中药缓释制剂的研究进展

２０１０年２月第７卷第５期中药缓释制齐ＩＪ的研究进展蒋呜。

刘汉清‘，谢涛（南京中医药大学，南京２１００４６）・研究进展・【摘要】本文结合缓释制剂的研究进展，阐述了中药缓释制剂的主要类型及释药机制，并对研究过程中存在的问题和发展前景做了分析。

缓释制剂主要类型有骨架缓释制剂、薄膜包衣缓释制剂、胃内滞留片、生物黏附片等。

【关键词】中药；缓释制剂；进展【中图分类号】Ｒ９４４．９【文献标识码】Ａ【文章编号】１６７３－７２１０（２０１０）０２（ｂ）－００９—０３Ａｄｖａｎｃｅｉｎｓｅａｒｃｈｆｏｒｓｕｓｔａｉｎｅｄ－ｒｅｌｅａｓｅｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆＣｈｉｎｅｓｅｍａｔｅｒｉａｍｅｄｉｃａＪＩＡＮＧ胁，眵Ｌ１ＵＨａｎｑｉｎｇ＊，ＸＩＥＴａｏ（ＮａｎｊｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｎａｎｊｉｎｇ２１００４６，Ｃｈｉｎａ）［Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｃｏｍｂｉｎｉｎｇｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓａｎｄｓｉｔｕａｔｉｏｎｏｆｓｕｓｔａｉｎｅｄ—ｒｅｌｅａｓｅｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆＣｈｉｎｅｓｅｍａｔｅｒｉａｍｅｄｉｃａｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ，ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｓｕｍｍａｒｉｚｅｓｔｈｅｍａｉｎｔｙｐｅｓａｎｄｔｈｅｄｒｕｇ－ｒｅｌｅａｓｅｍｅｃｈａｎｉｓｍ，ａｎｄａｎａｌｙｚｅｓｔｈｅｅｘｉｓｔｉｎｇｐｒｏｂｌｅｍｓｉｎｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈａｓｗｅｌｌａｓｔｈｅｐｒｏｓｐｅｃｔ．Ｍａｉｎｔｙｐｅｓｏｆｓｕｓｔａｉｎｅｄ—ｒｅｌｅａｓｅｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆＣｈｉｎｅｓｅｍａｔｅｒｉａｍｅｄｉｃａ：ｆｒａｍｅｗｏｒｋｓｕｓｔａｉｎｅｄ－ｒｅｌｅａｓｅｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，ｓｕｓｔａｉｎｅｄ－ｒｅｌｅａｓｅｆｉｌｍｃｏａｔｉｎｇｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ，ｇａｓｔｒｉｃｒｅｔｅｎｔｉｏｎｔａｂｌｅｔｓ，ｂｉｏ－ａｄｈｅｓｉｏｎｆｉｌｍｓａｎｄＳＯｏｎ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ｃｈｉｎｅｓｅｍａｔｅｒｉａｍｅｄｉｃａ；Ｓｕｓｔａｉｎｅｄｒｅｌｅａｓｅｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ；Ａｄｖａｎｃｅ缓释制剂，也叫长效制剂或延效制剂．系指用药后较长时间内持续释放药物达到延长药效的一类制剂．其药物释放主要是一级速度过程。

该制剂具有给药次数少、保持平稳的血药浓度、有效性高、胃肠刺激小等特点，已引起广泛关注．并且随着药用高分子材料的广泛应用及给药系统研究的深入，该技术研究进展十分迅速。

１中药缓释制剂的种类１．１骨架型缓释制剂骨架型是缓释制剂中最为多见的一种剂型，骨架片是药物与一种或多种骨架材料及其他辅料制成的片状固体制剂。

骨架呈多孔型或尤孔型。

多孔型骨架片药物溶液通过微孔扩散而释放．无孔型骨架片的释药是通过外层表面的磨蚀一分散一溶出而释放。

常用的缓释辅料分为纤维素衍生物、丙烯酸树脂。

乙烯基聚合物。

天然产物及简单提取物。

纤维素衍生物包括羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素（ＨＰＭＣ）、羧甲基纤维素和羧甲基纤维素钠等。

丙烯酸树脂包括丙烯酸乙酯一甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸一甲基丙烯酸酯等。

乙烯基聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、邻苯二甲酸乙酸乙烯酯和聚羧乙烯等。

天然产物及其简单提取物包括巴西棕榈蜡、海藻酸钠和果胶等。

中药缓释骨架片主要以亲水凝胶型骨架片和不溶性骨架片为主ｌ”。

赵瑞芝等１２１以ＨＰＭＣ为骨架材【作者简介】蒋鸣（１９８３一）。

女。

汉族，江苏盐城人，在读硕士研究生，专业方向：中药新剂型与新制剂的研究。

【通讯作者１刘汉清，男，教授。

博士生导师，研究方向：中药新剂型与新镪剂的研究。

料。

将大黄提取物与乳糖、ＨＰＭＣ混匀。

干法制粒压制而成的大黄缓释片，即属亲水凝胶型骨架片。

臧志和等１３１以羟内基甲基纤维素、可压性淀粉、微晶纤维素为辅料制备芦丁缓释片，采用粉末直接压片法制备缓释骨架片，结果表明ＨＰＭＣ用量越大。

芦丁释放速率越慢，１０ｈ体外释药９０％左右．能起到很好的缓释作用。

景秋芳等１４１以甲壳胺和海藻酸钠为复合骨架制备葛根素缓释片。

结果葛根素缓释片释放稳定，释放以扩散为主，溶蚀也起一定的作用。

李晏等［５１以卡泊姆和羟丙基甲基纤维素为骨架材料制备苦参碱缓释片。

结果表明该药释药迟缓且较为均匀，具有明显的缓释作用。

郑小春等阍以羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素和聚维酮为辅料制备积雪草总苷缓释片，指标成分在水中町维持１２ｈ缓慢释放。

和文等１７ｌ以高黏度ＨＰＭＣ为骨架材料辅以疏水性高分子乙基纤维素制备磷酸川芎嗪缓释片，缓释效果明显。

吕红等［Ｓｌ以ＥＣ为骨架材料研制银杏叶缓释片。

周东新等唧用聚乙烯醇（ＰＶＡ）、羧甲基纤维素钠（ＣＭＣ—Ｎａ）、聚羧乙烯（ＣＰ）等为成膜材料将黄柏等药的提取物制成口腔缓释膜，比普通药膜使用方便．疗效也有所增加。

１．２薄膜包衣缓释制荆薄膜包衣缓释制剂系指将药物包裹在一定厚度的衣膜内。

达到缓释的一类制剂。

目前用于缓释片剂的高分子包衣材料种类有很多。

根据衣料的性质大致可分为５类：蜡质包衣材料、微孔包衣材料、胃溶性薄膜包衣材料、肠溶性薄膜包衣材料和复合材料薄膜包衣材料。

蜡质包衣材料包括硬脂酸、氢化棉籽油和巴西棕榈蜡等，主要是用于各种含药颗粒ＣＨＩＮＡＭＥＤＩＣＡＬＨＥＲＡＬＤ巾国医药弓掘９万方数据・研究进展・或小球包以不同厚度的蜡质衣料。

以获得不同释药速率的颗粒或小球。

然后压成片剂。

微孔包衣材料包括乙基纤维素（ＥＣ）、醋酸纤维素、聚丙烯等多不溶性聚合物。

这类衣料常需加入适宜的增塑剂和致孔剂．以改善膜的柔韧性和通透性。

胃溶性薄膜包衣材料包括羟丙基甲基纤维（ＨＰＭＣ）、羟丙基纤维素等。

该类包衣材料常是将药物颗粒先行包衣．然后再压片．而不是对片心包衣。

肠溶性薄膜包衣材料包括羧甲基乙基纤维素（ＰＭＥＣ）、邻苯二甲酸醋酸纤维素（ＣＡＰ）等。

复合材料薄膜包衣材料是将上述几类包衣材料中的两种或两种以上包衣材料溶解在某一溶媒系统中形成复合材料薄膜包衣液。

薄膜包衣缓释制剂的原理属于扩散释放，能源是基于膜腔内的渗透压，或者是药物分子在聚合物中的溶出扩散行为。

潘琦等【１０１以乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮为包衣材料．采用滚动包衣法制成缓释小丸．填充入硬胶囊内得缓释胶囊。

结果表明其释药特性良好，１２ｈ累积释放率为７７０，６。

宋洪涛等１１１１分别以ＨＰＭＣ，ＥｕｄｒａｇｉｔＬ２３０Ｄ一５５和ＥｕｄｒａｇｉｔＬｌ００一ＥｕｄｒａｇｉｔＳｌ００（１：５）为包衣材料制备ｐＨ依赖型梯度释药微丸．结果表明缓释胶囊中的冰片和人参总皂苷在体外可同步缓释。

在体内具有ｐＨ依赖性崩解溶散的特征．冰片作为指标性成分具有梯度缓释的药代动力学特点。

施路等旧采用单因素及正交设计法。

考察不同包衣条件下银杏缓释微丸的体外释放．结果以丙烯酸树脂Ｅｕｄ—ｒａｇｉｔＲＬ３０Ｄ和Ｅｕｄｒａｇ－ｉｔＲＬ３０Ｄ为包衣材料，质量比为４：１，包衣增重１０％。

增塑剂的用量为２０％，町满足２４ｈ缓释的要求。

１．３胃内滞留片胃内漂浮滞留型缓释片是一类能滞留于胃液中．延长药物释放时间．改善药物的吸收。

有利于提高生物利用度的一类制剂。

实际上是一种不崩解的亲水性骨架制剂。

药物以扩散或溶蚀的方式从凝胶骨架中缓慢向胃液中迁移．直到所负载的药物释放完全；或者含有起泡剂。

使药物与胃液接触之后产生二氧化碳，从而使片剂漂浮，待气体释放完毕，亲水凝胶经过水化膨胀并且开始在片剂表面形成一层不透水的胶体屏障膜。

尹莉芳等ｆ１３】以羟丙基甲基纤维素（ＨＰＭＣ）为骨架材料，十六醇作为助漂剂，碱式碳酸镁作为产气剂制备苦参素缓释片。

结果表明，苦参素制成胃内滞留缓释片缓释效果明显，与受试制剂相比有显著性差异，体内外相关件良好。

周毅牛等Ｉ－４１以羟丙基甲基纤维素（ＨＰＭＣ）、羧甲基纤维素钠（ＣＭＣ—Ｎａ）、十八醇、聚乙二醇６０００（ＰＥＧ６０００）为辅料研制的左金胃内滞留漂浮捌缓释片达到了设计要求。

具有缓释、漂浮时间长的特点。

胡志芳等旧采用均匀设计优化处方．以羟丙基甲基纤维素、内烯酸树脂Ⅳ号、聚维酮、微晶纤维素、硬月旨酸为辅料。

全粉末直接压片制得甘草胃内漂浮型控释片并对制备工艺及释放机制进行了考察。

，结果发现甘草胃内漂浮型控释片体外释放８ｈ、漂浮达１２ｈ，制剂无突释现象．３－６ｈ累积释药达５０％～８０％，符合《中国药典》释放度要求。

８ｈ累积释药达９０％以上。

张向荣等ｆ－６１以羟丙基甲基纤维素为缓释骨架．十八醇为助漂剂，乳糖和微晶纤维素为稀释剂，湿法压片制备总丹酚酸胃内滞留缓释片。

筛选出体外释放８ｈ，漂浮达１２ｈ的最优处方。

其释放机制符合零级释放动力学。

杨永１０巾罾医药导报ＣＨＩＮＡＭＥＤＩＣＡＬＨＥＲＡＬＤ２０１０年２月第７卷第５期等Ｉ－７１以阿魏酸钠为模型药物，壳聚糖为主要骨架材料，ＨＰＭＣ为辅助的骨架材料。

十八醇为助漂剂，碳酸氢钠为泡腾剂，采用全粉末直接压片的工艺，通过正交设计优化出了漂浮缓释片的处方．制备了具有良好漂浮性能和释药特征的漂浮缓释片。

１．４生物黏附性缓释片生物黏附制剂技术系指利用某些高分子物质对生物黏膜有一定亲和性的特性，将这些高分子物质作为药物载体，使制剂具有定位、缓释性能的制剂技术。

向大雄等１１Ｓｌ以ＨＰＭＣ和卡波姆为生物黏附性材料和骨架材料制备的生物黏附性葛根总黄酮缓释片。

体外释药在２ｈ内释放约２９％，在６ｈ内释放约６２％。

在１０ｈ内释放约７７％，符合单指数模型，且在胃肠道具有较强的黏附作用。

周东新『１９１以聚羧乙烯、羧甲基纤维素钠为生物黏附剂。

将黄柏等中药浸膏制成复方中药口腔黏膜黏附缓释片。

李锦燕等【删以聚乙烯醇（ＰＶＡ一１７５０）、羧甲基纤维素钠、聚羧乙烯为辅料制备复方雷公藤口腔缓释膜。

李伟等（２’１以乙基纤维素，ＰＶＡｌ７—９９，ＣＭＣ—Ｎａ，邻苯二甲酸二丁酯为辅料研制双黄补缓释药条。

双黄补缓释药条为双层膜，速释层由ＰＶＡｌ７—９９、ＣＭＣ—Ｎａ和中药水提液组成，能快速释放药物．缓释层采用不溶于水的ＥＣ和黄芩苷与小檗碱形成的水不溶性复合物组成，能缓慢释放药物。

１．５缓释微囊和缓释微球微囊系指利用天然的或合成的高分子化合物材料为囊材作为囊膜壁壳，将固体药物或液态药物包裹而成药库型的微囊。

其粒径一般为几微米至４００¨ｍ。

药物经微囊化后不仅具有缓释的作用．还具有靶向作用。

徽球亦属于微囊化制剂的范畴，系指药物与高分子材料制成的基质骨架的球形或类球形实体。

吴海珊等【捌将壳聚糖溶解于醋酸溶液中．加入绞股蓝总皂苷，搅拌均匀，将粟米油加入上述混合物中，搅拌，形成油包水微球．用戊二醛对微球进行交联。

洗净，烘干得绞股蓝总皂苷缓释微球。

在水和人工胃液中均具有显著的缓释作用。

潘振华等圜以明胶和阿拉伯胶为囊材，采用复凝聚法制备姜黄素缓释微囊。

通过正交没计确定姜黄素缓释微囊的最佳制备丁艺为胶药比５：１，胶液浓度２５％，搅拌速度为２００Ｙｍｉｎ。