纳豆激酶溶栓功效及开发应用前景_郭颖

关键词： 纳豆， 纳豆激酶， 溶栓酶
Ａｂｓｔｒ ａｃｔ ：Ｎａ ｔｔｏｋｉｎａ ｓ ｅ ｉｓ ａ ｎ ａ ｃ ｔｉｖｅ ｉｎｇ ｒｅ ｄ ｉｅ ｎｔ ｏｆ ｔｒａ ｄ ｉｔｉｏｎａ ｌ Ｊ ａ ｐ ａ ｎｅ ｓ ｅ ｆｏｏｄ ｎａ ｔｔｏ， ｃ ｏｎｔａ ｉｎｉｎｇ ａ ｆｉｂ ｒｉｎｏｌｙｔｉｃ ｅ ｎｚｙｍｅ ｔｈａ ｔ ｅ ｆｆｅ ｃ ｔｉｖｅ ｌｙ ｂ ｒｅ ａ ｋｓ ｄ ｏｗｎ ｔｈｒｏｍｂ ｕｓ ． Ｄｕｅ ｔｏ ｉｔｓ ｓ ｍａ ｌｌ ｍｏｌｅ ｃ ｕｌａ ｒ ｗｅ ｉｇ ｈｔ ａ ｎｄ ｄ ｉｇ ｅ ｓ ｔｉｂ ｉｌｉｔｙ， ｎａ ｔｔｏｋｉｎａ ｓ ｅ ｉｓ ｔｈｅ ｈｏｔｓ ｐ ｏｔ ｏｆ ｎｅ ｗ ｇ ｅ ｎｅ ｒａ ｔｉｏｎ ｍｅ ｄ ｉｃ ｉｎｅ ｔｈａ ｔ ｄ ｉｓ ｓ ｏｌｖｅ ｓ ｔｈｒｏｍｂ ｕｓ ． Ｉｎ ｔｈｉｓ ａ ｒｔｉｃ ｌｅ ， ｔｈｅ ｆｕｎｃ ｔｉｏｎｓ ｏｆ ｎａ ｔｔｏｋｉｎａ ｓ ｅ ｗｅ ｒｅ ｉｎｔｒｏｄ ｕｃ ｅ ｄ ａ ｎｄ ｔｈｅ ａ ｐ ｐ ｌｉｃ ａ ｔｉｏｎ ｗａ ｓ ｐ ｒｏｓ ｐ ｅ ｃ ｔｅ ｄ ．
１ 纳豆激酶溶栓特性
１．１ 血栓的形成
收稿日期： ２００６－ ０９－ ０７ 作者简介： 郭颖（ １９８２－ ） ， 女， 在读硕士研究生， 研究方向： 蛋白质资源
开发利用。 基金项目： 辽宁省教育厅 Ａ 类科技项目（ ２００４Ｄ２２９） 。
动脉硬化症的演变过程是多方面的。患者可能 仅在心脏冠状动脉中发生局部的血栓或凝块， 从而 导致心脏病； 或在颈动脉的分枝中形成导致中风； 又 或在四肢血管中形成引起肺栓塞。凝块的主要成分 是纤维蛋白， 就其结构及组成来看， 它们由丝状纤维 蛋白构成。血栓的形成主要是通过纤维蛋白的逐渐 堆积和（ 或） 使人体不能有效地将丝状纤维蛋白分解 为其产物。
自然存在的溶血栓酶产生于血管内的内皮细 胞。随着年龄的增长， 这些酶的生成速度减慢， 血液 趋于凝结， 这样导致凝块产生。凝块可以在任何年龄 段形成， 因而近年来血栓栓塞症及其治疗方法受到 了人们的广泛关注。因此， 即使年轻人也可以使用纳 豆或纳豆激酶作为预防血栓的药物。
１．２ 纳豆激酶的溶栓机理
研究表明， 纳豆激酶能直接溶解纤维蛋白和作 用 于 血 纤 维 蛋 白 溶 酶 间 接 溶 栓［１］。在 凝 块 溶 解 过 程 中 ，
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综述
过刺激血纤维蛋白溶酶原的产生来促进纤维蛋白溶 解［７］。因为在体外实验中 ， 纳豆激酶比血纤维蛋白溶 酶更有效的抑制纤维蛋白， 所以， 纳豆激酶是更有效 的纤溶药物。 １．４．４．２ 大蒜 油炸蒜和生蒜都能显著增加血清中纤 溶物质的活性， 并且将纤维蛋白原和血纤维蛋白肽 减少 １０％。被血纤维蛋白溶酶原激活的链激酶和血 纤维蛋白肽 Ｂβ１５－ ４２ 也 被 增 加 近 １０％［８］。 但 是 由 于 大蒜本身的特殊性质， 很难处理及保存， 所以目前市 场上理想的大蒜产品还少之又少。 １．４．４．３ 人参 人参能抑制纤维蛋白原转化为纤维蛋 白。据报道， 草本植物的作用机理是促进尿激酶催化 作 用 下 的 纤 维 蛋 白 溶 解［９］。由 于 人 参 的 草 本 植 物 性 质 决定了产量上的限制。
１．３ 传统溶栓疗法
传统溶栓疗法是针对急性心脏病突发而就诊的 患者通过静脉注射溶栓药物来治疗的。主要溶栓药 物是组织型血 纤 维 蛋 白 溶 酶 原 激 活 剂 （ ｔ－ ＰＡｓ） ， 如 变 性 剂 、激 活 剂 及 几 种 其 衍 生 物 ， 包 括 尿 激 酶 、链 激 酶 和葡激酶。ｔ－ ＰＡ 是治疗突发性心脏病的主要药物。传 统的溶血栓或凝块降解的疗法， 每年对数以百万计 的急性心肌梗塞病人进行治疗， 其将死亡率减少了 ３０％～５０％， 这一数字说明只有部分患者从中受益， 为 其它疗法留有空间。
关于血管堵塞引起的心脏病和中风的成因有几 种其它学说， 能够被接受的解释是动脉堵塞变硬， 血 小板粘性增大， 释放血小板衍生物， 导致动脉血管壁 上的平滑肌细胞增生扩散。这样增加了平滑肌细胞 向血小板和脂质的渗透性， 特别是低密度脂蛋白。随 着低密度脂蛋白增加， 它进一步向动脉血管壁渗透。 动脉壁上的血小板形成良性肿瘤 （ 一种单克隆突变 体） 。纤维蛋白过剩、自由基分子、慢性炎症、胆固醇 氧 化 、低 密 度 脂 蛋 白 氧 化 、环 境 中 的 碳 氢 化 合 物 和 其 它因素加剧了病变。
Ｋｅｙ ｗｏｒ ｄｓ：ｎａ ｔｔｏ； ｎａ ｔｔｏｋｉｎａ ｓ ｅ ； ｔｈｒｏｍｂ ｏｌｙｔｉｃ ｅ ｎｚｙｍｅ
中图分类号： ＴＳ２０１．２＋５ 文献标识码： Ａ 文 章 编 号 ： １００２－ ０３０６（ ２００７） ０３－ ０２２５－ ０４
纳豆是将蒸煮后的大豆接种纳豆芽孢杆菌发酵 制 成 的 ， 具 有 很 丰 富 的 营 养 价 值 ， 富 含 蛋 白 质 、各 种 氨 基 酸 、维 生 素 、矿 物 质 ， 是 一 种 很 具 价 值 的 营 养 食 品， 早在伊多时代后期（ １６００～１８６８） 已成为日本 文 化 的一部分。１９８７ 年日本须见洋行博士发现纳豆中的 强纤 溶 物 质 纳 豆 激 酶 （ Ｎａｔｔｏｋｉｎａｓｅ， ＮＫ） ［１］。 纳 豆 激 酶 因与链激酶、尿激酶等溶血栓药物具有同样的功能 而得名，也因其开发为溶栓药物的巨大潜力备受世界 瞩目。经过 ２０ 年来各国研究人员的努力， 目前纳 豆 激酶的生化特性、溶栓作用机制和分离纯化方法已 经被人们所了解， 纳豆激酶类药品及保健食品的研 究工作正在进行当中。
另两类治疗药物分别是抗血小板凝结药物和抗 凝血剂。
１．４ 纳豆激酶与其它溶血栓药物的比较
纳豆激酶（ Ｎａｔｔｏｋｉｎａｓｅ， ＮＫ） 较之传统纤溶 性 药 物纳豆激酶在几个方面具有优势， 纳豆激酶属于口 服药， 这样就比注射针剂更具有安全性， 同时也减轻 了 肾 脏 的 负 担 。 纳 豆 激 酶 分 子 量 远 远 小 于 尿 激 酶 、ｔ－ ＰＡ， 是 一 个 单 链 蛋 白 ， 易 被 人 体 吸 收 ， 且 作 用 时 间 长 （ 大于 ８ｈ） ， 因此有可能成为口服性药物； 与传统纤溶 性药物相比， 纳豆激酶作用下纤溶蛋白衍生物产生 过 程 可 持 续 ８ｈ， 一 定 条 件 下 持 续 １２ｈ； 据 相 关 报 道 ， 纳豆能阻止血凝并且促使已经存在的凝块消溶； 纳 豆激酶属微生物产品， 可以通过液体发酵生产， 造价 低廉。 １．４．１ 溶栓剂 １．４．１．１ 血 浆 酶 原 活 性 组 织 （ Ｔｉｓｓｕｅ ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ， ｔ－ ＰＡ） 这 是 当 患 者 突 发 心 肌 梗 塞 或 中 风 入 院 治 疗 时 所 使 用 的 溶 血 栓 方 法 ， ｔ－ ＰＡ 在 病 症 开 始 发作后 ３～６ｈ 内有效［３］。这种药物的价格相当昂贵， 每 剂可达 ２２００ 美元， 然而当有不易溶的血栓存 在 时 ， 这种紧急救治的有效与否尚无定论。当与肝磷脂联 合使用时， ｔ－ ＰＡ 比溶栓酶或尿激酶更加有效。在许多 情况下， 紧急入院治疗会因时间延误而使治疗无效。 而纳豆激酶作为一种保健食品， 起到了日常预防的 作用， 一定程度上避免了生命无谓的损失。 １．４．１．２ 尿激酶（ Ｕｒｏｋｉｎａｓｅ， ＵＫ） 在治疗中， 尿激酶常 被用作溶纤维素丝氨酸蛋白酶， 控制心房室内血液 凝块通过Ⅳ导管流出， 血栓在心脏、血管或肺部得以 消溶。但作为丝氨酸蛋白酶它会涉及到肿瘤的生长 和转移。利用尿激酶抑制剂治疗早期癌症的研究正 在展开。它的优点是无抗原性， 无热原性， 可连续用 药半个月以上， 缺点是选择性差， 治疗的同时会降解
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食品工业科技
Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔ ｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｆｏｏｄ Ｉ ｎｄｕｓｔｒｙ
综述
纳豆激酶催化尿激酶原转变成尿激酶， 同时催化了 纤维蛋白降解为其它产物， 并将血纤维蛋白溶酶原 （ 血浆酶原） 转化为血纤维蛋白溶酶。纳豆激酶也增 加了血纤维蛋白溶酶组织中的活性物质， 进一步促 进纤维蛋白的溶解和凝块的缩小， 通过减少血栓的 形成降低血小板沉积速度， 使动脉硬化有所改善。
综述Ｖｏｌ．２８，ＮFra bibliotek．０３，２００７
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纳豆激酶溶栓功效 及开发应用前景
郭 颖， 孔繁东， 祖国仁， 季 瑛 （ 大连轻工业学院生物与食品工程学院， 辽宁大连 １１６０３４）
摘 要： 纳豆激酶是日本传统食品纳豆中的活性成分之一， 具有强 效 溶 血 栓 作 用 ， 因 其 分 子 量 小 、易 吸 收 且 安 全 ， 目 前 是 新一代溶栓药物研究关注的热点。本文在介绍纳豆激 酶的溶栓作用基础上， 简要概括了纳豆激酶的开发应 用前景。
血纤维蛋白原。尿激酶的半衰期为 ４～２０ｍｉｎ， 而纳豆 激酶的活性可持续 ８～１２ｈ［４］， 从这个意义上讲， 纳豆激 酶更加经济。从功效方面看， 纳豆激酶抑制纤维蛋白的 效果较尿激酶或血纤维蛋白溶酶更好， 且相对耐热。 １．４．１．３ 链 激 酶 （ Ｓｔｒｅｐｔｏｋｉｎａｓｅ， ＳＫ） 链 激 酶 常 用 于 急 救，作为 ＩＶ 溶血栓剂。它每次治疗约为 ２００ 美元的价 格 更 加 合 理 ， 其 药 效 比 ｔ－ ＰＡ 长 （ 约 １２ｈ） ［５］， 据 报 道 较 ｔ－ ＰＡ 引起的出血量少。链激酶被用于治疗早期心肌 梗塞， 特别是在发作 ６ｈ 内入院治疗的急性早期 心 肌 梗塞， 它也被用来治疗急性肺部血栓和组织动脉血 栓［３］。ＳＫ 的优点是有效， 其冠脉开通率为 ５０％； 缺 点 是抗原性强， 易引起变态反应， 还可能出现低血压， 即 副 作 用 过 大 、禁 忌 症 多 ， 连 续 用 药 不 可 超 过 ７ｄ， 对 于治疗中风不如 ｔ－ ＰＡ 有效。 １．４．１．４ 蚓激酶 （ Ｌｕｍｂｒｏｋｉｎａｓｅ） 它是采用生化 分 离 技术从特殊蚯蚓中分离出来的一种丝氨酸蛋白酶， 具有激活人体内的纤维蛋白溶酶原和溶解体内血栓 的作用。在兔体内试验， 蚓激酶不仅抑制血栓形成， 而且有很好的溶解血栓作用； 在大鼠实验性脑缺血 中应用， 蚓激酶可溶解血栓， 改善脑缺血状况。中科 院生物物理研究所和江中制药厂共同研制了新一代 全 天 然 抗 血 栓 药— ——江 中 博 洛 克 为 肠 溶 衣 胶 囊 ， 解 决了溶栓剂口服无效的问题， 进人胃内后不被破坏， 既保证了疗效， 又服用方便。但是它的副作用也很明 显， 容易导致出血等。 １．４．２ 血小板凝结抑制剂 １．４．２．１ 阿斯匹林 较其它药物更广泛的被应用于防 止周期性中风。阿斯匹林通过减少血小板凝结和抑 制血液凝块来发挥药效。阿斯匹林不可逆地抑制环 氧酶 ， 促进凝血噁烷 Ａ２（ ＴＡ２） 的产生。ＴＡ２ 是血小板凝 结和血管收缩的引导物。人体每天摄入 ３０ｍｇ 阿斯匹 林就可以完全抑制血小板环氧酶。 １．４．２．２ 其它常规血小板凝结抑制剂 有研究逆向测 试了单独使用阿斯匹林能否更好的抑制血小板凝结 和心肌梗塞， 同时研究了阿斯匹林联合其它药物的 作用， 但结果尚未可知［６］。 １．４．３ 抗凝血剂 １．４．３．１ 香豆素衍生物 香豆素衍生物 （ 杀鼠灵和血 液 防 凝 剂 ） 影 响 血 液 凝 块 形 成 速 度 的 因 素 是Ⅶ、Ⅸ、 Ⅹ和Ⅱ（ 凝血素） 。结果发现 ， ＰＴ 和 ＰＴＴ 的 转 化 主 要 通过抗凝血剂实现， 而不是通过抗血小板凝结药物。 服 用 香 豆 素 衍 生 物 的 患 者 需 要 通 过 控 制 ＰＴ 和 ＰＴＴ 来优化给药量， 以防止过量出血。 １．４．３．２ 肝磷脂 肝磷脂抑制血栓症是通过使 Ｘ 失活 和抑制凝血素转化为血栓来完成的。Ｘ 的活化阶段 是凝血过程的限速步骤。 １．４．４ 天然产品 １．４．４．１ 菠萝蛋白酶 已有报道证明， 菠萝蛋白酶通