β-受体阻滞剂

第一节 β-受体阻滞剂 β-adrenergic block agents
本类药物可竞争性地与β受体结合而产生拮抗神经递质或β激动剂效应，主要包括对心脏的兴奋作用盒对支气管及血管平滑肌的舒张作用等。可使心率减慢、心肌收缩力减弱、心输出量减少、心肌耗氧下降，还能延缓心房和房室结的传导。临床上主要用于治疗心率失常，缓解心绞痛以及降低血压等，是一类应用较广泛的心血管疾病治疗药。
β受体可分为β1和β2两种亚型，前者主要分布在心脏，后者主要分布于支气管和血管平滑肌。各种不同的β受体阻断药对这两种受体亚型的亲和力不同。β受体阻断剂一般分为三种类型：1、非特异性阻断剂：该类药物对β1、β2受体无选择性，在同一剂量时对β1和β2受体产生相似幅度的阻断作用，故又称为β受体阻断剂。在治疗心血管疾病时，因同时阻断β2受体可引起支气管痉挛和哮喘等副作用。2、β1受体阻断剂：该类药对心脏的β1受体具高选择性，对外周受体阻断作用较弱。3、β2受体阻断剂：能选择性地阻断支气管或平滑肌的β2受体，对心脏β1受体作用较弱，对高血压患者不产生降压作用。
β受体阻断剂绝大多数都具有β受体激动剂异丙肾上腺素分子的基本骨架。按其化学结构可分为苯乙醇胺类（phenelethanolamines）和芳氧丙醇胺类（aryloxypropanolamines）两种类型。
β受体阻断剂的发展概述

β受体阻断剂最初是从异丙肾上腺素的结构改造中发现的：当其儿茶酚结构中的二个酚羟基被二个氯原子取代时得到了第一个β受体阻断剂二氯特诺（dichloroisoproterenal，简称DCI，7-38），在高浓度时能阻断拟肾上腺素药引起的心脏兴奋和周围血管扩张，而不影响其血管收缩作用，但因DCI仍有较强的内源性拟交感活性而未被应用于临床。当苯环用萘环替代后的丙萘洛尔（pronethaol，7-39），几乎没有内源性拟交感作用，然而却有中枢神经系统的副作用及致癌作用，亦未被临床应用。

在进一步研究的基础上，发现了索他洛尔（sotalol，7-40）、拉贝洛尔（labetalol，7-41）等具有苯乙醇胺基本结构的β受体阻断药索他洛尔是异丙肾上腺素苯环4-位被甲基磺酰基取代的同类物。尽管其对β受体阻断作用不强，但因其口服吸收迅速、完全，生物利用度较高，毒性小而被临床用于治疗心律失常。

拉贝洛尔不仅阻断β受体，同时阻断a1受体，临床上多用于治疗中度或重症高血压病，具有起效快、疗效好的特点。
在对丙萘洛尔进行结构修饰时发现了一系列芳氧丙醇胺类β受体阻断药。其结构特点为取代基连接在萘环的C1位上，并且在萘环与β-碳原子之间导入了-OCH2-

基团。这类药物中有许多无拟交感活性，其β受体阻断作用比苯乙醇胺类强，对β1受体有较高的选择性。
临床常见的芳氧丙醇类β受体阻断药 :普萘洛尔
propranolol,噻吗洛尔*timolol,纳多洛*nadolol,左布诺洛尔 Levobunolol,吲哚洛尔Pindolol,氧烯洛尔 Oxprenalol,美替洛尔 Metipranolol,喷布洛尔 Penbutolol,美托洛尔 Metoprolol,阿替洛尔 Atenolol,比索洛尔 Bisoprolol,醋丁洛尔 Acebutolol,艾司洛尔 Esmolol,倍他洛尔 betaxolol
该类药物中作用最强的β受体阻断药为噻吗洛尔（timolol，7-42），其作用强度为普萘洛尔的8倍，临床主要用于治疗高血压病、心绞痛及青光眼。特别对原发性开角型青光眼有良好疗效，优于其他传统的降压眼药。苯环对位取代的药物均为特异性的β1受体阻断剂，其中比索洛尔（bisoprolol，7-43）是特异性最高的β1受体阻断剂之一，为强效、长效β1受体阻断剂，作用强度为普萘洛尔的4倍，美托洛尔的5~10倍，且对胰腺受体抑制较轻，因而对伴有糖尿病的高血压患者应用更有利。
β受体阻断剂用于治疗心律失常的缺点是抑制心脏功能，且对患支气管疾病患者可诱发哮喘，有时可产生严重的副作用。为了克服此缺点，利用软药设计原理在分子中引入代谢时易变的基团而发展了一类超短效β受体阻断剂，其代表药物为艾司洛尔（esmolol，7-44），由于其分子结构中含有甲酯结构，在体内易被血清酯酶代谢水解而失活，因此作用迅速而短暂，其半衰期仅8分钟，适用于室上性心律失常的紧急状态治疗，一旦发现不良反应停药后可立即消失。
为了适应高血压患者需长期服药的特点，研究开发了一类长效作用的β受体阻断剂，主要有纳多洛尔（nadolol，7-45）、塞利洛尔（celiprolol，7-46）、塞他洛尔（cetamolol，7-47）等。这类药物的长效作用一般认为与其水溶性有关，因水溶性药物的血浆半衰期较长。波吲洛尔（bopindolol，7-48）是吲哚洛尔的苯甲酸酯，进入体内后逐渐释放出吲哚洛尔而生效，作用时间比吲哚洛尔长十倍，一周给药1~2次便可有效地降低血压。
（二）构效关系
1、β受体阻断剂的基本结构要求与β受体激动剂异丙肾上腺素相似，因二者作用于同一受体，显然苯乙醇胺类β受体阻断剂的芳环与氨基间的原子数与异丙肾上腺素完全一致。芳氧丙醇胺类β受体阻断剂虽然其侧链较苯乙醇胺类多一亚甲氧基，但分子模型研究表明，在芳氧丙醇胺类的最低能量构象中，芳环、羟基和胺基可与苯乙醇胺类阻断剂完全重叠，亦符合与β受体结合的空间要求。

2、β受体阻断剂对芳环部分的要求并不严格，可以是苯、萘、芳杂环和稠环等。环的大小、环上取代基的数目和

位置对β受体阻断活性的关系较复杂，一般认为环上2，6-或2，3，6-取代的化合物活性最低，可能是其取代基的立体位阻影响侧链的自由旋转，难以形成符
合β受体所需的构象。邻位单取代的化合物仍具有较好的β受体阻断活性。芳环和环上取代基的位置对β受体阻断作用的选择性存在一定关系。在芳氧丙醇胺类中，芳环部分为萘或结构类似于萘的邻位取代化合物，如普萘洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、氧烯洛尔等对于β1、β2受体的选择性较低，为非特异性β受体阻断剂。苯环对位取代的化合物通常对β1受体具有良好的选择性，如阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔等。此外芳环及环上取代基的不同常影响分子的脂溶性，从而影响其代谢方式，脂溶性较高的阻断药主要在肝脏代谢，如普萘洛尔；反之，主要经肾脏代谢。因此在临床应用时，需要考虑患者的耐受性。
3、β受体阻断剂的侧链部分在受体的结合部位与β激动剂的结合部位相同，它们的立体选择性是一致的。例如，在苯乙醇胺类药物中的手性碳原子为R构型，具有较强的β受体阻断作用，而其S对映体的活性则大为下降，直至消失。在芳氧丙醇胺类中，由于氧原子的插入使手性碳周围取代基顺序改变，其S体在立体结构上相当于苯乙醇胺类的R构型体（7-50，7-51），所以具S构型的芳氧丙醇胺类阻断药的作用大于其对映体，如左旋的S构型普萘洛尔抗异丙肾上腺素引起的心动过速的强度为其对映体的100倍以上。
4、侧链胺基上取代基对β阻断活性的影响大体上与β激动剂相似，常为仲胺结构，其中以异丙基或叔丁基取代效果较好，烷基碳原子数太小或N，N-双取代常使活性下降。

盐酸普萘洛尔（propanolol hydrochloride）
化学名1-异丙氧基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐。曾用名心得安。
本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭，味微甘而后苦。Mp162~165℃。在水或乙醇中溶解，氯仿中微溶。
本品在稀酸中易分解，碱性时稳定，遇光易变质。本品溶液与硅钨酸试液反应生成淡红色沉淀。
本品口服吸收率大于90%，主要在肝脏代谢，生成a-萘酚进而以葡糖醛酸形式排出。本品的侧链经氧化生成2-羟基-3-（1-萘氧基）-丙酸而排泄。
本品为外消旋混合物，其左旋体的β受体阻断作用很强，右旋体则很弱，但有奎尼丁样作用或局麻作用。临床上常用于治疗多种原因引起的心律失常，也可用于心绞痛、高血压等，主要缺点是其高度脂溶性，因而易通过血脑屏障，产生中枢效应，可引起支气管痉挛及哮喘。