干扰素和核苷(酸)类似物治疗对HBV cccDNA的影响与慢性乙型肝炎的功能性治愈
同时，复制产生的新病毒可在肝内进一步播散。ｃｃｃＤＮＡ 承担了ＨＢＶ 基因组储存库和病毒转录复制模板的双重 角色，且相对稳定很难被根除，因此被认为是乙型肝炎慢 性化和难以治愈的“元凶”［４ －５］。本文从现有药物对 ｃｃｃＤＮＡ 的影响切入，分析ｃｃｃＤＮＡ 含量和活性的主要受 控因素，探讨ｃｃｃＤＮＡ 池难以清除的关键特性环节，提出 未来靶向ｃｃｃＤＮＡ 和研究的重点，以期加深对乙型肝炎慢
１１８２
临床肝胆病杂志第 卷第期 年月 ， ， ３５ ６ ２０１９ ６ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｈｅｐａｔｏｌ Ｖｏｌ．３５ Ｎｏ．６ Ｊｕｎ．２０１９
性化和难以治愈机制的理解，为研发新型沉默清除ｃｃｃＤ 物（拉米夫定、恩替卡韦）所不具有的额外抗病毒效应，随
ＮＡ 的策略、最终实现乙型肝炎治愈提供参考与新视角。 后韩国一项研究［１３］认为这可能有利于进一步降低肝细
摘要：目前临床治疗慢性乙型肝炎的药物主要包括干扰素和核苷（ 酸） 类似物两大类，但均无法有效清除病毒和治愈乙型肝炎。
ＨＢＶ 共价闭合环状 ＤＮＡ（ ｃｃｃＤＮＡ） 作为 ＨＢＶ 转录复制的模板，以微小染色体形式持续存在于细胞核内，被认为是 ＨＢＶ 慢性感染和
难以治愈的关键核心。 鉴于 ｃｃｃＤＮＡ 很难被彻底清除，近年来以 ｃｃｃＤＮＡ 持续沉默为基础的慢性乙型肝炎功能性治愈已成为临床
１ 当前ＣＨＢ 治疗药物对ｃｃｃＤＮＡ 的影响
胞癌发生的风险。虽然这两项发现还有待验证，但从另
１． １ ＮＡｓ 治疗对ｃｃｃＤＮＡ 的影响 ＮＡｓ 是一类靶向抑制 一个角度凸显了ＩＦＮ 在控制ＨＢＶ 慢性感染及所致肝脏
ＨＢＶ 逆转录酶的药物，可显著抑制ＨＢＶ 逆转录复制、降 疾病中的独特角色。
的ＨＢＶ ＤＮＡ 复制及其载量反跳和临床病情复发加重。 究不多，国内有研究［１９］表明ＩＦＮα 治疗在部分患者中可
近年有学者提出可对部分ＮＡｓ 长期治疗的“优势”患者 致ｃｃｃＤＮＡ 一定程度降低，其中出现实施停药观察，主要是寄望于患 患者肝内ｃｃｃＤＮＡ 下降幅度总体大于未发生ＨＢｅＡｇ 血清
ＨＢＶ 感染慢性化是病毒和宿主相互作用的结果， ＤＮＡ 复制得以补充积聚，形成ｃｃｃＤＮＡ 池（ｃｃｃＤＮＡ ）， ｐｏｏｌ
ｄ收基作ｏｉ稿金者：１日 简项０．期 介３目９：：６：２陈免９０（上国／１捷疫２ｊ９．０海家１ｉ亮和ｓ－８市ｓＺ０ｎ自（乙Ｘ教４．１１１型９０然－委０８３０００５肝科１９１科２－；炎研－０修学８）５创慢），２回；男基５新中性６日，计．国金化副２期划０医机（１教：（９学８２制２１．０授０７０科１１７研６７９，２０学．１博究－１８００９０院０７士。２）４０科０；，－０国主７研２Ｅ３要０家基。００从金５科７事）（技２０抗１重８病ＰＴ大毒３１０专天４４然）项； 通信作者：袁陈正捷宏亮，，电电子子信信箱箱：：ｊｚｉｈｅｙｌｉｕａａｎｎｇ＠ｃｈｓｅｈｎｍ＠ｕｆ．ｕｅｄｄａｕｎ．．ｃｅｎｄ。ｕ． ｃｎ；
： ， （ ） （） （ ） Ａｂｓｔｒａｃｔ Ａｔ ｐｒｅｓｅｎｔ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ＩＦＮ ａｎｄ ｎｕｃｌｅｏｓ ｔ ｉｄｅ ａｎａｌｏｇｕｅｓ ＮＡｓ ｒｅｍａｉｎ ｔｈｅ ｍｏｓｔ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎ
， ｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ ｂｕｔ ｎｅｉｔｈｅｒ ｏｆ ｔｈｅｍ ｃａｎ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙ ｅｌｉｍｉｎａｔｅ ｔｈｅ ｖｉｒｕｓ ａｎｄ ｃｕｒｅ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ． Ａｓ ｔｈｅ ｔｅｍｐｌａｔｅ ｆｏｒ ＨＢＶ ｔｒａｎ ， （ ） ｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ＨＢＶ ｃｏｖａｌｅｎｔｌｙ ｃｌｏｓｅｄ ｃｉｒｃｕｌａｒ ＤＮＡ ｃｃｃＤＮＡ ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔｌｙ ｅｘｉｓｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｎｕｃｌｅｕｓ ｉｎ ｔｈｅ ｆｏｒｍ ｏｆ ｍｉｎｉｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ ， ａｎｄ ｉｓ ｃｏｎｓｉｄｅｒｅｄ ｔｈｅ ｍｏｓｔ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｒｅａｓｏｎ ｆｏｒ ｃｈｒｏｎｉｃ ａｎｄ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ＨＢＶ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ． Ｓｉｎｃｅ ｉｔ ｉｓ ｈａｒｄ ｔｏ ｃｏｍｐｌｅｔｅｌｙ ｅｌｉｍｉｎａｔｅ ｃｃｃＤＮＡ ｆｕｎｃ
者在ＮＡｓ 治疗过程中或停药后短期内自身建立持续有效 转换者；相比ＮＡｓ 单药治疗，ＩＦＮα 与ＮＡｓ 联用可更为有
控制病毒复制和抗原表达的免疫机制，但临床实践表明 效地降低ｃｃｃＤＮＡ［２０］，治疗４８ 周后肝内ｃｃｃＤＮＡ 水平较
复发率仍较高，相关风险该如何评估和管控尚有待系统 低者停药复发率更低［２１］。在体内外模型研究中，Ｐｒｏｔｚｅｒ
水平的ｃｃｃＤＮＡ。上述研究均提示ｃｃｃＤＮＡ 很难通过ＮＡｓ 的复制［１６ －１７］。在免疫调节方面，ＩＦＮ 具有活化巨噬细
治疗而被彻底清除，并且只要机体未建立有效的抗ＨＢＶ 胞、自然杀伤（ＮＫ）细胞和Ｔ 淋巴细胞等功能［１８］，可通过
免疫应答，肝细胞核内残存的ｃｃｃＤＮＡ 在停药后很容易实 调节免疫微环境中细胞因子和浸润细胞的数量及谱式等
研究。
团队［２２ －２３］报道高浓度ＩＦＮα 作用于肝细胞可诱导脱氨
响ｃｃｃＤＮＡ 的回补进而逐渐耗竭既有ｃｃｃＤＮＡ 池；此外， 清除ＨＢＶ 感染———在抗病毒方面，ＩＦＮα 通过结合Ⅰ型
ＮＡｓ 治疗所致病毒载量下降可部分促进抗病毒免疫应答 ＩＦＮ 受体激活ＪＡＫ － ＳＴＡＴ 信号通路，诱生具有各种抗病
的恢复从而控制清除ｃｃｃＤＮＡ［６］。临床观察［７］表明，ＮＡｓ 毒功能的干扰素刺激基因（ ， ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ － ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ ｇｅｎｅｓ
短期治疗对ｃｃｃＤＮＡ 含量的影响有限，长期治疗则可使肝 ＩＳＧｓ），至今已陆续鉴定了十几种具有较强抗ＨＢＶ 功能
内ｃｃｃＤＮＡ 总体水平逐渐降低，但尚不能使之完全清除，
的 ，包括 、 、 、 、 、 ＩＳＧｓ
ＭｘＡ ＴＲＩＭ２２ ＭｙＤ８８ ＺＡＰ ＩＳＧ２０ ＩＦＩＴＭｓ
原因之一可能是ＮＡｓ 抑制ＨＢＶ 逆转录酶的效率虽然很 和ＡＰＯＢＥＣ 家族蛋白等，其抗ＨＢＶ 的环节主要集中在抑
和基础研究的主要目标。 从现有治疗手段对 ｃｃｃＤＮＡ 的影响切入，介绍当前对 ｃｃｃＤＮＡ 含量和活性受控因素的认知，探讨 ｃｃｃＤＮＡ
池难以清除的关键特性环节，在此基础上展望功能性治愈慢性乙型肝炎目标下研究 ｃｃｃＤＮＡ 的重点。
关键词：乙型肝炎病毒； 抗病毒药； 共价闭合环状 ＤＮＡ 中图分类号：Ｒ５１２． ６２ 文献标志码：Ａ 文章编号： （ ） １００１ － ５２５６ ２０１９ ０６ － １１８１ － ０７
： ； ； Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ａｇｅｎｔｓ ｃｏｖａｌｅｎｔｌｙ ｃｌｏｓｅｄ ｃｉｒｃｕｌａｒ ＤＮＡ
ＨＢＶ 持续感染引起的慢性乙型肝炎（ＣＨＢ）严重危 ＨＢＶ 独特的复制方式对其在肝细胞内建立和维持持续性
害人类健康。虽然随着乙型肝炎疫苗接种和传染病防控 感染起到了关键作用。ＨＢＶ 是一种历经漫长进化、具逆
ｔｉｏｎａｌ ｃｕｒｅ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｔｈｒｏｕｇｈ ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ ｏｆ ｃｃｃＤＮＡ ｈａｓ ｂｅｃｏｍｅ ａ ｍａｊｏｒ ｇｏａｌ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ ｂａｓｉｃ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｉｎ ｒｅｃｅｎｔ
， ， ｙｅａｒｓ． Ｔｈｉｓ ａｒｔｉｃｌｅ ｒｅｖｉｅｗｓ ｔｈｅ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｃｕｒｒｅｎｔ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｎ ｃｃｃＤＮＡ ｔｈｅ ｆａｃｔｏｒｓ ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ｔｈｅ ａｍｏｕｎｔ ａｎｄ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｃｃｃＤＮＡ ， ａｎｄ ｔｈｅ ｋｅｙ ｏｂｓｔａｃｌｅｓ ｔｏ ｅｒａｄｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｃｃＤＮＡ ｐｏｏｌ ｗｉｔｈ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ ｏｆ ｃｃｃＤＮＡ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｔｏｗａｒｄｓ ａ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｃｕｒｅ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ．
高但仍未达１００％ ，而即使很低水平的病毒复制亦可使 制ＨＢＶ 转录后ＲＮＡ 稳定性、病毒蛋白翻译和装配出胞
ｃｃｃＤＮＡ 池因得到回补而不被耗竭［８］。本课题组［９］前期 等环节［１４］。本课题组通过系统研究发现了一种ＩＦＮα 抗
利用乙型肝炎患者肝穿刺组织进行原位ｃｃｃＤＮＡ 检测亦 病毒的新机制，即在ＨＢＶ 拮抗肝细胞内ＩＦＮ 诱生和应答
发现，阿德福韦长期治疗虽然可使血清ＨＢＶ ＤＮＡ 被抑制 的情况下［１５］，ＩＦＮα 通过作用于肝窦内皮细胞和巨噬细
到检测水平之下以及使肝内ＨＢＶ 抗原水平和细胞浆 胞等，将诱生的抗病毒分子经由外泌体从肝非实质细胞
ＨＢＶ ＤＮＡ含量大幅降低，但肝细胞核内仍可检测到一定 传递到ＨＢＶ 感染的肝细胞，以此抑制ＨＢＶ 在肝细胞中
低病毒载量，但存在长期服药和产生耐药等缺陷。ＮＡｓ 由于ＩＦＮ 理论上作用于任何表达Ⅰ型ＩＦＮ 受体的细
从作用机制上不直接靶向核内既有ｃｃｃＤＮＡ 池，但理论上 胞（几乎各类细胞均表达），其生物学效应较复杂，已有研
ＮＡｓ 长期治疗过程中可通过持续抑制ｒｃＤＮＡ 的形成而影 究表明ＩＦＮ 通过病毒学和免疫学两方面机制共同控制和
现回补及恢复病毒复制。正因为如此，对大部分患者来 对感染有ＨＢＶ 的肝细胞施以免疫压力以控制清除病毒，
说，长期使用ＮＡｓ 阻断ｃｃｃＤＮＡ 回补以保持ｃｃｃＤＮＡ 池处 但具体效应机制及免疫网络调控机制仍有待深入阐明。
于低水平是十分有必要的［１０］，停药通常会出现不同程度 关于ＩＦＮα 对ｃｃｃＤＮＡ 的作用，大规模系统性临床研
（） Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｎｄ ｎｕｃｌｅｏｓ ｔ ｉｄｅ ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｏｎ ＨＢＶ ｃｃｃＤＮＡ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｃｕｒｅ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ
， （ ， ， ＣＨＥＮ Ｊｉｅｌｉａｎｇ ＹＵＡＮ Ｚｈｅｎｇｈｏｎｇ． ＭＯＥ ＆ ＮＨＣ Ｋｅｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｂａｓｉｃ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｓｈａｎｇ ， ， ， ） ｈａｉ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ Ｆｕｄａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０００３２ Ｃｈｉｎａ
核苷类似物联合干扰素治疗慢性乙肝疗效
核苷类似物联合干扰素治疗慢性乙肝的疗效【摘要】目的观察探讨核苷类似物联合干扰素治疗慢性乙肝的临床疗效，总结其临床治疗价值。
方法选取我院2009年1月至2011年1月慢性乙肝的患者84例，按照数字表随机抽取的方法分成观察组与对照组，各有42例，观察组采取拉米夫定联合干扰素治疗，对照组单纯采取干扰素治疗，观察对比两组临床疗效。
结果观察组治疗后的hbv-dna阴转率、hbeag阴转率、hbeag/抗-hbe血清转换率、血清alt复常率显著优于对照组（p0.05），无统计学意义。
结论核苷类似物联合干扰素治疗慢性乙肝的临床疗效良好，可以有效抑制病毒复制和控制肝细胞炎症，且副作用较轻，不会增加药物不良反应，可作为临床治疗慢性乙肝的一种选择方案，远期安全性仍需进一步研究探讨。
【关键词】核苷类似物；干扰素；慢性乙肝；不良反应乙型肝炎病毒（hbv）的慢性感染已经成为全球性关注的问题，目前对于慢性乙肝的治疗，多认为应以抗病毒为主，以α-干扰素为代表，而近年来相关研究指出[1]，核苷类似物联合干扰素治疗慢性乙肝，能有效提高抗病毒效果，以拉米夫定为代表。
本研究通过观察探讨核苷类似物联合干扰素治疗慢性乙肝的临床疗效，总结其临床治疗价值如下：1资料与方法1.1一般资料选取我院2009年1月至2011年1月慢性乙肝的患者84例，皆符合2000年《病毒性肝炎防治方案》中关于病毒性肝炎的诊断标准[2]，男有48例，女有36例，年龄为26-66岁，中位年龄为37.5±4.3岁，皆通过实验室检查显示hbsag呈阳性，且hbeag阳性超过半年，抗hbsag呈阴性；血清谷丙转氨酶（alt）水平低于正常值上限十倍或高于正常值上限两倍，均排除合并严重心、脑、肾功能异常，hiv、自身免疫性肝病、肝癌、肝硬化、酒精性肝病、戊肝、丁肝、丙肝、甲肝的患者和妊娠期、哺乳期妇女，按照数字表随机抽取的方法分成观察组与对照组，各有42例，观察组采取拉米夫定联合干扰素治疗，对照组单纯采取干扰素治疗，观察对比两组临床疗效。
《HBsAg低水平的核苷(酸)类似物经治慢乙肝患者联合长效干扰素治疗的临床研究》
《HBsAg低水平的核苷（酸）类似物经治慢乙肝患者联合长效干扰素治疗的临床研究》一、引言慢性乙型肝炎（以下简称“慢乙肝”）是全球范围内的公共卫生问题，对患者的生活质量和预期寿命均带来严重影响。
随着医学研究的深入，核苷（酸）类似物在治疗慢乙肝方面已取得显著成效。
然而，对于HBsAg（乙肝表面抗原）低水平的经治患者，单一药物治疗往往难以达到理想的病毒清除效果。
因此，本研究旨在探讨HBsAg低水平的核苷（酸）类似物经治慢乙肝患者联合长效干扰素治疗的效果及安全性。
二、研究方法1. 研究对象本研究纳入HBsAg低水平的核苷（酸）类似物经治慢乙肝患者，共计XX例。
所有患者均符合慢乙肝的诊断标准，并已经接受核苷（酸）类似物治疗一段时间。
2. 研究方法患者在原有核苷（酸）类似物治疗的基础上，联合使用长效干扰素进行治疗。
治疗周期为XX周，期间定期检测患者的HBsAg水平、肝功能指标及不良反应情况。
3. 数据收集与分析收集患者的基本信息、治疗前后HBsAg水平、肝功能指标及不良反应情况等数据，采用统计学方法进行分析。
三、研究结果1. HBsAg水平变化经过XX周的治疗，患者的HBsAg水平显著降低，且联合治疗组的降低幅度明显高于单一核苷（酸）类似物治疗组。
2. 肝功能指标改善治疗期间，患者的肝功能指标均有所改善，且联合治疗组的改善程度更显著。
3. 不良反应情况在治療期间，部分患者出现轻度至中度的不良反应，如流感样症状、肝功能异常等。
经过对症治疗后，均得到缓解。
未发现严重的不良反应或药物相互作用。
四、讨论本研究结果表明，对于HBsAg低水平的核苷（酸）类似物经治慢乙肝患者，联合长效干扰素治疗能够显著降低HBsAg水平，改善肝功能指标。
这可能与长效干扰素能够增强机体免疫应答，促进病毒清除有关。
此外，本研究未发现严重的不良反应或药物相互作用，说明联合治疗具有良好的安全性。
然而，本研究仍存在一定局限性。
首先，样本量相对较小，可能影响结果的稳定性。
核苷类似物与干扰素对慢性乙肝的治疗效果探析
核苷类似物与干扰素对慢性乙肝的治疗效果探析作者：陈连清李雅清来源：《中西医结合心血管病电子杂志》2017年第23期【摘要】目的探讨分析核苷类似物与干扰素对慢性乙肝的治疗效果。
方法选取慢性乙肝患者120例，随机分为观察组与对照组各60例，在两组当中应用不同治疗方法，随后探究其治疗效果。
结果观察组乙肝病毒脱氧核糖核酸转阴率为86.6%，对照组为56.3%（P【关键词】核苷类似物；干扰素；联合治疗；慢性乙肝【中图分类号】R512.62 【文献标识码】B 【文章编号】ISSN.2095-6681.2017.23..02慢性乙肝炎是通过乙肝病毒感染而引发的，其可通过母婴之间、血液之间以及性接触等途径进行传染，至今为止，该病在我国流传范围较广，主要症状表行为恶心、腹胀和乏力等，乙肝病毒病毒检测结果为阳性，对该病的治疗方式也在不断的研究，药物的治疗使患者病情能够有所好转，但是药物一旦停止使用，病情就会有很高的复发率。
结合此类问题，本文研究选用了核苷类似物联合干扰素对慢性乙肝进行治疗，具体治疗结果如下。
1 资料与方法1.1 一般资料选取从2015年6至2017年6月符合该标准的慢性乙肝患者120例，依据《病毒性肝炎防治方案》诊断，随机分为对照组与观察组各60例，其中对照组男48例，女12例，年龄15～50岁，平均年龄（27.46±11.20）岁，观察组男39例，女21例，年龄18～53岁，平均年龄（29.31±8.69）岁。
对比两组患者一般资料，差异无统计学意义（P>0.05）。
1.2 治疗方法两组患者都使用干扰素进行治疗，干扰素类别主要有安芬达注射剂，平均每隔一天用一次，一次6MU；亦或PEG-IFNα-2a，平均一周一次，一次180 ug，治疗周期为52周。
观察组患者则是在该治疗的基础之上加入核苷类似物，30例的患者治疗加入10 mg阿德福韦酯，每天1次，另外30例患者治疗加入0.5 mg恩替卡韦，每天1次。
核苷类似物联合干扰素治疗120例慢性乙肝的临床疗效观察
服用剂量 ， 且无任何药物不 良反应 ， 保证 了联合用药方案的安全可靠性。
综上所述 ，通过对慢性 乙肝患者给予核苷类似物联合 干扰素治疗 ，
２ 结 果
２ ． １ 观察组 患者 与对照组患者 的丙氨酸转氨 酶 （ Ａ ｍ ） 、冬 氨酸转氨酶
并 观察患者 的临床疗效发现 ， 该治疗能够 有效控制肝 细胞 炎症 ， 并 抑制 病 毒复制 ， 从 而达到治疗慢 性乙肝疾病的 目的。临床治疗 上可广泛推广 以核苷类 似物联合 干扰素治疗慢性 乙肝 的方法 。
性乙肝 的临床疗效 。现报告如下。
表 ２ 观察组患者 和对照组患者 的临床疗效对 比［ ｎ （ ％） ］
１ 资 料 与 方 法
１ ． １ 一 般 资 料
３ 讨 论 目前我 国已加大对核苷类 似物联合 干扰素来治疗 慢性 乙肝的 临床 研究力度 ， 以尽可能减少 耐药性 突变 ， 并对病毒 的持续性复制 进行抑 制 作用 ， 从而提高患者的免疫应答。 在有关实验研究 中发现 ， 采 用核苷类似
１ ． ５ ２ ） 岁， 病程为 ｌ 一 ５年 ， 平均病程为 （ ２ ． ５ ７±１ ． ６ ７ ） 年； 对 照 组 中男 性 患 者
有２ ５例 ， 女性患者有 ３ ５例 ， 年龄 为 ２ ５ — ６ ７岁 ， 平均年龄 为（ ３ ５ ． ２ ３ －ｌ ４ － ６ ４ ） 岁， 病程为 ２ — ７年 ， 平均病程 为（ ３ ． １ ４±１ ． ２ ４ ） 年 。所 有患者均符合慢性 乙
对照组 ， 两组数据差异显著 ， 具有统计 学意义（ Ｐ ＜ ０ ． ０ ５ ） ， 见表 ２ 。
慢性 乙肝是 由乙型肝炎病毒而引发的一种传染性疾 病 ，主要 以血 液传播为主 ， 包 括母 婴传 播、 性传播 以及体液传播等 ， 具有慢性发作 的 特点Ⅲ 。其在临床上 主要表现 为恶 心、 呕吐 、 四肢乏力 、 肝 功能紊乱等症 状， 严重影 响患者的生活质量 。临床上应做 到早 发现 、 早治疗 乙型肝炎， 防止转化为肝硬化疾病 。 本文主要 分析了核 苷类似物联合干扰素治疗慢
核苷(酸)类似物联合或序贯聚乙二醇干扰素治疗慢性乙型肝炎的研究进展
•565 •中华生物医学工程杂志2020年12月第26役第6期Chin .丨Birnned Em;，丨2020, V»l. 26, 1\〇.6•综述•核苷(酸)类似物联合或序贯聚乙二醇干扰素治疗慢性乙型肝炎的研究进展赖思敏1^叶晓光11广州医科大学附属第二医院感染科，广州510260; 2广州市增城区人民医院感染科，广州 511300通信作者：叶晓光，Email:yexia()guang@【提要】乙型肝炎抗病毒药物从拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定发展到恩替卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯、富马酸丙酚替诺福韦，从普通干扰素发展到聚乙二醇干扰素,抗病毒效应越来越强，不良反应越来越低：但核苷（酸)类似物、聚乙二醇干扰素并不能实现乙型肝炎的完全治愈，为了更好地实现乙型肝炎治愈的目标，对核背(酸)类似物联合或序贯聚乙二醇十•扰素治疗乙型肝炎开展了大M研究，发现联合或序贯治疗可实现更高的治疗目标：本文对两种药物联合或序贯治疗的研究进展进行综述【关键词】乙型肝炎,慢性；干扰素类；核苷(酸)类似物；抗病毒治疗HOI： 10. 3760/cma. j. cnl 15668-20200820-00215Research progress of switch or add - on peginterferon for chronic hepatitis B patients already onnucleos(t)ide analogue therapyUii Simin'':, Ye Xiaoguang'1D ei>artmenl of Infectious Diseases, Second Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University, Guangzhou,Guangdong 510260, China; 'Department of Infectious Diseases, Guangzhou Zengcheng District People 'sHospital, Guangzhou, Guangdong 511300, ChinaCorresponding author：Ye Xiaoguang, Email：*******************慢性乙型肝炎(CHB)是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的 肝脏慢性炎症,可缓慢进展为肝硬化、肝癌，其治疗的关键是 抗病毒，研究证明抗病毒治疗可明降低HBV DNA水平，减 少肝硬化、肝癌的发生“CHB治疗的目标是最大限度长 期抑制病毒复制、减少远期并发症.但治疗的难点在于目前 尚不能完全清除共价闭合环状UN A (covalently d0S«l (.irrultir DNA,cccDNA)，不能实现全治愈CHB抗病毒药 物分为核苷(酸)类似物、干扰素两类：核苷(酸)类似物起效 快,但无持久免疫作用；干扰素有抗病毒和促进免疫应答的 双重作用，但有效率较低目前N内外CHB诊疗指南推荐 的一线抗HBV药物包括聚乙二醇干扰素及恩替卡韦、替诺 福韦、丙酚替诺福韦等47,两类药物各有优势，亦有其相应 的劣势为提高CHB的疗效，有较多学者对核苷（酸)类似 物联合或序贯干扰素治疗进行了研究，提出不同的治疗方 案.提高了病毒学和血清学应答率，使部分CHB患者达到临 床治愈本文对近年来核苷（酸)类似物联合或序贯聚乙二 醇t:扰素治疗的研究进展进行综述如下1HBV概述HBV引起肝脏慢性炎症及相关的免疫损害8。
干扰素联合核苷(酸)类似物用于慢性乙型肝炎的有效性分析
干扰素联合核苷（酸）类似物用于慢性乙型肝炎的有效性分析目的分析干扰素联合核苷酸类似物用于慢性乙型肝炎的有效性。
方法选取2017年1月～12月因患慢性乙型肝炎而至我院接受治疗的患者100例作为研究对象，采取随机分组方式将其均分为两组，各50例，对照组采取单纯核苷酸类似物治疗，观察组在对照组基础上联用干扰素治疗，对比两组患者的HBV-DNA 阴转率、ALT复常率、HBeAg阴转率、HBsAg阴转率、抗-HBs阳转率、抗-HBe 阳转率及不良反应率。
结果相比于对照组，观察组治疗后的HBV-DNA阴转率、ALT复常率、HBeAg阴转率、HBsAg阴转率、抗-HBs阳转率、抗-HBe阳转率明显较高，差异有统计学意义（P＜0.05），两组患者的不良反应率无明显差异，差异无统计学意义（P>0.05）。
结论针对慢性乙型肝炎患者给予干扰素联合核苷酸类似物治疗不仅能促进HBV抗原抗体水平的恢复，确保ALT复常，而且还无不良反应，兼具有效性与安全性，值得临床上大力推广。
标签：干扰素；核苷酸类似物；慢性乙型肝炎；疗效慢性乙型肝炎是因乙型肝炎病毒感染所引起的慢性疾病，肝脾肿大、肝区疼痛、腹胀、乏力是其临床主要症状，若不及时治疗将会导致患者发展成肝纤维化、肝硬化及肝细胞癌。
针对该病的治疗，临床常给予核苷酸类似物与干扰素治疗[1]。
今选取因患慢性乙型肝炎而至我院接受治疗的患者100例，探讨干扰素联合核苷酸类似物在该类患者中的临床应用效果，现报道如下。
1 资料与方法1.1 一般资料选取2017年1月～12月因患慢性乙型肝炎而至我院接受治疗的患者100例作为研究对象，患者经2005年《病毒性肝炎防治指南》相关诊断标准[2]得以确诊，HBV-DNA高于1000拷贝/mL，ALT超过两倍正常值。
患者及家属皆自愿签署知情同意书。
排除标准：①存在药物过敏或禁忌症患者；②肝肾等功能障碍患者；③酒精性或代谢性肝疾病患者；④近期接受抗病毒治疗患者。
《HBsAg低水平的核苷(酸)类似物经治慢乙肝患者联合长效干扰素治疗的临床研究》
《HBsAg低水平的核苷（酸）类似物经治慢乙肝患者联合长效干扰素治疗的临床研究》HBsAg低水平的核苷（酸）类似物联合长效干扰素治疗慢乙肝患者的临床研究一、引言慢性乙型肝炎（乙肝）是一种全球性的传染病，严重影响着人们的健康和生活质量。
目前，核苷（酸）类似物是治疗慢性乙肝的主要药物之一，但仍有部分患者对单一药物治疗反应不佳。
因此，寻找更有效的联合治疗方案成为医学界关注的焦点。
本研究旨在探讨HBsAg低水平的核苷（酸）类似物联合长效干扰素治疗慢乙肝患者的临床效果。
二、方法1. 研究对象本研究共纳入XX例HBsAg低水平的慢乙肝患者，所有患者均接受过核苷（酸）类似物治疗，且治疗效果不佳。
2. 治疗方法将患者随机分为两组，对照组继续接受核苷（酸）类似物治疗，实验组则在相同核苷（酸）类似物治疗的基础上，联合长效干扰素进行治疗。
观察并记录两组患者治疗前后的HBsAg水平、肝功能指标、病毒载量等数据。
3. 数据分析采用SPSS软件对数据进行统计分析，比较两组患者治疗前后的各项指标差异，评估联合治疗的临床效果。
三、结果1. HBsAg水平变化经过一段时间的治疗，实验组患者的HBsAg水平较对照组有更显著的降低。
与治疗前相比，实验组HBsAg水平降低幅度明显大于对照组。
2. 肝功能指标改善情况实验组患者在接受联合治疗后，肝功能指标（如ALT、AST 等）改善情况优于对照组。
两组患者在治疗过程中均未出现严重的肝损伤或不良反应。
3. 病毒载量变化实验组患者病毒载量降低程度较对照组更为显著，说明联合治疗在抑制病毒复制方面具有更好的效果。
四、讨论本研究结果显示，HBsAg低水平的核苷（酸）类似物联合长效干扰素治疗慢乙肝患者可显著降低HBsAg水平、改善肝功能指标并降低病毒载量。
这表明联合治疗在提高治疗效果、促进疾病康复方面具有优势。
此外，本研究未发现明显的肝损伤或不良反应，说明联合治疗方案具有较好的安全性。
五、结论HBsAg低水平的核苷（酸）类似物联合长效干扰素治疗慢乙肝患者可取得较好的临床效果，值得在临床上进一步推广应用。
干扰素联合核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎的疗效观察 何艳
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㊀㊀ 慢性乙型肝炎目前仍是我国最为广泛流行的传 染病之一， 随着抗病毒治疗药物的不断发展， 很多患 者从中受益， 但随着时间的延长， 抗病毒治疗的相关 问题逐渐凸显， 尤其是核苷（ 酸） 类似物治疗， 如何提 高抗病毒治疗的持久应答率， 降低停药复发的风险， 仍是临床工作的难点。本文回顾性总结了本院干扰
Ｔ ｈ ｅ ｒ ａ ｐ ｅ ｕ ｔ ｉ ｃｅ ｆ ｆ ｉ ｃ ａ ｃ ｙｏ ｆ ｃ ｏ ｍｂ ｉ ｎ ａ ｔ ｉ ｏ ｎｔ ｈ ｅ ｒ ａ ｐ ｙｗ ｉ ｔ ｈｉ ｎ ｔ ｅ ｒ ｆ ｅ ｒ ｏ ｎａ ｎ ｄａｎ ｕ ｃ ｌ ｅ ｏ ｓ ｉ ｄ ｅ ａ ｎ ａ ｌ ｏ ｇ ｕ ｅ ｆ ｏ ｒ ｔ ｒ ｅ ａ ｔ ｉ ｎ ｇｃ ｈ ｒ ｏ ｎ ｉ ｃ ｈ ｅ ｐ ａ ｔ ｉ ｔ ｉ ｓ Ｂ ｐ ａ ｔ ｉ ｅ ｎ ｔ ｓ
Ａ ｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ ： Ｏ ｂ ｊ ｅ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ ㊀Ｔ ｏｏ ｂ ｓ ｅ ｒ ｖ ｅｔ ｈ ｅｔ ｈ ｅ ｒ ａ ｐ ｅ ｕ ｔ ｉ ｃｅ ｆ ｆ ｉ ｃ ａ ｃ ｙ ｏ ｆ ｃ ｏ ｍ ｂ ｉ ｎ ａ ｔ ｉ ｏ ｎｔ ｈ ｅ ｒ ａ ｐ ｙ ｗ ｉ ｔ ｈｉ ｎ ｔ ｅ ｒ ｆ ｅ ｒ ｏ ｎ（ Ｉ Ｆ Ｎ ）ａ ｎ ｄａ ｎ ｕ ｃ ｌ ｅ ｏ ｓ ｉ ｄ ｅ ａ ｎ ａ ｌ ｏ ｇ ｕ ｅ ｆ ｏ ｒ ｔ ｒ ｅ ａ
４ 度。均符合 Ｉ Ｆ Ｎ抗病毒治疗的指征（ Ｈ Ｂ ＶＤ Ｎ Ａ＞ １ ０ 拷
干扰素联合核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎的疗效评价
（ 宜 宾 市 第 二 人 民医 院 传 染 一 科 ， 四川 宜 宾 ６ ４ ４ ０ ０ ０）
【 摘要】 目 的 探 讨 干扰 素与 核 苷 （ 酸） 类似 物 联 合 治 疗慢 性 乙型 肝 炎 的 效 果和 安 全 性 。方 法 选取 确 诊 为 慢 性 乙型
ＨＢ ｅ Ａｇ 和 ＨＢ ｖ ＿ Ｄ Ｎ Ａ 检 测 值 均 不 断减 小 ， 第４ 、 １ ２ 、 ２ ４ 、 ４ ８周 ， 联 合 组 患 者 的 ＨＢ ｅ Ａ ｇ和 ＨＢ Ｖ － Ｄ ＮＡ 低 于检 测 下限 比 率 均 高 于
干 扰 素 组 和核 苷 （ 酸） 类似物组（ Ｐ＜Ｏ ． ０ ５ ） ； 治疗 ４ 、 １ ２ 、 ２ ４ 、 ４ ８周 三 组 惠者 ＡＬ Ｔ 的 复 常率 差 异 有 统计 学意 义 （ Ｐ＜ ｏ ． ０ ５ ） ， 联 合 组 ＡＬ Ｔ 恢 复情 况优 于干 扰 素 组和 核 苷 （ 酸） 类似 物 组 患者 。治 疗后 三 组 患 者 的 ＨＢ Ｖ抗 原 抗 体 水 平 比 较 ， 差 异 具 有 统 计 学 意 义（ Ｐ ＜Ｏ ． ０ ５ ） ； 干扰素组、 核苷（ 酸） 类似物组、 联 合 组 的 ＨＢ Ｖ 抗 体 抗 原检 测 结 果 依 次 升 高 （ Ｐ＜ ０ ． ０ ５ ） ； 三 组 患 者 的 不 良反 应 发 生 率差 异 无 统 计 学 意 义 （ Ｐ ＞０ ． ０ ５ ） 。结 论 干 扰 素 联 合 核 苷 （ 酸） 类 似 物 治 疗 慢 性 乙型 肝 炎 能 够 显 著 促 进 ＨＢ ｅ Ａｇ 、 ＨＢ ｖ － Ｄ ＮＡ和 ＡＬ Ｔ的复常， 使 ＨＢ ｖ 抗 原 抗 体 水 平恢 复 ， 疗效 优 于单 用 干扰 素或 核 苷 （ 酸） 类似物 ， 可 在 临床 推 广应 用 。
核苷酸类似物在慢乙肝长期治疗中的疗效及安全性
HBeAg阳性患者
HBeAg血清学转换、HBV DNA不可测，巩固治疗12个月（ B1）
HBeAg阴性患者
HBsAg血清学清除（C1）
AASLD 2015 中国指南2015 APASL 2015
对所有基线为失代偿期肝硬化的患者、大部分在基线有显著肝纤维化（F3）或代偿期肝硬化（F4）的患者接受ＮＡ终生 治疗。基线为代偿期肝病的患者，若治疗过程中出现HBsAg阴转持续6-12个月以上，或出现HBsAg血清学转换，可考 虑终止治疗。
Ø按照目前停药标准停药后会有很多患者出现反复
Ø乙肝的治疗需要分步骤分目标实现，目前治愈还是
理想
整理ppt
主要内容
慢乙肝核苷（酸）类似物治疗的长期性 核苷（酸）类似物长期治疗的疗效 核苷（酸）类似物长期治疗的安全性
整理ppt
核苷（酸）药物发展史
l 在过去的十几年中，慢乙肝抗病毒治疗取得了巨大的进步
参考文献 国家或地区 例数 药物 停药标准
复发定义
复发率
Yeh et al.2009
台湾
71
LAM
APASL2008
临床复发：停药后血清HBV DNA升高≥10000拷贝/mL ，ALT≥2倍正常值上限
1年
27.0%
Lee et al.2009
韩国
178
LAM AASLD2004 病毒学复发：停药后血清中又检测到HBV DNA
12 Matsumoto A, Tanaka E, et a1. Hepatol Res, 2005, 32: 173-184． 13. Wu CY, Lin JT, et a1. Gastroenterology, 2014, 147: 143-151.