真实世界数据和上市后药品安全监测
真实世界研究方法在中药临床评价中的应用
真实世界研究方法在中药临床评价中的应用一、引言随着生物技术和数据科学的快速发展，真实世界研究（Real-World Research，RWR）方法在医药领域中的应用日益广泛。
特别是在中药临床评价中，RWR方法能够提供丰富的真实世界数据，对药物的疗效、安全性、经济性等进行全面评估。
本文将探讨RWR方法在中药临床评价中的应用，以期为中药的研发和使用提供新的视角和方法。
二、真实世界研究概述真实世界研究是一种以实际临床环境为基础的研究方法，它的是在现实条件下，对患者的实际病情、治疗方案、治疗效果等进行的研究。
这种研究方法不仅疾病的生物学特性，还考虑到了患者的社会学、心理学、经济学等因素，因此能够更全面地评估药物的疗效和安全性。
三、真实世界研究在中药临床评价中的应用1、疗效评估：在中药临床评价中，RWR方法可以提供对药物疗效的全面评估。
在传统的临床试验中，往往只药物的生物学效应，而忽视了患者的个体差异和疾病的多因素性。
而RWR方法则能够从患者的实际病情出发，综合考虑药物的疗效、副作用、生活质量等多方面因素，从而更准确地评估药物的疗效。
2、安全性评估：RWR方法能够通过收集和分析大量真实世界数据，发现传统临床试验中可能忽略的药物安全性问题。
例如，某些中药可能存在潜在的肝肾毒性或过敏反应，而这些问题可能在传统的短期临床试验中无法被发现。
通过RWR方法，可以更全面地了解中药的安全性，为医生和患者提供更准确的药物使用信息。
3、经济性评估：RWR方法还可以用于中药的经济性评估。
传统的药物经济学研究往往依赖于模型和假设，而RWR方法则可以通过对真实世界中的治疗费用、医疗资源消耗等数据的分析，更准确地评估中药的治疗成本和经济效益。
这有助于为决策者提供更全面的药物经济学证据，以支持药物的选择和使用。
四、挑战与展望虽然RWR方法在中药临床评价中具有广泛的应用前景，但也面临着一些挑战。
真实世界中的数据质量可能受到多种因素的影响，如数据收集的完整性、准确性、一致性等。
真实世界研究在中医药临床评价方面应用进展及数据质控
真实世界研究在中医药临床评价方面应用进展及数据质控邢永发;王保和;黄宇虹【摘要】随机对照试验是经典的药物安全性及疗效评价方法,但自身也存在一定的局限性.真实世界研究在世界范围内越来越受到研究者的重视,真实世界研究源于真实临床医疗环境的证据,研究结果临床适用性高.中医药强调以人为本,个性化治疗,这与真实世界研究更注重临床实际应用的特点不谋而合.真实世界研究应用于中医药临床评价尚处于起步阶段,当前其主要应用于中成药上市后再评价、中医临床治疗的证候特点分析、中医诊疗指南适用性评价及名老中医经验传承方面.本文就真实世界研究在中医药领域最新应用情况及数据质控策略做一综述.【期刊名称】《环球中医药》【年(卷),期】2018(011)004【总页数】6页(P625-630)【关键词】真实世界研究;中医药;临床评价【作者】邢永发;王保和;黄宇虹【作者单位】300250 天津中医药大学第二附属医院临床药理科;300250 天津中医药大学第二附属医院临床药理科;300250 天津中医药大学第二附属医院临床药理科【正文语种】中文【中图分类】R24在临床评价领域，评价药物或治疗方法效果的经典方法是随机对照试验(randomized controlled trial, RCT)。
在过去的几十年中，随机对照试验曾重塑了现代医学知识体系和实践策略，具有深远的意义。
其优点是可以很大程度的减少临床试验中的偏倚。
由于自身特点，RCT也存在一定局限性，其临床试验的环境与真实的医疗实践环境有较大距离，试验结果外推至更广大人群或在真实的医疗环境中应用时的效力不足。
出于以上RCT存在的局限性角度考虑，另一种临床评价思路——真实世界研究在世界范围内越来越受到研究者的重视[1]。
真实世界研究可理解为数据源自真实世界证据(real-world evidence，RWE)的临床研究。
其所提倡的理念与中医药理念不谋而合，真实世界研究基于真实世界的、常规的医疗环境，在这一过程中，医务人员以改善和保障患者健康状态为目标，采用恰当的方法，以患者为核心进行医疗活动，这与中医医疗实践的特点高度一致，中医辨证论治、综合调节、以人为本的优势特色在真实世界的条件下可得以充分发挥[2-3]。
用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则
用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（征求意见稿）2020年7月目录一、概述......................................................................................... 错误!未定义书签。
二、真实世界数据来源及现状.................................................... 错误!未定义书签。
(一)真实世界数据常见的主要来源 ....................................... 错误!未定义书签。
1.医院信息系统数据 ......................................................... 错误!未定义书签。
2.医保支付数据 ................................................................. 错误!未定义书签。
3.登记研究数据 ................................................................. 错误!未定义书签。
4.药品安全性主动监测数据 ............................................. 错误!未定义书签。
5.自然人群队列数据 ......................................................... 错误!未定义书签。
6.组学数据 ......................................................................... 错误!未定义书签。
7.死亡登记数据 ................................................................. 错误!未定义书签。
药品上市后安全性评价的真实世界研究
药品安全性研究
临床试验
观察性研究
被动监测
主动监测 产品注册登记研究
被动监测 vs 主动监测
举例
发生率 数据特点 报告偏倚
数据质量 花费&收集 难易程度
被动监测
WHO 不良反应监测体系 FDA FEARS 我国不良反应监测体系
缺乏分母（即暴露或受治疗的人 群），无法确定发生率
真实世界研究（Real World Study，RWS）
真实世界研究最早在1993年由美国学者Kaplan首次在论文 中使用
运用观察流行病学研究方法，在日常医疗实践中的真实无 偏倚或偏倚较少的人群中，研究某种或某些干预措施（如 预防、诊断、治疗、预后等）的实际应用情况，包括但不 局限于可及性、有效性、安全性、公平性、经济性等。
Clin Ther, 1993, 15(5):810-818
解释性随机对照试验
实用性随机对照试验
真实世界研究
（ERCT）
（PRCT）
（RWS）
研究目的 适用范围 纳入排除标准
理想的效力
实际的效果
上市前后临床研究
上市前后临床研究
严格，排除特殊人群、复杂病例， 较宽泛，通常不作严格限制
导致代表性局限
实际的效果 上市后临床研究 宽泛，覆盖较全面人群，外部真实性 较好
注册登记研究的目的
描述疾病的自然史 确定临床实践效果 测量或监测安全性 评估医疗服务质量
注册登记研究分类
主动监测
产品注册登记（product registry）
药品
药品
医疗器械
产品注册登记
医疗服务注册登记（health service registry）
制药企业上市后安全性监测
03
监测还可以帮助制药企业及时发现和控制药品的质量问题，保障公众用药安全和信誉。
监测的重要性和意义
01
通过监测可以及时发现和收集药品在实际使用过程中可能出现的不良反应、副作用和毒性表现。
02
监测可以评估药品的疗效和安全性，为医生提供参考依据，同时为药品的研发和改良提供重要数据支持。
01
中国《药品管理法》规定，药品上市后应当进行安全性监测，并按照规定报送药品不良反应等信息。
监测的案例三
以某大型制药企业为例，该企业针对其生产的某新型抗肿瘤药物建立了完善的安全性监测体系，从多个方面对该药品的安全性进行全面评估。
05
结论
促进药品研发
上市后安全性监测为药品研发提供了宝贵的数据支持，有利于提高药品研发水平和效率。
监测的意义和价值
确保药品安全
通过上市后安全性监测，制药企业可以及时发现和解决潜在的安全问题，确保药品的安全性和有效性。
风险效益评估
调整监测计划
建立药品不良反应事件报告系统，收集和分析药品的不良反应事件数据。
对药品的风险和效益进行评估，以确保药品的安全性和有效性。
根据药品的安全性风险评估结果，调整监测计划，以更好地监测药品的安全性。
03
监测的内容和重点
监测的内容
对患者使用药物后产生的任何有害反应进行监测，包括严重、罕见和新的不良反应。
监测的法律法规要求
02
《药品注册管理办法》规定，药品上市后应当进行长期安全性监测，建立健全药品安全档案。
03
《药品生产质量管理规范》要求，制药企业应当建立药品不良反应报告和监测制度，及时发现、评估和控制药品的安全风险。
02
监测的方法和流程
真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则
真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则药物研发与审评的指导原则是确保药物的安全性、有效性和质量，并采取科学方法进行药物研发和审评的基本原则。
以下是一些真实世界的证据支持这些指导原则的例子。
1.临床试验的重要性：临床试验是评估新药安全性和有效性的关键步骤。
研究表明，药物在动物模型中可能表现出良好的成果，但在人类身上可能产生不同的反应。
临床试验能够提供确凿的证据，评估新药在真实患者中的表现。
2.临床试验的随机对照试验设计：随机对照试验设计是评估药物疗效的金标准。
这种设计可减小由干预措施外界因素引起的影响，使药物疗效的评估结果更可靠。
大规模的随机对照试验已经证实了许多药物的安全性和有效性。
3.药物副作用通报系统：药物副作用通报系统能够及时收集和汇总药物使用者的不良反应报告。
这些系统可以有效监测药物的安全性，并进行风险评估和管理。
例如，药物审评机构通过对不良反应的收集和分析，及时发现并通报药物的潜在安全问题，保护广大患者的利益。
4.多中心合作研发模式：多中心合作研发模式能够提高药物研发效率和质量。
通过在不同地区、不同机构之间的合作，可以扩大样本规模，增加数据可靠性，提高药物的外推性和适用性。
大量的案例证明，多中心合作研发模式能够加速新药上市的过程。
5.药物生产质量管理：药品的质量和安全性直接关系到患者的生命健康。
采用国际质量管理体系和药品监管要求，能够确保药物生产过程的合规性和质量可靠性。
同时，对药品生产企业进行监督和检查，有助于发现和纠正不合规行为，保障患者的用药安全。
除了以上的证据，还有许多其他的研究和案例支持药物研发与审评的指导原则。
合理和科学的药物研发与审评过程是保障患者用药安全和有效性的基石，其重要性在医药领域中得到了广泛认可。
RWE数据对决策的支持与应用
真实世界数据对决策的支持及应用2016年12月25日，美国国会在官方网站上公布了《21世纪治愈法案（21st Century Cures Act）》（以下简称法案）最终版本，该法案从提出到一次次修改，再到这次最终版推出，历经两年多时间，终于让这一推动美国未来10年或更长时间内生物医学创新研发、疾病治疗及大健康领域发展的法案落地生根。
而法案中关于利用“真实世界证据”取代传统临床试验进行扩大适应症的批准，更是牵动了业界的神经。
为此，FDA在《新英格兰医学》上发表了一篇文章《真实世界证据——它是什么以及它能告诉我们什么？》（Real-World Evidence — What Is It and What Can It Tell Us?），呼应法案的同时向外界展示FDA自己的考量。
而此次FDA在《新英格兰医学》发文也意在澄清两个问题：一是真实世界证据（Real-World Evidence，以下简称RWE）并不等于不采用干预性试验和随机化的试验设计；二是RWE用于审批仍要遵循严格的科学基础。
在循证医学时代，以RCT为主的研究方式解决了新药的有效性与安全性问题。
但是研究观察时间短，样本量一般较小，真实世界代表性小，人们也正为其严苛的入选标准而感到苦恼。
因为在真实世界中，患者不可能千篇一律（还有老年人、儿童、孕妇，复杂病例）所以研究得出的疗效判断不能代表事实的全貌。
这也是近来真实世界研究受到推崇的重要原因，其较为宽泛的入选标准减少了选择性的偏倚。
真实世界研究数据对决策的支持所谓真实世界，是实际效果研究，指日常的医疗实践。
属于非干预性、观察性或者流行病学研究，提供关于治疗安全性和疗效，效果（临床和成本、比较效果）以及治疗模式评估等有效证据。
真实世界研究对重大医疗决策意义重大。
例如当前医改已成为政府和卫生管理部门所面临的共同难题，面对日益增长的医疗支出和公众对医疗服务的巨大需求，医保支付标准也将引入同类药品比较，其他地区价格参考以及药物经济学评价等因素。
药品不良反应监测与上市后再评价
供依据。
促进药品研发改进
上市后再评价的结果可以为药品 研发机构提供反馈，促进新药设 计和改进，降低潜在的不良反应
风险。
药品不良反应监测与上市后再评价的协同发展
建立信息共享机制
加强药品不良反应监测与上市后再评价的信息共享，促进数据互通 和资源整合，提高整体工作效能。
药品上市后再评价的实践与案例
实践
药品上市后再评价在我国已经得到了广 泛的重视和应用。国家药品监管部门制 定了一系列相关法规和指导原则，建立 了药品不良反应监测和报告制度，并开 展了一系列药品上市后再评价工作。
VS
案例
例如，针对某新药上市后的安全性问题， 通过开展流行病学调查和临床研究，对其 安全性进行了再评价，为该药品的风险管 理提供了科学依据。此外，针对某些已上 市多年的老药，通过数据挖掘等方法对其 疗效和安全性进行了再评价，为临床用药 提供了更有针对性的选择。
我国药品不良反应监测与上市后再评价的法律法规与政策
法律法规
我国已建立药品不良反应监测和上市后再评价的法律体系， 包括《药品管理法》、《药品不良反应报告和监测管理办法 》等。
政策指导
国家药品监督管理部门发布了一系列政策文件，指导药品不 良反应监测和上市后再评价工作的开展。
我国药品不良反应监测与上市后再评价的实践现状
及时发现风险
药品不良反应监测能够及时发现上市 后药品的风险，警示相关医疗机构和 患者，避免或减少药品安全事件的发 生。
上市后再评价对药品不良反应监测的指导作用
优化监测方法
上市后再评价过程中，可以根据 监测结果评估药品不良反应的严 重程度、发生频率和分布特征， 指导监测方法优化，提高监测效
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真实世界研究
真实世界研究将成为药品临床应用、医保制定、决策制定等各方参考的重要依据。
（1）为新药注册上市提供有效性和安全性的证据； （2）为已上市药物的说明书变更提供证据； （3）为药物上市后要求或再评价提供证据； （4）名老中医经验方、中药医疗机构制剂的人用经验总结与临床研发。
真实世界研究可应用于创新技术、器械及药品全生命周期的各个阶段，尤其是 涉及到罕见病及中医药等方面，其最终目的是使患者和药企等各个利益相关方都能 受益。
电子病历 医保数据
电子健康档案 出生死亡登记
移动设备终端
真实世界数据
真实世界数据数量非常庞大，数据质量的优劣直接决定了后续研究中产 生的真实世界证据的真实性，因此如何获得高质量的真实世界数据是真实世 界研究的一个最核心的问题。
可及性
各政府部门、医疗场所、社会机构掌握 去隐私后பைடு நூலகம்享
异质性 完整性 准确性
赔数据库（Claim）；公共卫 生调查（糖尿病患病率）； 公共健康监测（药品安全监
RWE. Research studies are either interventional or
测）；出生/死亡登记
noninterventional (observational).
Jarow JP, et al. JAMA. 2017. 318 (8): 703-4.
真实世界数据和上市后药品安全监测
林厚文 上海交通大学医学院附属仁济医院
真实世界数据来源于真实医疗环境
真实世界数据（ RWD, real world data ）即从传统临床试验之外的 来源收集的数据。是通过多种途径获得的，与患者健康状态和医疗行为 相关的数据。包括电子病历、电子健康档案、医保数据、出生死亡登记 以及医疗保健系统之外的数据，如通过移动技术等收集到的数据等。
真实世界研究
1 医疗器械及药品新适应证开发：新的适用人群，适用剂量、使用周期 罕见病“治疗困境”有望打破 罕见病单病种患者人数少，药物研发难度高、可负担人群少，少有药企愿意涉 足。真实世界数据助力老药新用，获批新增适应症，大大降低成本。 中医药评价将“有法可循” 针对我国特有的名老中医经验方、中药医疗机构制剂的人用经验总结与临床研 发，提出了采用真实世界研究与随机临床试验相结合的研发策略，为此类中药 的评价提供了参考。
真实世界数据的十大来源
• 卫生信息系统 • 医保系统 • 疾病登记系统 • 国家药品不良反应监测哨点联盟 • 自然人群队列和专病队列数据库 • 组学相关数据库 • 死亡登记数据库 • 患者报告结局数据 • 来自移动设备端的数据 • 其他特殊数据源
可穿戴设备
主要来源 新来源
真实世界证据首次用于FDA用药批准，能否成为医药信息化的新浪潮？
真实世界研究与RCT的区别
特点
随机对照临床试验
研究目的
以效力研究为主
研究人群
理想世界人群，
严格的入排标准
样本量
根据统计学公式推算获得，
样本量较少
研究时间啊 较短
（多以评估结局指标为终点）
研究结果
内部有效性高
研究设计
随机对照；
前瞻性研究
研究实施场景 理想世界；
高度标准化的环境
数据
标准化，收集过程较严格规范
2019年4月4日，基于真实世界数据，FDA批准了辉瑞的爱博新（Ibrance） 的一项新适应症：与芳香化酶抑制剂或氟维司群（fulvestrant）联合，可 用于治疗患有HR +、HER2- 转移性乳腺癌的男性患者。
FDA 批准依据
美国电子健康记录数据 IQVIA保险数据库
Flatiron的乳腺癌数据库 辉瑞全球安全性数据库
真实世界的男性 患者的用药数据
真实世界研究
真实世界研究（RWS, real world study）是指针对预设的临床问题，在 真实世界环境下收集与研究对象健康有关的数据（真实世界数据）或基 于这些数据衍生的汇总数据，通过分析，获得药物的使用情况及潜在获 益-风险的临床证据（真实世界证据）的研究过程。
数据收集
果解读，才能产生真实世界证据。
真实世界数据
真实世界证据得到FDA, NMPA的政策支持
• 2016年，美国国会通过了《21世纪治愈法案》，法案明确了FDA可以在合 适情况下使用真实世界数据，作为医疗器械及药品上市后研究及新适应证 开发的审批证据。
• 国家药监局 (NMPA)2020年的1号文件：1月7日，国家药监局发布《真实 世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》真实世界证据可用于 支持药物监管决策，包括为新药注册上市提供有效性和安全性证据，为已 上市药物的说明书变更提供证据，为药物上市后要求或再评价提供证据等。
真实世界研究
研究目的多样，包括效果研究
真实世界人群， 较为宽松的入排标准 根据真实数据环境或统计学公式推算获得， 样本量可大可小 短期或者长期 （以获得所有治疗以及长期临床结局为终点） 外部可推性强 随机或非随机抽样，也可观察 可前瞻，也可回顾 真实世界；医疗机构、社区、家庭
来源多样，异质性高
RWS 与随机对照临床试验（RCT）是互补的关系，并不对立
真 实 世 界 研 究 路 径
真实世界研究不等同于观察性研究
• 干预性研究数据：实用性随 机临床研究（pRCT）
• 观察性研究数据：前瞻性注 册登记研究（Registry）
• Real-world evidence can be generated from any study design • 非研究数据：医院电子病历
数据的采集目的不同 数据分散，异质性高 完整性、准确性欠缺
评估&处理
真实世界证据
真实世界证据（RWE, real world
真实世界证据
evidence）是基于真实世界数据分析形成的 与医疗产品使用、获益及风险相关的临床证 据。
多维解读 统计分析
真实世界数据≠真实世界证据。
数据处理
真实世界数据通过严格的数据收集、系 统的处理、正确的统计分析以及多维度的结
as long as the data source is from routine care and the design
(electric medical record)；理
is highly pragmatic, meaning the trial design and conduct closely approximate the eventual use of the product in clinical practice. Therefore, RCTs performed within the health care system, such as the TASTE trial, are considered a source of