PD-1抗体的综合介绍
pd-1原理机制的研究实验
pd-1原理机制的研究实验PD-1是一种膜表面免疫共受体，其在免疫调节过程中起着重要的作用。
PD-1主要通过与其配体PD-L1相互作用，调节T细胞活化状态和非典型T细胞的功能。
PD-L1生物学分布广泛，可以被T细胞、B细胞、巨噬细胞、树突状细胞等多种免疫细胞表达。
研究表明PD-1与PD-L1之间的相互作用能够抑制T细胞的活化和增殖，从而减弱免疫应答。
因此，PD-1抑制剂已成为治疗多种癌症的重要手段之一。
PD-1与PD-L1在参与免疫调节过程中的作用机制目前还不清楚，但研究表明，PD-1与PD-L1在细胞膜表面相互结合后，通过调节一系列下游信号途径来实现免疫调节的作用。
为研究PD-1与PD-L1的作用机制，目前主要采用以下实验方法：1. PD-1或PD-L1单克隆抗体中和实验该实验方法是通过使用PD-1或PD-L1单克隆抗体，将PD-1或PD-L1与其配体相互作用被中和，从而探究其对T细胞活化和增殖的影响。
该方法的优点是操作简便，但不仅仅能够研究PD-1与PD-L1相互作用的机制，同时也包括其他免疫共受体相互作用的影响。
2. 免疫同沉淀实验免疫同沉淀实验是通过将目标蛋白与对应的抗体结合，然后用其它蛋白对待反应体系进行反应，在相互作用的蛋白沉淀出来后进行识别，用于探究PD-1与PD-L1相互作用的蛋白质结构和作用机制等方面。
3. 细胞培养实验细胞培养实验是将人类T淋巴细胞与微生物、肿瘤细胞等免疫活性细胞培养在一起，使用PD-1单抗、PD-L1单抗进行免疫治疗，然后检测细胞活性和增殖状态，从而探究PD-1与PD-L1的相互作用对T细胞免疫活性的影响。
该实验可模拟生物体内的免疫反应，而且可以用于研究PD-1抑制剂的作用机制。
总之，各种实验方法的发展，为研究PD-1抑制剂的作用机制提供了充分的手段和途径。
未来，通过逐步深入细胞水平的研究，我们可以更好地理解PD-1与PD-L1的作用机制，以及相关疾病的发病机制，在药物创新和开发中发挥重要作用。
PD1单抗简介
PD1单抗的不良反应-Opdivo
• 免疫性甲减
（1）发生率分别为8%，出现时间24天-11.7个月 （2）使用Opdivo过程中补充甲状腺素
• 免疫性甲亢 （1）发生率3%，出现时间1.6月 （2）糖皮质激素和他巴唑治疗
PD1单抗的不良反应-Opdivo
其他不良反应
（1）葡萄膜炎，胰腺炎，脱髓鞘病，自身免疫性神经病变，血管炎等自身 免疫性疾病 （2）皮疹（20%），疲乏，呼吸困难，骨骼肌肉痛，食欲减退，咳嗽， 恶心和便秘等 （3）肺感染 （4）电解质紊乱，血象下降
• 与过敏性/超敏反应不同，尽管这两种不良事件的某些表现相 同
抗肿瘤药物PD1单抗简介及 使用经验
2017-5-30
PD1单抗的药理机制
• 近年来癌症研究领域的热点当属免疫治疗，即通过调动患者自身抵抗 力（免疫细胞）来抵御、杀死肿瘤细胞。PD-L1/PD-1抗体则是免疫治 疗中一颗冉冉升起的新星
• PD-L1/PD-1抗体属于免疫检查点阻断药物。其作用机理通俗来讲，就 是肿瘤细胞借助PD-L1与T细胞的PD-1结合，“欺骗”T细胞，逃避T细 胞的识别，继续在体内横行霸道。而PD-L1/PD-1抗体则可以帮助T细胞 揭开肿瘤细胞伪善的面纱，恢复其对肿瘤细胞识别和杀伤
PD1单抗的用法-Opdivo
• 规格：40mg/4ml，和100mg/10ml，溶液 • 用法：3mg/kg，q2w，iv 60分钟 • 配置：0.9%氯化钠溶液稀释至1mg/ml-10mg/ml，轻柔混合，不要摇
动，输液结束后0.9%氯化钠溶液冲洗皮条 • 储存：制备后室温不超过4小时（含输注时间）；2-8度下不超过24小
PD1单抗的不良反应及剂量调整-Keytruda
• 与Opdivo类似，不赘述
PD-1与PD-L1的相关知识
PD-1/PD-L1的相关知识T细胞活化需要“双信号”通路，第一信号是TCR-CD3与抗原呈递细胞MHC分子呈递的抗原肽复合物结合，第二信号是共刺激信号，包括CD28/B7家族和TNF/TNFR家族。
PD-1又叫程序性死亡受体，CD279。
有两个配体：PD-L1(B7-H1，CD274)和PD-L2(B7-DC，CD273)，属于CD28/B7家族成员。
PD-1/PD-L 在负调控免疫应答、调节免疫耐受、微生物感染及肿瘤免疫逃逸中发挥重要作用。
一、PD-1的结构、分布及作用方式PD-1 是一个免疫抑制性受体，属于免疫球蛋白超家族I 型跨膜蛋白；胞外区为一个免疫球蛋白可变区（IgV）样结构域，有4 个被糖基化的N 连接糖基化位点，该结构可能在与配体结合中发挥重要作用；其胞内区含有两个独立的酪氨酸残基，一个为免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）和一个为免疫受体酪氨酸转换基序(ITSM)。
这两个酪氨酸信号基序与配体结合后都能被磷酸化。
PD-1主要在CD4+ T 细胞，CD8+ T 细胞，自然杀伤T 细胞，B 细胞以及活化的单核细胞表面呈诱导性上调表达。
PD-1 的表达受到T 细胞受体、B 细胞受体信号或肿瘤坏死因子的诱导。
PD-1 通过两种方式发挥抑制性调节作用。
①ITIM 基序使得胞质段的磷酸化，通过抗原相反信号传递，发挥在免疫应答过程中负性调控作用的功能。
①ITSM 的磷酸化，导致酪氨酸磷酸酯酶SHP-1 和SHP-2 到达PD-1 的胞浆区。
SHP-1 和SHP-2 的招募导致TCR 近端信号分子包括ZAP70 等分子的脱磷酸化，减弱TCR/CD28 信号，抑制免疫细胞的进一步活化。
最终阻止CD28 介导的磷脂酰肌醇激酶的活化，导致Akt 磷酸化和葡萄糖代谢减弱。
二、PD-L1与PD-L2的分布及表达PD-L1 的表达非常广泛，除了在鼠源T 细胞，B 细胞，树突状细胞，巨噬细胞，间充质干细胞培养的骨髓细胞(源于肥大细胞)中进行组成性表达外，还表达在胎盘、眼等免疫屏蔽部位，以及各种非造血细胞，包括血管内皮细胞，上皮细胞，肌肉细胞，肝细胞，胰岛细胞以及脑中的星形胶质细胞。
PD-1抗体临床药理学介绍
1、PD-1 的 IgG 抗体人源化水平、糖基化水平不同——影响抗体产生。 单克隆抗体都来自于小鼠，所以免疫原性很强。因而可能产生抗抗体，抗抗 体把抗体中和掉，同时加快抗体的清除。
二、抗 PD-1 各抗体的结构不同点 抗 PD-1 各抗体因为氨基酸序列、等电点等等的不同，导致了抗体的特性不
同。包括抗体的人源化水平和糖基化水平不同、结合位点和特异性不同等。 比如：我们在很多试验当中可以看到 Nivolumab 可以和 Ipilimumab 联合，
而其他的没有跟 Ipi 联用，原因是 Nivo 不会跟 CTLA-4 这个靶点联合，所以不会 产生跟 CTLA-4 的交叉反应。
的活性比 Nivolumab 强，原因是上半部分的结合率不一样。 下半部分跟体内的半衰期有关，是体内主要清除的片段。
所有的抗体根据糖基化水平的不同，分为 1-4 种类型。 FDA 批准的抗体大多是 IgG1 的抗体，自从 PD-1 抗体出现后，就出现了 IgG4 的抗体。
以前的抗体比如 Avastin 都是跟肿瘤表面的抗原结合，起到信号传导阻滞作 用。另一方面，下半段抗体的糖基化会跟 NK 细胞或巨噬细胞结合，启动 ADCC 和 CDC 作用，把肿瘤细胞杀死。所以每个抗体如果它的 ADCC 作用强，抗体的活 性是更强的。
用，而 Atezo 和 Durva 进行了 FcƴR 段的改良，去掉了 ADCC 和 CDC 作用。只有 Avelumab 保留了 ADCC 和 CDC 作用。
所以 PD-L1 抗体之间是不同的。
PD-1 的 IgG4 抗体 S228P 修饰： -通过将高亲和力的小鼠抗人 PD-1 抗体的可变区序列移植到含有稳定的 S228P Fc 突变的人 IgG4-κ同种型框架上产生帕博利珠单抗。 -帕博利珠单抗在 228 位用丝氨酸代替脯氨酸，这种突变已被证明能稳定链 间二硫键的形成，阻止 Fab 臂交换。克服了 IgG4 不稳定性引起免疫治疗临床疗 效和毒性的不可预测性。
带你全面了解如今最火爆的PD1PDL1抑制剂
带你全面了解如今最火爆的PD1PDL1抑制剂让我们来大约回顾一下我们的免疫系统的一些特征对于免疫系统来说，比较重要的一点是如何去分辨是否为机体自身的细胞。
虽然说这个概念是非常合理及简单，但是背后的机制想当复杂.在这个理念中心主要的流程是由T细胞受体抗原(TCR)与其他抗原的识别及结合.而抗原主要是由抗原提呈细胞(APC)上的主要组织相容性复合体(MHC)所提交的.有多种其他因素可以影响识别及结合的过程中是否能够激活T细胞。
为了避免自身免疫的情况发生，有多种免疫检查点通路可以在免疫反应中够调节T细胞的激活，这种机制又叫做外周免疫耐受。
在免疫检查点通路当中包含了两大通路,PD-1通路及CTLA—4通路。
Checkpoint Immune 免疫检测点CTLA—4：CytotoxicT—lymphocyte—associated antigen 4, 在初始T细胞活化的初期阶段阻止潜在的自身反应性T细胞,特别是在淋巴结中.PD—1：Programmed Death 1，在免疫应答的后期阶段主要在外周组织中调节先前活化的T细胞。
PD—1是共刺激受体B7 / CD28家族的成员。
它通过结合其配体包括PD-L1和PD-L2调节T细胞的活化。
PD-1的结合抑制T细胞增殖，干扰素—Y，肿瘤坏死因子-α和IL—2的产生导致T细胞存活的降低。
上图为CTLA—4、PD—1抑制机制PD—1及PD-L1免疫抑制通路有关于PD—L1 和PD-L2、PD-L1 及PD—L2主要是在外周组织中表达·PD—L1主要表达在白细胞、非造血细胞及非淋巴组织中。
可以通过IFN—Y/致瘤信号通路在实质细胞上诱导。
·PD—L1在许多不同肿瘤类型上表达,与肿瘤浸润淋巴细胞数量增加有关(TILs）.·PD-L2主要表达在树突细胞和单核细胞上，也可以在多种其他免疫细胞和非免疫细胞上诱导，主要取决于局部微环境。
·PD—L2结合导致增强的TH2活性，PD-L1与CD80的结合抑制T细胞应答。
pd1单抗说明书
pd1单抗说明书一、药品名称PD1单抗二、成分及含量每支注射剂含PD1单抗活性物质XXX毫克。
三、药理作用PD1单抗是一种免疫检查点抑制剂，通过抑制免疫检查点分子PD-1与其配体PD-L1的结合，从而恢复T细胞对肿瘤细胞的免疫活性。
PD-1是T细胞表面的免疫检查点分子，当PD-1与PD-L1结合时，抑制T细胞的活化，从而减弱对肿瘤细胞的免疫识别和攻击能力。
PD1单抗的作用机制是通过阻断PD-1和PD-L1的结合，促进T细胞的激活和增殖，增强免疫系统对肿瘤的攻击能力。
四、适应症PD1单抗适用于以下疾病的治疗：1. 非小细胞肺癌（NSCLC）2. 恶性黑色素瘤（MM）3. 尿路上皮细胞癌（UC）4. 结直肠癌（CRC）5. 霍奇金淋巴瘤（HL）6. 皮肤鳞状细胞癌（SCC）7. 肾细胞癌（RCC）五、用法用量1. PD1单抗治疗一般由专业医生进行静脉注射。
2. 治疗剂量根据患者具体情况而定，建议遵医嘱使用。
3. 建议在治疗期间定期进行体格检查和相关检测，以评估疗效和监测潜在副作用。
六、不良反应1. 最常见的不良反应包括疲乏、发热、恶心、腹泻和皮疹，大多数反应属于轻至中度。
2. 严重不良反应包括但不限于免疫相关的肺炎、肝炎、胰腺炎、重型感染等，如发生此类严重不良反应应立即联系医生。
3. 在使用PD1单抗期间，患者应定期到医院进行随访和检查，以便及时发现和处理任何潜在的不良反应。
七、禁忌症1. 对PD1单抗及其辅助成分过敏者禁用。
2. 孕妇及哺乳期妇女禁用。
八、注意事项1. 使用PD1单抗期间，患者应遵守医生的指导，如出现不适或副作用，应及时向医生报告。
2. 孕妇应在医生指导下进行治疗，避免对胎儿产生不良影响。
3. 在用药期间，患者应避免接种活疫苗，以免影响免疫效果。
4. 建议患者定期到医院复查，以便随时调整治疗方案。
九、药物相互作用1. PD1单抗与其他药物的相互作用尚不明确，使用过程中应注意观察并遵守医生的建议。
PD-1(programmed cell death protein 1)是什么？
PD-1（programmed cell death protein 1）是什么？PD-1的全称是程序性死亡受体1（programmed cell death protein 1），是一种重要的免疫抑制分子，是近年来市场上最热门的明星抗肿瘤药，并成功进入了2019年《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》。
那么，对非专业的大众而言，PD-1到底是什么呢？要了解PD-1，首先要知道什么是T细胞：T淋巴细胞简称T细胞，是由来源于骨髓的淋巴干细胞，在胸腺中分化、发育成熟后，通过淋巴和血液循环而分布到全身的免疫器官和组织中发挥免疫功能。
T细胞的细胞膜上有许多不同的标志，主要是表面抗原和表面受体，这些表面标志都是结合在细胞膜上的巨蛋白分子，T细胞就是靠着这些蛋白质去鉴别细胞。
在正常情况下，T细胞鉴别到癌细胞后使癌细胞自动裂解，维持人体的平衡，保证人体的健康。
但是聪明的癌细胞想到了另一种“自救的”方法：癌细胞表面产生一种特殊的蛋白质，和T细胞上的某个蛋白结合，产生一个分子信号，该信号会降低免疫细胞的活性，同时令T细胞产生“错觉”，认为癌细胞是“无害的”从而阻断了免疫细胞对肿瘤细胞的攻击。
癌细胞利用这种方式将自己隐蔽起来，获得自救。
我们把T细胞上的该蛋白叫作PD-1，把癌细胞表面产生的特殊蛋白叫作PD-L1。
如图所示，癌细胞表面的PD-L1和T细胞表面的PD-1结合，会抑制T细胞的增殖，并对癌细胞产生“错觉”。
基于这种原理，科学家们发明了PD-1/PD-L1免疫抑制剂。
抑制剂会在T细胞与癌细胞结合之前，和细胞表面的蛋白质相互结合。
如图所示：PD-1抑制剂和T细胞表面的PD-1相结合，PD-L1抑制剂和癌细胞表面的PD-L1相结合。
这样，癌细胞就不能向T细胞传递信号，T细胞会正常识别癌细胞，并消灭它。
从2014年，全球首款PD-1抑制剂Opdivo问世开始，到2018年年底，FDA批准了6款PD-1/L1 单抗药物，3款PD-1抑制剂：默沙东的Keytruda；BMS 的Opdivo；赛诺菲（Sanofi）和再生元（Regeneron）联合开发的Libtayo；罗氏的Tecentriq；辉瑞和默克联合推出的Bavencio；阿斯利康的Imfinzi。
PD-1(L1)抗体作用机制与替雷利珠单抗独特作用机制
PD-1/L1抗体作用机制与替雷利 珠单抗独特作用机制
医学事务部
培训幻灯，仅供内部学习使用
主要内容
仅作为内部培训材料
➢PD-1/L1抗体作用机制 ➢替雷利珠单抗独特作用机制
2
仅作为内部培训材料
目前开发的重组单克隆抗体均是以IgG为框架开发的
天然抗体（IgG）
➢我们的免疫系统天然可以制造抗体， 种类数以十亿计。
无FcgR结合的PD-1抗体 （替雷利珠单抗）
• Fab段阻断PD-1/PD-L1信号通路，解除T细 胞免疫抑制
• Fc段结合巨噬细胞，介导巨噬细胞吞噬T细胞 （ADCP）
• 效应T细胞消耗，是PD-1抗体的潜在耐药机 制
Sanjeev Deva, et. al. ESMO IO, 2018
• Fab段阻断PD-1/PD-L1信号通路，解除T细 胞免疫抑制
– 而抑制性免疫检查点通路的活会导致已活化的免疫细胞失活（刹车），如PD-1/PD-
L1通路。
图一：启动
图二：油门
图三：刹车
汽车:
T细胞受体与 MHC-抗原复合物结合
刺激性免疫检 查点通路激活
抑制性免疫检查 点通路解除
抗肿瘤 免疫
-----TCR -----抗原 -----MHC
PD-1抗体的作用机制—小结
• IgG4抗体的Fc段的结合力显著弱于IgG1，但是与I型受体的结合力仍然较高。 这类抗体会招募巨噬细胞，后者通过ADCP效应吞噬T细胞。
• 效应T细胞消耗，不能有效杀伤肿瘤细胞，是潜在抗PD-1抗体耐药的机制。
Fc受体
Ig 亲 G和 1力
Fc 效 应
Ig 亲 G和 4力
Fc 效 应
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免疫刹车
免 疫 检查 点
肿瘤细胞利用人体免疫系统这一 特性，通过过度表达免疫检查点
免疫逃逸 分子，抑制人体免疫系统反应，
逃脱人体免疫监视与杀伤，从而 促进肿瘤细胞的生长。
PD-1受体结构
PD-1及其参与的信号通路
PD-1/PD-L1与免疫刹车及免疫逃逸
PD-1/PD-L1抗体的治疗策略 Treatment Strategy of PD-1 / PD-L1 Antibody
PD-1抗体药物的首秀 The First PD-1 Antibody Drug
1
第一款PD-1抗体药物-Keytruda (pembrolizumab) 2
美国前总统的“代言”
免疫检查点 Immune Checkpoint
免疫检查点本是人体免疫系统 中起保护作用的分子，起类似
刹车的作用，防止T 细胞过度激
已获批上市的5大PD1/PD-L1癌症免疫药物
Keytruda（pembrolizumab）
2014年9月，默沙东的Keytruda获FDA批准用于治疗不可 切除或转移的黑色素瘤，是FDA批准的首个PD-1抑制剂。
Opdivo（nivolumab）
2014年12月，百时美施贵宝的Opdivo获FDA加速批准 用于晚期黑色素瘤患者。
PD-1 /PD-L1 抗体与肿瘤免疫治疗
PD-1 /PD-L1 Antibodies and Tumor Immunotherapy
生物制药（卓工） 龙益如 14404806
肿瘤免疫疗法的原理和分类 Principles and Classification of Tumor Immunotherapy
1
肿瘤免疫疗法的分类
2
肿瘤免疫疗法的原理
主动免疫治疗
非特异 性免疫 调节剂 治疗
被动免 疫治疗
肿瘤免疫疗法的各类药物 Various Types of Drugs of Tumor Immunotherapy
肿瘤免疫疗法被《Science》为评选2013年十大科学突破
主动免疫治疗
非特异性 免疫调节 治疗
Imfinzi（durvalumab）
2017年5月，英国和瑞士阿斯利康生产的Imfinzi获FDA加速 批准，用于治疗在含铂化疗期间或之后或在含铂新辅助或 辅助化疗12个月之内病情恶化的局部晚期或转移性尿路上 皮癌。
全球PD-1/PD-L1抗体研发现状The Status Of Global PD-1 / PD-L1 Antibody Research and Development
联合治疗——难再一路高歌
2017年8月15日，BMS公布了Opdivo/Yervoy组合作为一线治疗晚期肾癌的三期临床结果，错过了 mPFS这个一级终点，需要等待OS结果。 7月27日，阿斯利康宣布了一项令人失望的PD-1药物的三期临床结果，令其股票当天大跌15%。其PDL1单抗Imfinzi（durvalumab）与CTLA-4单抗tremelimumab联用，一线用于PD-L1>25%的非小细 胞肺癌PFS未达终点。 7月24日，MSD的PD-1单抗Keytruda在既往治疗失败的头颈癌（HNSCC）三期临床试验中总生存期OS 未达终点。 罗氏的PD-L1单抗Tecentriq也是凭借ORR结果得到FDA加速批准用于二线治疗膀胱癌，但随后的三期确 证试验，OS对比化疗也未能有明显的改善。虽然FDA尚未撤销这两项批准，但OS是肿瘤药物的金标准， 显然会影响他们的市场表现。
PD-1/PD-L1抗体药物拥挤的赛道
1、在研164款，相关临床试验1502个 2、PD-1抗体或是PD-L1抗体孰优孰劣 依旧无法说得清楚，目前依旧没有关于 二者的头对头临床试验。
50
164
PD-1/PD-L1抗体的联合疗法趋势
PD-1/PD-L1抗体的联合疗法趋势
联合治疗——大势所趋
主动免疫治疗
1.肿瘤细胞疫苗 2.肿瘤多肽疫苗 3.核酸疫苗 4.DC疫苗
被动免 疫治疗
被动免疫治疗
1.单克隆抗体 2.过继性细胞治疗 （CAR-T疗法）
非特异性免疫调节
1.效应细胞刺激剂 （IFN-α、IL-2） 2.免疫负调控抑制剂
（1）CTLA-4单抗、 （2）PD-1单抗
Hallmarks of Cancer: The Next Generation
Tecentriq（atezolizumab）
2016年5月，罗氏的Tecentrip获FDA批准用于尿路上皮 癌（膀胱癌）的治疗，是第一个上市的PD-L1抑制剂。
Bavencio（avelumab）
2017年3月，辉瑞和德国默克生产的Bavencio 20mg/ml注 射液以优先审评的方式获FDA加速批准上市，成为首个获 批用于治疗12岁以上青少年及成人转移性默克尔细胞癌 （Merkel Cell Carcinoma）患者。
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生物制药（卓工） 龙益如
14404806