人体的 IgA 份子主要特征是(在分泌液中是二聚体的形式存在)26、能通过胎盘屏障传递的抗体类型是(IgG )27、寄生虫感染时明显水平升高的 Ig 是(IgE)28、与类风湿因子针对的自身抗原有关的 Ig 是( IgG )29、与 LE 因子有关的 Ig 是(IgG:LE 因子为一种自身抗体)30、半衰期最短的 Ig 是(IgE:半衰期IgE<IgD<IgA<IgM<IgG )31、的水解片段是【两个大片段 F ( ab` ) 2 和一些小片段 pFc`段】32、木瓜蛋白酶的水解片段是(2 个 Fab 和一个 Fc 段)33、能为补体经典激活途径提供条件的是(CH2: CH2含有补体结合位点，可启动补体活化的经典途径。