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门冬氨酸鸟氨酸-2014.1.7征求意见稿

门冬氨酸鸟氨酸Mengdong’ansuan Niao’ansuanOrnithine AspartateC 9H 19N 3O 6 265.27本品为（S ）-2，5-二氨基戊酸-（S ）-2-氨基丁二酸盐。

按干燥品计算，含C 5H 12N 2O 2·C 4H 7NO 4不得少于98.0％。

【性状】本品为白色或类白色的结晶或粉末；无臭，有引湿性。

本品在水或醋酸中极易溶解，在甲醇或乙醇中极微溶解，在三氯甲烷或丙酮中几乎不溶。

比旋度取本品，精密称定，加盐酸溶液（6→10）溶解并稀释制成每1ml 中含80mg 的溶液，依法测定 (中国药典2010年版二部附录Ⅵ E )，比旋度为＋27.0°～＋29.0°。

【鉴别】（1）取本品约10mg ，加水2ml 使溶解，加茚三酮约2mg ，加热，溶液显蓝紫色。

（2）本品的红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致(中国药典2010年版二部附录Ⅳ C )。

【检查】溶液的透光率取本品0.5g ，加水20ml 溶解后，照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录 A Ⅳ），在430nm 的波长处测定透光率，不得低于98.0%。

酸度取本品0.5g ，加水20ml 溶解后，依法测定（中国药典2010年版二部附录 H Ⅵ），pH 值应为6.0～7.0。

有关物质取本品约0.4g ，精密称定，置100ml 量瓶中，加0.02mol/L 磷酸二氢钾缓冲液40ml 使溶解，用乙腈稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液适量，用流动相定量稀释制成每1ml 中含门冬氨酸鸟氨酸4μg 的溶液，作为对照溶液；另精密称取马来酸、富马酸、精氨酸、3-氨基-2-哌啶酮（杂质Ⅰ）与门冬氨酸缩合物（杂质Ⅱ）对照品各适量，分别加流动相溶解并定量稀释制成每1ml 中约含4µg 的溶液，作为各杂质对照品溶液。

另取门冬氨酸鸟氨酸、马来酸、富马酸、精氨酸、杂质Ⅰ与杂质Ⅱ对照品各适量，置同一量瓶中，加流动相适量使溶解并稀释制成每1ml 中约含门冬氨酸鸟氨酸4mg 、马来酸、富马酸、精氨酸、杂质Ⅰ与杂质Ⅱ各4µg 的溶液，作为系统适用性溶液。

门冬氨酸鸟氨酸药理作用研究及应用进展

食品与药品Food and Drug2021年第23卷第1期V门冬氨酸鸟氨酸药理作用研究及应用进展王丽伟“2,王玉玲3,鲍玉3,黄桂华「*(1.山东大学齐鲁医学院药学院，山东济南250012；2.济南康和医药科技有限公司，山东济南250100； 3.华熙生物科技股份有限公司，山东济南250101)摘要：门冬氨酸鸟氨酸(LOLA)主要通过尿素合成、谷氨酰胺合成、谷胱甘肽抗氧化及诱导NO生成途径，起到降低血氨、减少肝细胞损害、减轻炎症反应、修复损伤肝细胞的作用，广泛用于治疗各种常见的肝脏疾病，发挥保肝护肝功效。

最新研究显示LOLA还具有改善肝部微循环及促进肌蛋白合成的功效。

临床上LOLA 与多种药物联用，在治疗肝部疾病方面疗效显著。

关键词：门冬氨酸鸟氨酸；肝部微循环；肌肉减少症；药物联用中图分类号：R969R977.4文献标识码：A文章编号：1672-979X(2021)01-V-06DOI：10.3969/j.issn.l672-979X.2021.01.021Advances in Pharmacological Research and Application of L-ornithine-L-aspartateWANG Li-wei1'2,WANG Yu-ling3,BAO Yu3,HUANG Gui-hua1收稿日期：2020-04-16作者简介：王丽伟，女，硕士研究生，从事新药开发工作E-mail:********************"通讯作者：黄桂华，教授，硕士生导师，研究方向：生物药剂学与药动学E-mail:***************[19]师红玲，韩传映,吴春芳.解毒清凉汤联合益生菌治疗小儿手足口病疗效研気[J].陕西中医,2019,40(8):1066-1069.[20]邹积茹，常香云，杨立春.酪酸梭菌活菌散与制霉菌素片联用治疗婴幼儿鹅口疮的疗效观察[J].中国微生态学杂志，2011, 23(5):445-446.[21]Huang X Z,Zhu L B,Li Z R,et al.Bacterial colonization andintestinal mucosal barrier development]J].World J Clin Pediatr, 2013,2(4):46-53.[22]阿热爱•巴合提，武瑞赞，肖梦圆，等•益生菌的生理功能及作用机理研究进展[J].食品与发酵工业,2020,46(22):270-275. [23]高侃，汪海峰，章文明.益生菌调节肠道上皮屏障功能及作用机制[J].动物营养学报,2013,25(9):1936-1945.[24]Corbella X,Montero A,Piijol M,et al.Emergence and rapidspread of Carbapenem resistance during a large and sustained hospital outbreak of multiresistant Acinetobacter baumannii[J].J Clin Microbiol,2000,38(11):4086-4095.[25]苏宇飞，陈镜，王列.重症手足口病患儿肠道菌群和肠粘膜通透性的相关研究[JJ.中国妇幼健康研究,2016,27(3):323-325. [26]杨娟，黄永坤，王美芬，等•不同类型手足口病患儿肠道黏膜屏障功能测定的临床意义[J].实用儿科临床杂志，2010,25(10): 731-732.[27]薛秀丽.酪酸梭菌活菌散在治疗手足口病中的应用[JJ.中国微生态学杂志,2010,22(11):1033-1035.[28]蔡勉珊，陈莹，方炳雄.预防性使用益生菌对重症手足口病患儿肠道功能的影响[JJ.山西医药杂志,2019,48(10):1143-1146. [29]李宏波，吴志刚,徐爱芳.重症手足口病患儿外周血炎性细胞因子表达与临床意义[J].中华医院感染学杂志,2015,25(19):43714374.[30]Pot B,Foligne B,Daniel C,et al.Understanding immunomodulatory effects of probiotics[JJ.Nestle Nutr Inst Workshop Ser,2013,77:75-90.[31]岑建杉.重组人干扰素alb联合益生菌治疗手足口病合并肠炎患儿的疗效观察[J].临床研究,2020,28(8):43-45.[32]Ang LYE,Too HKI,Tan E L.Antiviral activity of L actobacillusreuteri Protectis against Coxsackievirus A and Enterovirus71 infection in human skeletal muscle and colon cell lines[J].Virol J, 2016,13:111.[33]Choi H J,Song J H,Park K S,et al.Antiviral activity of yogurtagainst enterovirus71in vero cells[J].Food Sci Biotechnol,2010, 19:289-295.[34]De Filippo C,Cavalieri D,Di Paola M,et al.Impact of dietin shaping gut microbiota revealed by a comparative study in children from Europe and rural A&ica[J].Proc Natl Acad Sci USA, 2010,107(33):14691-14696.[35]Turta O.Rautava S.Antibiotics,obesity and the link to microbes-What are we doing to our children?[J].BMC Med,2016,14:57.VI食品与药品Food and Drug2021年第23卷第1期(1.School of P harmaceutical Sciences,Cheeloo College ofMedicine,Shandong University,Jinan250012,China;2.JinanKanghe Medical Technology Co.,Ltd.,Jinan250100,China；3.Huaxi Biotechnology Co.,Ltd.,Jinan250101,China) Abstract:L-omithine-L-aspartate(LOLA)can reduce urea ammonia level,hepatocyte damage and inflammation, and repair damaged hepatocytes,mainly through synthesis of urea and glutamine,antioxidant effect of glutathione and induced generation of NO.It is widely used in the treatment of various liver diseases.The latest research shows that LOLA also has the effect of improving liver microcirculation and promoting synthesis of muscle protein.LOLA is used in combination with a variety of drugs in clinic,which has a significant effect in the treatment of liver diseases. Key Words:L-omithine-L-aspartate(LOLA);liver microcirculation;sarcopenia;drug combination门冬氨酸鸟氨酸（L・omithine・L・aspartate, LOLA）,化学名为S-2,5-二氨基戊酸-（S>2-氨基丁二酸盐。

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序号
名称
L-Ornithine
1
L-Aspartate
Impurity 1
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CAS
分子式
规格用途
1783-96-6
C4H7NO4
10mg 25mg 50mg 100mg
研发申报
结构式
10mg
L-Ornithine
25mg
2
L-Aspartate 60079-mg
Impurity 4
100mg
10mg
L-Ornithine
25mg
5
L-Aspartate 58471-53-7 C8H12N2O7
研发申报
50mg
Impurity 5
100mg
湖北瑞诺医药---专注杂质对照品、标准品： ①多西他赛杂质 ②阿比特龙杂质 ③阿比多尔杂质 ④拉考沙胺杂质 ⑤间苯三酚杂质 q：300⑥罗沙司他杂质 ⑦尼可地尔杂质 ⑧依鲁替尼杂质 ⑨沙丁醇胺杂质 ⑩普拉洛芬杂质 -8058⑪培美曲塞杂质 ⑫奥西替尼杂质 ⑬布瓦西坦杂质 ⑭阿扎胞苷杂质 ⑮达泊西汀杂质 -303 ⑯氨曲南杂质 ......等更多项目品种并代理：CP/EP/USP/TRC/TLC/MC/LGC/RHINO 等品牌。
研发申报
50mg
Impurity 2
100mg
10mg
L-Ornithine
C5H12N2O2 25mg
3
L-Aspartate 16682-12-5
研发申报
HCl
50mg
Impurity 3
100mg
10mg
L-Ornithine
25mg
4
L-Aspartate 34294-79-6 C5H10N2O

[剖析]溶液透光率论坛

1 最近合成了一个产品：门冬氨酸鸟氨酸，属于两个氨基酸的复合盐。

检测标准里面有一项测透光率，要求大于98%；我做的产品刚做出来的时候透光率约99%，但放置一段时间后，透光率就大大降低——小于98%，并且PH值也降低（PH=5.6左右，标准要求6——7）。

起初怀疑是放置过程中变质，但我们从市场上买的原料药相同的条件下放置透光率几乎不发生变化。

产品精制是用注射级活性炭脱色的，油膜（0.45微米）过滤，温度也不高，可是产品就是有问题。

请教各位高手：影响透光率的因素都有什么？氨基酸存放需要什么特殊条件吗？该怎样提高我产品的透光率？氨基酸体外降解与什么因素有关？谢谢各位，急盼回复！谢谢！1 是不是氧化了？加点焦亚硫酸钠看看如何？还有你过得活性炭是酸性的，是不是考虑使用脱色树脂？具体原因还是从你所作的化合物的性质出发，该化合物是不是不稳定？是什么原因造成的？慢慢排查就找到原因了，祝你好运！引用:是不是氧化了？加点焦亚硫酸钠看看如何？还有你过得活性炭是酸性的，是不是考虑使用脱色树脂？具体原因还是从你所作的化合物的性质出发，该化合物是不是不稳定？是什么原因造成的？慢慢排查就找到原因了，祝你好运！lsying 发表于10-9-5 18:21不能加焦亚硫酸钠，本产品是药用的，对有关物质要求比较严格。

应该也不是活性炭的事，因为制剂部做注射液的时候用的是同样的活性炭脱色，除热源。

我又查了一下，该化合物就是不稳定，但具体怎么不稳定没有报道，只是提示储存需要8摄氏度一下。

但市场上销售的该产品原料药并没有低温保存，透光率也合格，我合成的刚合成出来是合格的，放一段时间就不行了；外观没有任何变化！另外，氨基酸好像都可以自然降解，现在怀疑是不是我们实验室有什么物质促进它降解？！真诚感谢各位高手指教，继续求教中，各位高手提的方法我会尽量试试，谢谢！2保存时冲上氮气保护试试。

引用:保存时冲上氮气保护试试。

zhangkun2010 发表于10-9-8 23:16这个方法我试过了，注射液用这个方法很好，可是固体料保存我们要求用5kg的铝桶，无法充氮气保护，就算充了也没什么效果，很快就跑没了。

我院注射用门冬氨酸鸟氨酸使用情况调查分析

２０２０年２月第３期临床用药论坛我院注射用门冬氨酸鸟氨酸使用情况调查分析蒋雪玲泰兴市人民医院药学科，江苏泰兴 225400【摘要】目的：探讨我院注射用门冬氨酸鸟氨酸使用情况，为提高我院本品临床用药合理性提供依据和参考。

方法：择取2018年10月～2019年10月我院开具注射用门冬氨酸鸟氨酸的75张处方为研究对象，予以处方点评，归纳统计药物所用科室分布、疾病诊断、用药剂量、给药浓度及溶媒情况，评价药物使用合理性，统计患者用药所致不良反应。

结果：75张样本处方注射用门冬氨酸鸟氨酸使用构成比最高的前三位科室次为感染科、介入科和肿瘤科，前三位疾病依次为原发性肝癌、急慢性肝炎和肝硬化，单次用药以10g 和5g使用构成比最高，分别占52.0%和29.33%，主要溶媒为0.9%氯化钠注射液(70.67%)，患者用药不良反应率4.0%，处方点评不合理5张、不合理率6.67%。

结论：注射用门冬氨酸鸟氨酸临床应用涉及疾病种类多，科室分布广，我院使用基本合理，但仍有不足，建议加强药品管理，严把用药指征，合理控制给药浓度和滴速，以更好的保证患者用药疗效与安全。

【关键词】注射用门冬氨酸鸟氨酸；处方点评；不良反应；合理用药[中图分类号]R969.3 [文献标识码]A [文章编号]2096-5249(2020)03-0099-02注射用门冬氨酸鸟氨酸是一种抗炎保肝药物，可以减轻肝脏炎性反应，促进肝细胞修复，降低肝损害，适用于治疗病毒性肝炎、脂肪肝、肝硬化等多种肝脏疾病以及手术、药物等因素所致肝损伤引起的高氨血症[1]，亦被美国食品药品管理局(FDA)推荐为治疗肝性脑病的首选药物[2]。

但是，本品对于氨基酸类药物过敏者以及严重肾功能衰竭者禁用，亦存在与剂量和给药速度有关的药物不良反应，临床应用有着较严格的规定。

文章现择取我院近年开具的注射用门冬氨酸鸟氨酸用药处方，通过点评分析我院本品使用情况及合理性，报道如下。

1　资料与方法1.1一般资料　以2018年10月～2019年10月为时限，随机从我院临床开具药剂科统一调配的处方中择取75张注射用门冬氨酸鸟氨酸用药处方。

门冬氨酸鸟氨酸对化疗药物性肝功能损害的防治作用

门冬氨酸鸟氨酸对化疗药物性肝功能损害的防治作用标签：门冬氨酸鸟氨酸；化疗；肝功能损害；防治作用肝损害是恶性肿瘤化疗常见副反应之一，如不及时治疗，患者可出现肝功能恶化，不利于抗肿瘤治疗。

我們观察了门冬氨酸鸟氨酸对化疗药物性肝功能损害的防治作用，现报道如下。

1 资料与方法1.1预防肝损害收集我校附属医院肿瘤科2006年1月至2011年8月收治的132例恶性肿瘤患者，其中男102例，女30例；年龄37～76岁。

平均（54.1±15.3）岁；所有病例均需接受化疗，无化疗禁忌症，患者Kamofsky均在70分以上。

化疗前均无肝功能损害，无慢性肝炎病史。

随机分为预防组及对照1组，每组66例，预防组化疗前3d开始给予门冬氨酸鸟氨酸5.0g/d 加入生理盐水500ml中静滴，至化疗结束1周；对照1组化疗时不加用护肝药物。

两组患者在性别、年龄、肿瘤类型及化疗方案方面均无统计学差异，具有可比性。

1.2 治疗肝损害患者为同期在我校附属医院肿瘤科化疗过程中出现肝损害的42例恶性肿瘤，其中男30例，女12例；年龄34～76岁，平均（57.5±10.6）岁。

随机分为治疗组及对照2组，每组21例，两组患者在性别、年龄、肿瘤部位、病理分型、临床分期、化疗方案及肝功能损害程度等方面均无统计学差异，具有可比性。

对照组采用肌苷片、维生索C及肝泰乐按常规剂量给药，治疗组在对照2组基础上化疗前3d开始给予门冬氨酸鸟氨酸5.0g/d 加入生理盐水500ml中静滴，至化疗结束1周。

1.3 观察项目及疗效判断转氨酶异常的程度分级：轻度异常：ALT400U/L。

临床疗效判断标准：显效：临床症状明显改善或消失，ALT、AST、TBil 恢复或接近正常；有效：临床症状明显改善，AST、ALT、TBil下降幅度≥TACE 后AST、ALT 及TBil 最高值的50%；无效：自觉症状改善不明显，ALT、AST、TBil 下降幅度0.05），而中、重度转氨酶异常情况差异显著（P＜0.05）。

改进HPLC法测定门冬氨酸鸟氨酸原料药中的有关物质

改进HPLC法测定门冬氨酸鸟氨酸原料药中的有关物质目的：改进测定门冬氨酸鸟氨酸原料药中有关物质的方法。

方法：采用高效液相色谱法。

色谱柱为Phenomenex Luna NH2（两根串联），流动相为0.02 mol/L 磷酸二氢钾缓冲液（pH 5.6）-乙腈（40 ∶60，V/V），流速为1.0 mL/min，检测波长为205 nm，柱温为35 ℃，进样量为20 μL。

结果：马来酸、3-氨基-2-哌啶酮、琥珀酸、苹果酸、富马酸、β-门冬氨酰门冬氨酸检测质量浓度线性范围分别为5.398～26.992 ?g/mL（r=0.999 1）、5.204～26.021 ?g/mL（r=0.999 3）、5.149～25.749 ?g/mL（r=0.999 6）、5.174～25.874 ?g/mL（r=0.999 3）、5.164～25.823 ?g/mL （r=0.999 3）、5.194～25.973 ?g/mL（r=0.999 5）；定量限分别为0.22、0.53、51.50、103.50、0.26、8.31 ng，检出限分别为0.13、0.26、10.30、20.70、0.13、2.08 ng；精密度、稳定性、重复性试验的RSD均不超过2%；加样回收率分别为99.30%～102.31%（RSD=1.02%，n=9）、99.88%～100.89%（RSD=0.37%，n=9）、99.36%～101.53%（RSD=0.70%，n=9）、99.13%～102.65%（RSD=1.15%，n=9）、100.18%～101.45%（RSD=0.38%，n=9）、99.39%～100.81%（RSD=0.58%，n=9）。

6批样品均未检出马来酸、琥珀酸和β-门冬氨酰门冬氨酸；3-氨基-2-哌啶酮含量为0.006%～0.056%，苹果酸含量为0.014%～0.071%，富马酸含量为0.000 5%～0.003 4%，最大未知杂质含量为0.013%～0.110%，未知杂质总含量为0.013%～0.120%。

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研发申报
50mg
Impurity 4
100mg
10mg
L-Ornithine
25mg
5
L-Aspartate 58471-53-7 C8H12N2O7
研发申报
50mg
Impurity 5
100mg
湖北瑞诺医药---专注杂质对照品、标准品： ①多西他赛杂质 ②阿比特龙杂质 ③阿比多尔杂质 ④拉考沙胺杂质 ⑤间苯三酚杂质 q：300⑥罗沙司他杂质 ⑦尼可地尔杂质 ⑧依鲁替尼杂质 ⑨沙丁醇胺杂质 ⑩普拉洛芬杂质 -8058⑪培美曲塞杂质 ⑫奥西替尼杂质 ⑬布瓦西坦杂质 ⑭阿扎胞苷杂质 ⑮达泊西汀杂质 -303 ⑯氨曲南杂质 ......等更多项目品种并代理：CP/EP/USP/TRC/TLC/MC/LGC/RHINO 等品牌。
序号
名称
L-Ornithine
1
L-Aspartate
Impurity 1
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CAS
分子式
规格用途
1783-96-6
C4H7NO4
10mg 25mg 50mg 100mg
研发申报
结构式
10mg
L-Ornithine
25mgΒιβλιοθήκη 2L-Aspartate 60079-22-3 C8H12N2O7
研发申报
50mg
Impurity 2
100mg
10mg
L-Ornithine
C5H12N2O2 25mg
3
L-Aspartate 16682-12-5
研发申报
HCl
50mg
Impurity 3
100mg
10mg
L-Ornithine
25mg
4
L-Aspartate 34294-79-6 C5H10N2O

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