ICH 生物技术药物的临床前安全性评价 S6 R1
生物药物安全性评价
5. 国际共识
创新性疫苗进行临床前安全性评价已成为 疫苗开发的国际化要求。世界卫生组织 （WHO）在2003年底正式对外公布了疫苗非 临床评价指导原则，而美国FDA和欧盟EMEA 也公布了相关的指导原则。
临床给药剂量，同时也需考虑容量、浓度、 制剂和给药部位的影响。如果活性成分清 除较快或溶解度低，可适当增加实验动物 的给药次数或给药容量。
4、免疫原性 一般化学药品在动物体内很少具有免
疫原性。生物技术药物由于分子量较高， 往往在动物体内具有免疫原性。在重复给 药毒性试验期间应注意检测抗体滴度、出 现抗体的动物数、中和抗体等。
2. 基于使用人群的特殊性，对 疫苗的安全性有着更高的要求
由于大部分疫苗的使用人群是健康人群， 尤其是健康儿童，因此从药物评价的角度 出发，对于疫苗安全性方面的要求应高于 一般治疗性药物。目前国内研发的治疗性 疫苗（包括治疗恶性肿瘤和爱滋病的治疗 性疫苗）已开始重视临床前安全性评价研 究。
用于健康人群的治疗性疫苗的临床前安评 工作，没有理由不引起应有的重视。倘若 在临床前研究阶段缺少安全性评价的研究， 极有可能会给健康受试者，特别是儿童带 来或者增加风险。这无论从科学的角度还 是伦理的角度均是不允许的。
基本概念
生物药物是指运用生物学、医学、生物化 学等的研究成果，综合利用物理学、化学、 生物化学、生物技术和药学等学科的原理 和方法，利用生物体、生物组织、细胞、 体液等制造的一类用于预防、治疗和诊断 的制品。
生化药物
Biochemical drugs
生物提取物
生命基本物质及其衍
生物药物在临床治疗中的安全性评价方法
生物药物在临床治疗中的安全性评价方法近年来，生物药物在临床治疗中的应用越来越广泛。
由于生物药物的制备和复杂性，其安全性评价方法也相应变得更加重要。
生物药物的安全性评价方法主要包括预临床研究、临床试验、药物监测和药物不良事件报告等方面。
本文将详细介绍这些方面的内容。
预临床研究是生物药物安全性评价的最早阶段，其目的是评估生物药物在体内的代谢和药效学特征，确定其药理学特性。
在这一阶段中，研究人员会通过实验动物模型和体外实验来评估药物的毒性和安全性。
这些实验包括：生物药物的血清半衰期、生物利用度和生物等效性等。
临床试验是生物药物安全性评价的重要阶段，其主要目的是评估药物的安全性和有效性。
在进行临床试验时，会从轻度疾病到重度疾病不断推进，同时还会进行剂量递增试验和安慰剂对照试验等。
临床试验的结果可以为生物药物的临床使用提供重要的依据。
药物监测是生物药物安全性评价的关键环节之一。
在生物药物的使用过程中，需要针对药物的代谢和排泄等方面进行监测。
通过药物监测，可以评估生物药物对患者的长期安全性影响，提高生物药物的使用效率。
在监测过程中，临床医生需要密切关注患者的不良反应，以便及时调整药物剂量或停止使用。
药物不良事件报告是生物药物安全性评价的重要组成部分，其目的是发现药物的不良反应并及时报告。
药物不良事件报告是卫生部门评估药品安全性的重要依据之一，可以为医生和患者提供关于药品治疗安全的信息，减少不良反应对患者的影响。
在药物不良事件的报告中，医生需要详细记录患者的准确信息，包括年龄、性别、诊断等，以便更好地评估药物的安全性。
综上所述，生物药物在临床治疗中的安全性评价是一个非常关键的环节，需要从预临床研究到药物不良事件报告的各个阶段进行全面评估。
药物的安全性评价需要严格遵循相关的法律法规和道德准则，以确保药物在临床使用中的安全有效性。
ICH生物技术生物药品的质量要求
精品课件
1
基因工程药物的质量控制
基因工程产品的质量控制与传统生产方法所 得产品有本质的差别。可能会含有用传统生产 方法不可能存在的有害杂质。例如在细菌中表 达的产品可能有内毒素、致敏原，在动物细胞 中表达的产品可能有ＤＮＡ杂质和病毒。
精品课件
2
基因工程产品审评的要点
(1)化学物理鉴定的一致性 (2)污染物限度控制的重要性（热原、病毒、宿主细胞DNA） (3)全过程控制质量的必要性 (4)效价测定的重要性 (5)标准化的趋势
以上所规定的测试次数适用于产品在批准前的稳定性试验，如在该产
品批准后，提供的数据说明产品仍是相当稳定的，则可减少稳定性试验
次数。
精品课件
19
细胞基质的来源和鉴定（Q5D）
“细胞基质”是指微生物细胞或来自于人或动物的细胞系。 动物来源的细胞系是指所有后生动物，包括体外无限生长的传代
细胞系以及体外有限代次的二倍体细胞。 微生物的来源包括细菌、真菌、酵母和其他单细胞生物。
由于用的模型病毒不会与实际污染病毒相同，因此要根据 生产品种和知识加以判断。
研究的模型病毒要有针对性
病毒污染可来自起始材料，亦可能来自工艺过程。
精品课件
11
去除或灭活病毒安全性指南 (Q5A)
评价灭活或去除病毒的能力，应考虑
滴度降低
灭活的速度，灭活曲线形状
方法耐用性，即条件改变后的适用性
对不同种类病毒的可选择性
18
生物技术/生物制品稳定性试验（Q5C）
6. 生物技术产品及生物制品的货架寿命一般在半年到5年之间。
如预定货架寿命在1年或1年以内，真实时间稳定性研究应为前3个月 每月进行一次，以后每3个月一次。
如预定货架寿命在1年以上，稳定性试验应在贮藏期的第一年每3个 月进行一次；第二年每6个月进行一次，以后每年进行一次。
ICH 生物技术药物的临床前安全性评价 S6 R1
人用药品注册技术要求国际协调会ICH三方协调指导原则生物技术药物的临床前安全性评价S6（R1）1997年7月16日总指导原则现行第四阶段版本2011年6月底整合2011年6月12日的附录本指导原则由相应的ICH专家小组制定，按照ICH进程，已递交管理部门讨论。
在ICH进程第四阶段，最终草案被推荐给欧盟、日本和美国的管理机构采纳。
生物技术药物的临床前安全性评价ICH三方协调指导原则目录第I部分： (1)1.前言 (1)1.1背景 (1)1.2目的 (1)1.3范围 (1)2.受试物的质量标准 (2)3.临床前安全性试验 (2)3.1 一般原则 (2)3.2生物活性/药效学 (3)3.3动物种属/模型选择 (3)3.4动物的数量/性别 (4)3.5给药途径/剂量选择 (4)3.6免疫原性 (4)4.特殊考虑 (5)4.1安全药理学 (5)4.2暴露评价 (5)4.2.1药代动力学和毒代动力学 (5)4.2.2测定 (6)4.2.3代谢 (6)4.3单次给药毒性研究 (6)4.4重复给药毒性研究 (6)4.5免疫毒性研究 (7)4.6生殖能力和发育毒性研究 (7)4.7遗传毒性研究 (7)4.8致癌性研究 (7)4.9局部耐受性研究 (8)注释 (8)第II部分： (9)1.前言 (9)1.1附录目的 (9)1.2背景 (9)1.3指导原则的范围 (9)2.种属的选择 (10)2.1一般原则 (10)2.2一或两个种属 (10)2.3同源蛋白的使用 (11)3.研究设计 (11)3.1剂量选择和PK/PD原则的应用 (11)3.2研究期限 (11)3.3恢复 (11)3.4探索性临床研究 (12)4.免疫原性 (12)5.生殖和发育毒性 (12)5.1一般评论 (12)5.2生育能力 (13)5.3胚胎–胎儿发育（EFD）和出生前/后的发育（PPND） (13)5.4研究的时间安排 (14)6. 致癌性 (14)注释 (15)参考文献 (18)第I部分：生物技术药物的临床前安全性评价ICH三方协调指导原则在1997年7月16日的ICH指导委员会会议上进入ICH进程第四阶段，本指导原则被推荐给三方ICH管理机构采纳。
新型抗体临床前评价
血病-淋巴瘤和外周T细胞淋巴瘤(PTCL)的成年患者；
2013年11月Genentech的糖基化抗体obinutuzumab
（靶点为CD20）治疗难治性慢性淋巴细胞白血病 ；
Ecromeximab，Benralizumab等。
Amgen的双特异抗体blinatumomab（CD19和
CD3特异性）治疗急性B性（3个 月、 6个月）
种属
大鼠、猴 猴
ADC/游离细胞毒 分子
T-DM1 T-DM1
结果
食蟹猴30 mg/kg未见明显异常 大鼠60 mg/kg肝毒性、免疫毒性、动物死亡等 轻度、可逆的肝毒性（Kupffer细胞肥大、中性粒 细胞浸润、多核肝细胞）；表皮细胞有丝分裂象 增多；坐骨神经、脊髓可见不可逆性轴突变性 HNSTD为 10 mg/kg 30 mg/kg无作用
Catumaxomab临床使用主要副作用为发热、疼痛、恶心和 呕吐，主要与细胞因子释放有关。 Blinatumomab说明书黑框警告两个副作用：细胞因子释放 综合征、神经毒性，可危及生命或致死。临床试验中还可 见可见发热、头痛、周围水肿、发热性中性粒细胞减少、 恶心、低血钾、震颤、皮疹和便秘等不良反应
3个月重复给药毒性
小鼠
鼠源性替 代分子 Blincyto
5周重复给药毒性
黑猩猩
组织交叉反应
猴、人
Blincyto
小鼠胚胎-胎仔发育
小鼠
鼠源性替 代分子
鼠源性替 代分子 N/A
0, 1,5 mg/kg/次，GD6和GD19各一次，未见胎仔毒性，母体毒 性与重复给药基本一致
0, 0.042,0.978 mg/kg，每天一次,共7天，未见明显异常 未进行
新药研发中的非临床安全评价
供试品
DM1 DM1 DM1 T-DM1 T-DM1 T-DM1 T-DM1 T-DM1 T-DM1
Lab Testing Division
新药研发中的非临床安全评价
-生物制品的安全评价
潘磊 副主任，毒理部
Lab Testing Division
摘要
发展趋势和特点 IND项目内容 实验设计和注意要点
2
Lab Testing Division
趋势
Generate safety Data Guide Clinical Trials
至少3个供体（人或动物）的一套冰冻组织使用免疫组化技术进行抗体在组织中的结合实验。
结果分析
TCR实验数据可提供靶点分布信息以及非预期表位结合信息。 Genet对ic 比To动xic物o和log人体组织结合谱。
结合药理和毒理数据评估分析。
12
Lab Testing Division
免疫原性
组织交叉反应对于种属选择的意义 GenetCicFTDoAx：ico用lo于g单克隆抗体试验的相关动物,应能表达所预期的抗原表位并能证明其与人体组织具有类似的组 织交叉反应性，从而提高评价其与抗原决定族结合及其非预期组织交叉反应所致毒性的能力
ICH： Assessment of tissue cross reactivity in animal tissues is of limited value for species selection. However, in specific cases (i.e., where the approaches described above cannot be used to demonstrate a pharmacologically relevant species) tissue cross-reactivity (TCR) studies can be used to guide selection of toxicology species by comparison of tissue binding profiles in human and those animal tissues where target binding is expected.
ICHQSEM指导原则有哪些？马上给您列出来
ICHQSEM指导原则有哪些？马上给您列出来一、总目录类别主要内容ICH指导原则数量Quality Guidelines 质量指导原则化工、医药、质量保证相关指导原则44Safety Guidelines 安全性指导原则实验室动物实验等临床前研究相关指导原则16Efficacy Guidelines有效性指导原则人类临床研究相关指导原则30Multidisciplinary Guidelines多学科指导原则内容交叉涉及以上三个分类，不可单独划入任何一类的指导原则59总数149二、分目录2.1质量(Quality Guidelines)编号英文题目中文译文发布时间Q1 Stability/稳定性Q1A(R2): Stability Testing ofNew Drug Substances andProductsQ1A(R2)：新型原料药和药品的稳定性测试2003.2.6Q1B: Stability Testing:Photostability Testing of NewDrug Substances and ProductsQ1B: 稳定性测试: 新型原料药和药品的光稳定性测试1996.11.6Q1C: Stability Testing for NewDosage FormsQ1C：新剂型的稳定性1996.11.6测试Q1D: Bracketing and MatrixingDesigns for Stability Testingof New Drug Substances andProductsQ1D ：新型原料药和药品稳定性测试的交叉和矩阵设计 2002.2.7Q1E: Evaluation for StabilityDataQ1E ：稳定性数据的评价2003.2.6Q1F: Stabilitiy Guidelines_WHO Q1F ：WHO 稳定性指导原则2009Q2 Analytical Validation/分析方法验证 Q2(R1): Validation of Analytical Procedures Text and Methodology Q2(R1): 分析过程和方法的确证2005.11 Q3A - Q3DImpurities/杂质Q3A(R2): Impurities in New Drug Substances Q3A(R2): 新型原料药中的杂质问题 2006.10.25Q3B(R2): Impurities in New DrugProductsQ3B(R2): 新型药品中的杂质问题2006.6.2Q3C(R6): Impurities Guideline for Residual Solvents Q3C(R6)：杂质：残留溶剂的指导原则2016.10.20Q3D: Guideline for Elemental Impurities Q3D ：元素杂质的指导原则2014.12.16Q4 - Q4BPharmacopoeias/药典 Q4B: Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in the ICH Regions Q4B ：ICH 区域所用药典文本的评价和建议2007.11.1Q4B Frequently Asked Questions Q4B ：常见问题与解答2012.4.26Q4B Annex 1 (R1): Residue onIgnition/Sulphated Ash General ChapterQ4B 附录1(R1): 关于灼烧残渣/灰分 常规篇2010.9.27Q4B Annex 2 (R1): Test for Extractable Volume of Parenteral Preparations General Chapter Q4B 附录2(R1): 关于注射剂可提取容量测试2010.9.27常规篇Q4B Annex 3 (R1): Test for Particulate Contamination: Sub-Visible Particles General Chapter Q4B 附录3(R1): 关于颗粒污染物测试:不溶性微粒 常规篇2010.9.27Q4B Annex 4A (R1):Microbiological Examination ofNon-SterileProducts: MicrobialEnumeration Tests GeneralChapterQ4B 附录4A(R1):非无菌药品的微生物检查：微生物计数试验 常规篇2010.9.27Q4B Annex 4B (R1):Microbiological Examination ofNon-Sterile Products Tests for Specified Micro-OrganismsGeneral ChapterQ4B 附录4B(R1): 非无菌产品的微生物检查—特定微生物 常规篇 2010.9.27Q4B Annex 4C (R1):Microbiological Examination ofNon-SterileProducts: AcceptanceCriteria for PharmaceuticalPreparations and Substancesfor Pharmaceutical UseGeneral ChapterQ4B 附录4C(R1): 非无菌产品的微生物检查：药物制备以及药物使用物质的接受标准 常规篇2010.9.27Q4B Annex 5 (R1):Disintegration Test General ChapterQ4B 附录5（R1）：崩解试验 常规篇2010.9.27Q4B Annex 6 Uniformity of Dosage Units General Chapter Q4B 附录6: 统一剂量单位常规篇2013.11.13Q4B Annex 7 (R2): Dissolution Test General Chapter Q4B 附录7(R2): 溶出试验 常规篇2010.11.11Q4B Annex 8 (R1): Sterility Test General Chapter Q4B 附录8(R1): 无菌2010.9.27试验 常规篇Q4B Annex 9 (R1): Tablet Friability General Chapter Q4B 附录9(R1): 片剂易碎性 常规篇2010.9.27Q4B Annex 10 (R1):Polyacrylamide GelElectrophoresis GeneralChapterQ4B 附录10(R1): 聚丙烯酰胺凝胶电泳 常规篇2010.9.27Q4B Annex 11: Capillary Electrophoresis General Chapter Q4B 附录11：毛细管电泳 常规篇2010.6.9 Q4B Annex 12: AnalyticalSieving General ChapterQ4B 附录12：分析筛选 常规篇 2010.6.9Q4B Annex 13: Bulk Density andTapped Density of Powders General ChapterQ4B 附录13：粉末的堆密度和振实密度 2012.6.7Q4B Annex 14: BacterialEndotoxins Test GeneralChapterQ4B 附录14：细菌内毒素试验 常规篇2012.10.18Q5A - Q5E Quality of Biotechnological Products/生物技术产品质量 Q5A(R1): Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin Q5A(R1):人或者动物细胞系来源的生物技术产品的病毒安全性评估 1999.9.23Q5B: Analysis of the Expression Construct in Cells Used for Production of r-DNA Derived Protein Products Q5B: 关于重组DNA 来源的蛋白质产品生产所用的细胞中表达构建的分析1995.11.30 Q5C: Stability Testing ofBiotechnological/BiologicalProductsQ5C: 生物技术/生物产品的稳定性试验1995.11.3Q5D:Derivationand Q 5D: 用于生1997.7.16Characterisation of Cell Substrates Used for Production of BiotechnologicalBiological Products 产生物技术/生物产品的细胞底物的起源和特征描述Q5E: Comparability of BiotechnologicalBiological Products Subject to Changes in their Manufacturing Process Q5E: 基于不同生产工艺的生物技术产品/生物产品的可比较性2004.11.18 Q6A- Q6BSpecifications/规格 Q6A: Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances Q6A: 质量规格：新原料药和药品的检验程序和可接收标准：化学物质 1999.10.6 Q6B: Specifications: TestProcedures and AcceptanceCriteria for Biotechnological/Biological ProductsQ6B: 质量规格：生物技术/生物产品的检验程序和可接收标准1999.3.10Q7 GoodManufacturingPractice/GMP Q7: Good ManufacturingPractice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients Q7: 原料药GMP 指南 2000.11.1Q7 Questions and Answers Q7 问答部分2015.6.10Q8 Pharmaceutica l Development/药物研发 Q8(R2): Pharmaceutical DevelopmentQ8(R2): 药物研发 2009.8Q8, Q9 and Q10 Questions & Answers (R4) Q8/Q9/Q10问答部分(R4)2010.11.11Q9 Quality RiskManagement/质量风险管理Q9: Quality Risk ManagementQ9: 质量风险管理 2005.11.09Q10 Pharmaceutical Quality System/药物质量体系Q10: Pharmaceutical Quality System Q10: 药物质量体系2008.6.4Q11 Development and Manufacture of Drug Substances/化Q11: Development and Manufacture of Drug Substances (Chemical Entities and Q11：化学药品的研发与生产（化2012.5.1学药品的研发与生产 Biotechnological/BiologicalEntities)学实体以及生物科技/生物制品）Q11：Questions and AnswersQ11：问答部分 2016.10.132.2安全性(Safety Guidelines)编号英文题目 中文译文 发布时间S1A - S1C Carcinogenicity Studies/致癌性研究S1A: Need for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals S1A: 药物致癌性的研究需求 1995.11.29 S1B: Testing forCarcinogenicity of PharmaceuticalsS1B: 药物致癌性测试1997.7.16S1C(R2): Dose Selectionfor Carcinogenicity Studies of PharmaceuticalsS1C(R2): 药物致癌性研究的剂量选择2008.3.11S2 GenotoxicityStudies/基因毒性研究S2(R1): Guidance on Genotoxicity Testing and Data Interpretation for Pharmaceuticals Intended for Human Use S2(R1): 关于人用药基因毒性试验和数据解读的指导原则2011.11.9S3A - S3BToxicokinetics andPharmacokinetics/毒代动力学和药代动力学S3A: Note for Guidance onToxicokinetics: TheAssessment of Systemic Exposure inToxicity StudiesS3A ：毒理动力学指导原则说明：毒性研究中系统性暴露的评价1994.10.27S3A Implementation Working Group Questions and Answers S3A 实施工作组问答：毒代动力学指导原则说明：毒性研究中的全身暴露量评价集中于微量采样（中文版：征求意见稿）2016.1.19 S3B: Pharmacokinetics Guidance for Repeated Dose S3B ：关于重复剂量组织1994.10.27TissueDistribution Studies分布研究的药代动力学指导原则 S4 ToxicityTesting/毒性试验S4: Duration of Chronic Toxicity Testing in Animals (Rodent and Non Rodent Toxicity Testing) S4：动物慢性毒性试验的持续时间（啮齿动物和非啮齿动物毒性试验）1998.9.2S5 Reproductive Toxicology/生殖毒性 S5(R2):Detection ofToxicity to Reproductionfor Medicinal Products &Toxicity to Male FertilityS5(R2): 检测药品的生殖毒性以及对雄性生殖能力的毒性 2000.11S6 Biotechnological Products/生物技术产品 S6(R1): Preclinical SafetyEvaluation ofBiotechnology-Derived PharmaceuticalsS6(R1): 生物科技来源药品的临床前安全性评价2011.6.12S7A - S7B Pharmacology Studies/药理学研究 S7A: SAFETY PHARMACOLOGY STUDIES FOR HUMAN PHARMACEUTICALS S7A ：人用药的安全性药理学研究 2000.11.8 S7B: The Non-ClinicalEvaluation of thePotential forDelayed Ventricular Repolarization (QTInterval Prolongation) byHuman PharmaceuticalsS7B ：人用药延迟心室复极化（QT 间期延长）潜力的非临床评价2005.5.12S8 Immunotoxicology Studies 免疫毒理学研究 S8: Immunotoxicity Studiesfor Human PharmaceuticalsS8：人用药免疫毒性研究2005.9.15S9 NonclinicalEvaluation forAnticancerPharmaceuticals/抗癌药物的非临床评价S9: Nonclinical Evaluation for Anticancer Pharmaceuticals S9：抗癌药物的非临床评价2009.10.29S9 Implementation Working Group Questions and Answers S9 实施工作组问答部分2016.6.8S10 Photosafety Evaluation/光安全性评价 S10: Photosafety Evaluation of Pharmaceuticals S10：药物的光安全性评价2013.11.132.3有效性(Efficacy Guidelines)编号英文题目中文译文发布时间E1 Clinical Safety for Drugs used in Long-Term Treatment/长期使用的药物的临床安全性 E1: The extent of PopulationExposure to Assess ClinicalSafety for Drugs Intended for Long-term Treatment of Non-life-threateningConditionsE1: 用于评估长期治疗非危及生命性疾病的药物临床安全性的人群暴露程度1994.10.27E2A - E2FPharmacovigilance/药物警戒性E2A: Clinical Safety DataManagement: Definitions and Standards for Expedited ReportingE2A: 临床安全性数据管理：快速报告的定义和标准（中文版：征求意见稿） 1994.10.27E2B(R3):ImplementationGuide for ElectronicTransmission ofIndividual Case SafetyReports (ICSRs) E2B(R3)Data Elements and MessageSpecificationE2B(R3):个例安全报告（ICSR ）电子传输执行指导原则 E2B （R3）数据元素和信息规范元素（中文版：征求意见稿） 2016.11.10 E2B(R3) QA document_v2_1 E2B(R3) 问答文件（中文版：征求意见稿） 2017.6.1E2C(R2): Periodic Benefit-Risk Evaluation Report E2C(R2):定期获益—风险2012.12.17间评估报告E2C(R2) Implementation Working Group Questions & Answers E2C(R2)实施工作组问答部分2014.3.31E2D: Post-Approval SafetyData Management: Definitions and Standards for Expedited ReportingE2D: 上市后安全性数据的管理：快速报告的定义和标准（中文版：征求意见稿） 2003.11.12E2E: Pharmacovigilance Planning E2E:药物警戒规性划2004.11.18E2F: Development Safety Update Report E2F: 研发安全性更新报告 2010.8.17E3 Clinical StudyReports/临床研究报告 E3: Structure and Content of Clinical Study Reports E3: 临床研究报告的结构与内容 1995.11.30E3 Questions & Answers(R1) ： Structure and Content of Clinical Study ReportsE3 实施工作组 问答部分2012.7.6E4 Dose-Response Studies/剂量反应研究 E4: Dose-Response Information to Support Drug Registration E4: 用于支持药物注册的剂量反应信息 1994.3.10E5 Ethnic Factors/种族因素E5(R1): Ethnic Factors in the Acceptability of Foreign Clinical Data E5(R1):国外临床数据可接受性的种族因素1998.2.5E5 Implementation WorkingGroup Questions & Answers(R1)E5 实施工作组 问答部分（R1）2006.6.2间E6 GCP/药物临床试验管理规范 E6(R1): Guideline for Good Clinical Practice E6(R1):药物临床试验管理规范指导原则 1996.6.10E6(R2):Integrated Addendum to Good Clinical Practice (GCP) E6(R2):药物临床试验管理规范综合附录2016.11.9E7 Clinical Trials inGeriatric Population/老人中开展的临床试验E7: Studies in Support of Special Populations: GeriatricsE7: 特殊人群的支持性研究：老人病学 1993.6.24E7 Questions & AnswersE7 问答部分 2010.7.6E8 GeneralConsiderations for Clinical Trials/临床试验的一般性考虑 E8: General Considerations for Clinical Trials E8: 临床试验的一般性考虑1997.7.17E9 StatisticalPrinciples for Clinical Trials/临床试验的统计原则E9: Statistical Principles for Clinical Trials E9: 临床试验的统计原则1998.2.5E10 Choice of Control Group in Clinical Trials/试验中对照组的选择 E10: Choice of Control Group and Related Issues in Clinical Trials E10: 临床试验中对照组的选择以及相关问题2000.7.20E11 Clinical Trials inPediatric Population/儿童人群临床研究 E11: Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population E11：儿科人群药物临床试验 2000.7.20E11(R1): Addendum: Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population E11(R1): 儿科人群药物临床试验补充2017.8.18 E12 Clinical Evaluation by Therapeutic Category/根据治疗类别进行临床评价 E12: Principles for Clinical Evaluation of New Antihypertensive Drugs E12: 新型抗高血压药物的临床评价原则2000.3.2间E14 Clinical Evaluationof QT/QT 临床评价E14: The Clinical Evaluation of QT/QTc Interval Prolongation and Proarrhythmic Potential for Non-Antiarrhythmic Drugs E14:非抗心律失常药物QT/QTc 间期延长及致心律失常潜力的临床评价2005.5.12E14 Implementation Working Group Questions & Answers (R3) E14 实施工作组 问答部分（R3）2015.12.10 E15 Definitions in Pharmacogenetics/Pharmac ogenomics/药物基因组学以及遗传药理学相关定义 E15: Definitions for Genomic Biomarkers, Pharmacogenomics, Pharmac ogenetics, Genomic Data and Sample Coding Categories E15: 基因组生物标志物、药物基因组学、遗传药理学、基因组数据以及样本编码分类的定义2007.11.1 E16 Qualification of Genomic Biomarkers/基因组生物标志物的合格条件 E16: Biomarkers Related to Drug or Biotechnology Product Development: Context, Structure and Format of Qualification Submissions E16:与药物或生物制品研发相关的生物标志物：资质提交材料的背景、结构以及格式2010.8.20 E17 Multi-Regional Clinical Trials/多地区临床试验 E17: General principle on planning and Designing Multi-Regional Clinical Trials E17:计划和设计多地区临床试验的一般性原则2016.5.6 E18 Genomic Sampling/基因组取样 E18: Genomic Sampling and Management of Genomic Data E18：基因组采样和基因组数据管理指导原则(中2015.12.10间文版：征求意见稿)2.4多学科(MultidisciplinaryGuidelines)编号 英文题目中文译文 发布时间M1 MedDRA Terminology 监管活动医学词典 MedDRA Data Retrieval and Presentation: Points to Consider MedDRA 数据检索与呈现： 考虑要点（中文版：征求意见稿） 2017.9.1 MedDRA Term Selection: Points to Consider MedDRA 术语选择： 考虑要点（中文版：征求意见稿）2017.9.1 M2 Electronic Standards 电子标准 ICH M2 EWG Work Plan M2专家工作组工作计划2017.3.27 M2: ElectronicStandards for the Transfer of Regulatory Information Final Concept PaperM2监管信息转移的电子标准终版概念文件1994.10.27 ElectronicTransmission of Individual Case Safety Reports Message Specification个例病例安全性报告的电子传输信息规范 2000.11.9 ICH M2 EWG The eCTDBackbone File Specification for Study Tagging FileseCTD 研究标签文件主文件规范2008.6.3 Electronic Standardsfor the Transfer of Regulatory Information (ESTRI) General Recommendation -Procedure监管信息转移的电子标准一般性建议—程序 2015.6.11 Electronic Standards for the Transfer of Regulatory Information (ESTRI) General Recommendation – ESTRI 监管信息转移的电子标准一般性建议—ESTRI 网关 2015.6.11Gateway Electronic Standardsfor the Transfer of Regulatory Information (ESTRI) File Format Recommendation – PDF监管信息转移的电子标准文件格式建议—PDF2011.4.5Electronic Standardsfor the Transfer of Regulatory Information (ESTRI) File Format Recommendation – XML监管信息转移的电子标准文件格式建议—XML2005.11.10 Electronic Standardsfor the Transfer of Regulatory Information (ESTRI) File Format Recommendation – PDF/A监管信息转移的电子标准文件格式建议—PDF/A2014.6.2Electronic Standardsfor the Transfer of Regulatory Information (ESTRI) File Format Recommendation – DOCX监管信息转移的电子标准文件格式建议—DOCX2015.6.11Electronic Standardsfor the Transfer ofRegulatory Information (ESTRI) Controlled Vocabularies Recommendation -Genericode监管信息转移的电子标准控制词汇建议—代码2015.6.11Electronic Standardsfor the Transfer of Regulatory Information (ESTRI) Information Transfer Recommendation – EDIINT AS1/AS2监管信息转移的电子标准信息转移建议—EDIINT AS1/AS22010.6.10Electronic Standardsfor the Transfer of Regulatory Information (ESTRI) File Integrity – MD5监管信息转移的电子标准文件完整性—MD52010.6.10Electronic Standards for the Transfer of 监管信息转移的电子标准文件完2015.6.11Regulatory Informaation (ESTRI) File IntegrityRecommendation - SHA-256整性建议—SHA-256M2 Glossary of Terms and Abbreviations M2术语和简写词汇表2015.6.11 ICH M2 File Format Criteria M2文件格式标准 2014.11.10Use of OIDs & UUIDs in ICH Messages OIDs & UUIDs 在ICH 信息中的使用2015.6.11 M3 Nonclinical Safety Studies 非临床研究 M3(R2) Questions and Answers (R2)M3(R2)问答 (R2) 2012.3.5 M3(R2): Guidance onNonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for PharmaceuticalsM3(R2):关于实施药物人体临床试验以及上市批准非临床安全性研究的指导原则2009.6.11M4 : The Common Technical Document 通用技术文件 M4 (R4): Organization of the Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human UseM4（R4）：人用药物注册通用技术文档的组织（中文版：征求意见稿） 2016.6.15 M4 Implementation Working Group Questions & Answers (R3) M4执行工作组问答（R3）（中文版：征求意见稿） 2004.6.10 The Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Quality – M4Q(R1)M4Q （R1）：人用药物注册通用技术文档：药学部分（中文版：征求意见稿） 2002.9.12 M4Q Implementation Working Group Questions & Answers (R1) M4Q 执行工作组问答（R1）（中文版：征求意见稿）2003.7.17 The Common Technical Document for the M4S （R2）：人用药物注册通用技2002.12.2Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Safety – M4S(R2)术文档：安全性部分（中文版：征求意见稿）M4S Implementation Working Group Questions & Answers (R4) M4S 执行工作组问答 （R4）（中文版：征求意见稿）2003.11.11 Efficacy- M4E(R2) M4E （R2）：人用药物注册通用技术文档：有效性部分（中文版：征求意见稿）2016.6.15M4E Implementation Working Group Questions & Answers (R4) M4E 执行工作组问答（R4）（中文版：征求意见稿）2004.6.10 M5 Data Elements and Standards for Drug Dictionaries 药物词典的数据要素和标准 The Re-development ofthe Standard forE2B(R3) and the Development of Standards for the Identification of Medicinal Products(IDMP)(ICH M5)ICH M5:E2B(R3)标准的再制定及医药产品鉴定标准的制定2010.11.1 ICH E2B(R3)Implementation Working Group ICH E2B(R3) Guideline: Electroni c Transmission of Individual Case Safety Reports (ICSRs) E2B(R3)实施工作组个例病例安全报告的电子传输问答部分 2016.11.10 Appendix I (B) to theImplementation Guide for Electronic Transmission of Individual Case SafetyReports (ICSRs)个例病例安全报告的电子传输实施指南附录 I (B) 2016.11.10 Appendix I (G) to theImplementation Guide for Electronic Transmission of Individual Case Safety个例病例安全报告的电子传输实施指南附录 I (G)2016.11.10Reports (ICSRs) Implementation Guidefor Electronic Transmission of Individual Case Safety Reports(ICSRs)个例病例安全报告的电子传输实施指南 2016.11.10 M6 Gene Therapy 基因治疗 Final Concept Paper M6: Guideline on Virus and Gene Therapy Vector Shedding and TransmissionM6: 病毒和基因治疗载体的脱落和传播终版概念文件 2009.8.26 General Principles to Address Virus and Vector Shedding 解决病毒和基因治疗载体脱落的基本原则 2009.6An inventory of shedding data from clinical gene therapy trials临床基因疗法试验脱落数据目录2007.7.30 Final Business Plan M6: Guideline on Virus and Gene Therapy Vector Shedding and TransmissionM6: 病毒和基因治疗载体的脱落和传播终版业务计划 2009.8.27 M7 Genotoxic Impurities 遗传毒性杂质 M7: Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk M7：评估和控制药物中的DNA 活性（致突变）杂质以限制潜在的致癌风险 2014.6.23 M7(R1): Addendum to M7: Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic RiskM7(R1)： 评估和控制药物中 DNA 反应性（致突变）杂质以限制潜在的致癌风险（中文版：征求意见稿） 2017.3.31 M8 Electronic Common Technical Document (eCTD) 电子通用技术文件 Electronic Common Technical Document Specification V3.2.2电子通用技术文件规范 V3.2.2 2008.7.16 M8 : Electronic Common M 8: 电子通用2015.12.9Technical Document Concept Paper 技术文件概念文件ICH M8 EWG/IWG Work Plan M8: 电子通用技术文件工作计划2017.3.13 Support Documentation for M8: eCTD EWG eCTD v4.0 Implementation Package v1.2 M8：eCTD 专家工作组eCTD v4.0实施包 v1.2 支持性证明文件2016.11 Orientation Material forM8: eCTD EWG eCTD v4.0 Implementation Package v1.2 M8：eCTD 专家工作组eCTD v4.0实施包 v1.2 培训材料2016.11 ICH Electronic CommonTechnical Document (eCTD) v4.0 Implementation Guidev1.2ICH eCTD v4.0 实施指南 v1.2 2016.11.10 eCTD v4.0 Implementation Package v1.2eCTD v4.0 实施包 v1.2 USFDA eCTD v4.0 Implementation Package History v1.1 美国FDA eCTDv4.0 实施包历史 v1.1USFDA Module 1Electronic Common Technical Document (eCTD) v4.0 ImplementationGuide v1.1美国FDA 模块1 eCTD v4.0 实施指南 v1.1 2017.2.20 ICH eCTD v4.0 Requirements ICH eCTD v4.0 要求ICH M8 Expert WorkingGroup Specification for Submission Formats for eCTDeCTD 提交格式规范 2016.11.1Change Control Process for the eCTD eCTD 变更控制过程2017.4 Request for change 请求变更表M9 Biopharmaceutic s Classification System-based M9: Biopharmaceutics Classification System-based Biowaivers Final M9：基于生物药剂学分类系统的生物豁免业务计2016.10.7Biowaivers 基于生物药剂学分类系统的生物豁免 endorsed Business Plan划ICH M9 EWG Work Plan M9 专家工作组工作计划2017.2.9 M9: Biopharmaceutics Classification System-based Biowaivers Final endorsed Concept PaperM9：基于生物药剂学分类系统的生物豁免概念文件 2016.10.7 M10 Bioanalytical Method Validation 生物样品分析的方法验证 M10: Bioanalytical Method Validation Final endorsed Business Plan M10: 生物样品分析的方法验证业务计划 2016.10.7ICH M10 EWG Work Plan M10: 专家工作组工作计划 2017.3.10 M10: Bioanalytical Method Validation Final endorsed Concept Paper M10: 生物样品分析的方法验证概念文件2016.10.7文章来源：龙腾整理。
ICH指导原则目录
Q4 Pharmacopoeias(药典)
Q4
Pharmacopoeias
Q4A
Pharmacopoeial Harmonisation
Q4B
Step 5
2007-11-1
Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in the ICH Regions
关于ICH区域内药典附录的评 价及建议-不溶性微粒检查法
Q4B
Annex 4A (R1)
Step 5
2010-9-27
Microbiological Examination of Non-Sterile Products: Microbial Enumeration Tests General Chapter
关于ICH区域内药典附录的评 价及建议-非无菌产品的微生物 检查：原料药及其制剂的判定 标准
Q4B Annex 5 (R1)
Step 5
2010-9-27
Disintegration Test General Chapter
关于ICH区域内药典附录的评 价及建议-崩解时限检查法
Q4B Annex 6
来源于人或动物细胞系的生物 技术产品的病毒安全性评价
Q5B
Step 5
1995-11-30
Quality of Biotechnological Products: Analysis of the Expression Construct in
Cells Used for Production of r-DNA Derived Protein Products
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人用药品注册技术要求国际协调会
ICH三方协调指导原则
生物技术药物的临床前安全性评价
S6（R1）
1997年7月16日总指导原则
现行第四阶段版本
2011年6月底整合2011年6月12日的附录
本指导原则由相应的ICH专家小组制定，按照ICH进程，已递交管理部门讨论。
在ICH进程第四阶段，最终草案被推荐给欧盟、日本和美国的管理机构采纳。
生物技术药物的临床前安全性评价
ICH三方协调指导原则
目录
第I部分： (1)
1.前言 (1)
1.1背景 (1)
1.2目的 (1)
1.3范围 (1)
2.受试物的质量标准 (2)
3.临床前安全性试验 (2)
3.1 一般原则 (2)
3.2生物活性/药效学 (3)
3.3动物种属/模型选择 (3)
3.4动物的数量/性别 (4)
3.5给药途径/剂量选择 (4)
3.6免疫原性 (4)
4.特殊考虑 (5)
4.1安全药理学 (5)
4.2暴露评价 (5)
4.2.1药代动力学和毒代动力学 (5)
4.2.2测定 (6)
4.2.3代谢 (6)
4.3单次给药毒性研究 (6)
4.4重复给药毒性研究 (6)
4.5免疫毒性研究 (7)
4.6生殖能力和发育毒性研究 (7)
4.7遗传毒性研究 (7)
4.8致癌性研究 (7)
4.9局部耐受性研究 (8)
注释 (8)
第II部分： (9)
1.前言 (9)
1.1附录目的 (9)
1.2背景 (9)
1.3指导原则的范围 (9)
2.种属的选择 (10)
2.1一般原则 (10)
2.2一或两个种属 (10)
2.3同源蛋白的使用 (11)
3.研究设计 (11)
3.1剂量选择和PK/PD原则的应用 (11)
3.2研究期限 (11)
3.3恢复 (11)
3.4探索性临床研究 (12)
4.免疫原性 (12)
5.生殖和发育毒性 (12)
5.1一般评论 (12)
5.2生育能力 (13)
5.3胚胎–胎儿发育（EFD）和出生前/后的发育（PPND） (13)
5.4研究的时间安排 (14)
6. 致癌性 (14)
注释 (15)
参考文献 (18)
第I部分：
生物技术药物的临床前安全性评价
ICH三方协调指导原则
在1997年7月16日的ICH指导委员会会议上进入ICH进程第四阶段，本指导原则被推荐给三方
ICH管理机构采纳。
1. 前言
1.1 背景
生物技术药物（生物药物）的开发始于20世纪80年代初。
80年代后期批准了第一个上市许可。
对于生物技术药物的安全性评价，不同的管理机构已发布了一些指导原则和考虑要点文件。
管理机构对这些文件的回顾，可能会为开发新生物药物提供有用的背景资料。
目前，生物药物的申报已积累了大量的经验。
对这些经验的重要回顾，为本指导原则的制定奠定了基础。
本文的目的在于为设计科学合理的临床前安全性评价试验提供总体原则。
1.2 目的
目前，欧盟、日本和美国对于生物技术药物的监管标准基本一致。
三方均采用灵活、个案处理和基于科学的方法评价临床前安全性，支持临床开发和上市许可。
在这一快速发展的科学领域，需要地区之间达成共识并且保持持续对话。
临床前安全性评价的主要目的是：1）确定人体使用的安全起始剂量和随后的剂量递增方案；2）确定潜在毒性靶器官并研究这种毒性是否可逆；以及3）确定临床监测的安全性参数。
本文件提供的原则旨在提高支持性临床前安全性数据的质量和一致性，以利于生物药物的开发。
1.3 范围
本指导原则的主要目的是推荐一种评价生物技术药物临床前安全性的基本模式，适用于采用多种表达系统的已鉴定细胞（如细菌、真菌、昆虫、植物和哺乳动物细胞）所制备的产品。
这些产品可用于体内诊断、治疗或预防。
其活性物质包括蛋白质、多肽及其衍生物或由其组成的产品；它们可能是细胞培养衍生物，或者采用重组DNA技术，包括通过转基因植物和动物生产的产品。
例如（包括但不限于）：细胞因子、纤维蛋白溶酶原激活因子、重组血浆因子、生长因子、融合蛋白、酶、受体、激素和单克隆抗体。
本文中的原则可能也适用于重组DNA蛋白疫苗、化学合成多肽、血浆衍生产品、从人组织提取的内源性蛋白和寡核苷酸药物。
本文件适用范围不包括抗生素、变应原提取物、肝素、维生素、血细胞成分、常规的细菌。