干燥综合征肺部病变的研究进展
原发性干燥综合征合并肺间质病变临床特征分析
原发性干燥综合征合并肺间质病变临床特征分析摘要】目的探讨原发性干燥综合征 (primary Sj?gren syndrome , pSS) 合并肺间质病变(interstitial lung disease , ILD)的临床特征、影像学表现、治疗及预后。
方法回顾性分析我院2005年1月至2012年6月确诊为pSS的患者63例，记录其中合并ILD患者的临床表现、免疫比浊法检测C反应蛋白、血沉、免疫球蛋白、补体C3、C4、免疫印迹法结合间接免疫荧光法检测抗核抗体（ANA）及亚类、肺功能测定、肺部影像学检查包括胸部正位X片、肺高分辨CT扫描（HRCT）、甲状腺功能及甲状腺抗体。
结果13例患者均存在口眼干燥症状，7例患者有分别因发热、干咳和/或咳黄痰、呼吸困难等呼吸道症状就诊，其中3例就诊于呼吸科后转回我科诊治，6例患者胸正位X片发现有肺间质病变，7例正位胸片未发现异常，进一步查高分辨肺CT扫描发现肺间质病变，分别表现为双肺下近胸膜部位的毛玻璃样改变、网格样改变、蜂窝样改变及混合性改变。
结论 pSS合并ILD与疾病的活动度相关，早期行高分辨肺CT扫描对pSS合并ILD的诊断具有重要的价值，提高对肺间质病变的认识指导临床治疗，改善预后。
1、资料与方法1.1 一般资料回顾性分析我院2005年1月至2012年6月确诊为pSS的患者63例，伴有肺部损害诊断为pSS-ILD的患者13例。
男2例，女11例，年龄最大72岁，最小34岁，平均48岁。
病程最长15年，最短2年。
1.2 13例患者均符合2002年修订的干燥综合征国际诊断标准，除外：(1) 曾患肺结核或结核感染者；(2)有慢性支气管炎、肺气肿、支气管哮喘、支气管扩张等呼吸系统疾病者；(3)有结节病、肺部肿瘤者；(4)有慢性心、肝、肾功能不全者；(5)长期吸烟者。
ILD的诊断参照2002年美国胸科协会和欧洲呼吸学会提出的特发性肺间质纤维化的诊断标准。
1.3 13例均为住院患者，记录其中合并ILD患者的临床症状及体征、免疫比浊法检测C反应蛋白、血沉、免疫球蛋白、补体C3、C4、免疫印迹法结合间接免疫荧光法检测抗核抗体（ANA）及亚类、肺功能采用意大利科时迈肺功能仪测定、肺部影像学检查（胸部正位X片、肺高分辨CT扫描）。
干燥综合征的研究进展
的亲属 有类似 病变 。 国外有 人观察 到干 燥综合 征 的第一 代亲属 中有 ４ ０ ％的泪腺分泌功 能减少 。通过 免疫遗传 的研 究测定 ，近 年来 ，干燥 综合 征 自身抗 体的生成与Ｈ Ｌ Ａ（ 人 类 白细胞 抗原） 基 因有 关。人类 白细 胞抗原 （ Ｈ Ｌ Ａ ） ｑ ￣ 的Ｈ Ｌ Ａ － Ｄ Ｒ ３ 、Ｈ Ｌ Ａ ． Ｄ Ｒ ｗ５ ２ 和Ｈ Ｌ Ａ— Ｂ ８ 频率增高 。遗传 和性别 ： Ｈ Ｌ Ａ与ｓ ｓ 有相 关性 ，如在欧美 人中Ｓ Ｓ 患者Ｄ Ｒ ３ 、Ｄ Ｒ ２ 的频率 高于正 常人 ，ｓ ｓ 伴 抗Ｓ Ｓ Ａ 和 抗Ｓ Ｓ Ｂ 抗体者 的Ｄ Ｑ Ａ １ ／ ＤＱ Ｂ１ 的频率增高 。 女性发病率高 ， 提示 该病 与性激素升高有关 。 １ ． ２ Ｅ ｐ ｓ ｔ ｅ ｉ ｎ — Ｂ ａ ｒ ｒ （ Ｅ Ｂ ） 病 毒 ：Ｅ ｐ ｓ ｔ ｅ ｉ ｎ — Ｂ ａ ｒ ｒ （ Ｅ Ｂ ） 病 毒一种常见的人感染疱 疹病 毒 。有激 活Ｂ 细胞高度增殖 的性能 ，表现为高 球蛋 白血 症 ，可转 变成 Ｂ 淋 巴细胞肿瘤 。在干燥综 合征 的患者的 泪腺 、唾液腺 、 肾小管 上 皮细胞 内有Ｅ Ｂ 病毒 的早 期抗原（ Ｅ Ａ） 和Ｄ ＮＡ，说 明在干燥 综合征患 者体 内Ｅ Ｂ 病 毒处 于活跃复制状 态 ，它不断激 活Ｂ 细胞 使其分化增殖 ，
【 关 键词 】干 燥 综合征 ； 自身 免疫性疾 病 ； 中老 年女 性 ；护 理 中图分 类号 ：Ｒ ４ ７ ３ ；Ｒ ５ ９ ３ ． ２ 文献 标识 码 ：Ａ 文章编 号 ：１ ６ ７ １ — ８ １ ９ ４（ ２ ０ １ ５ ）０ ６ — ０ ０ ４ ４ — ０ ２
干燥综合征（ ｓ ｊ ｏ ｇ ｒ ｅ ｎ ｓ ｙ ｎ ｄ ｒ ｏ ｍ ｅ ） 是一种 自身免疫性疾病 ，以淋 巴细 胞在 唾液腺和 泪腺浸润后 导致腺体分 泌不足为特 征【 】 】 ，以 口、眼干燥 为常见 表现 ，并可累及 肾、肺 、神经 系统、消化系统 等多个系统 ，引
干燥综合征合并间质性肺炎的中医证型研究
干燥综合征合并间质性肺炎的中医证型研究干燥综合征（Sjögren Syndrome,SS）是一种常累及外分泌腺的全身性炎症性疾病。
间质性肺炎（Interstitial lung disease,ILD）作为SS临床较常见并且影响预后的并发症，已越来越引起临床医生的重视。
在大多数情况下，SS合并ILD较为隐匿，多呈现轻度和缓慢自限性发展过程，故而尚未引起临床医生足够重视，一旦出现相关体征，常提示肺部病变较为严重，相关研究也发现，SS合并ILD的患者有发生感染的风险，提示我们在临床工作中应重视筛查SS合并ILD的患者，早期诊断和治疗可改善患者的预后。
参考2002版《中药新药临床研究指导原则（试行）》、《中医虚证辨证参考标准》，并结合临床经验及干燥综合征合并间质性肺炎临床特点将患者分为以下5种证型：①痰热壅肺证：咳嗽，痰多色黄质稠，或白黏稠厚，或咳血痰，或咳吐不爽，胸胁胀满，咳引胸痛，或伴发热，气粗息涌，喉中痰鸣，伴口干欲饮，溲黄便干。
舌红，苔黄或黄腻，脉滑数。
②气阴两虚证：咳喘气短，声音低怯，活动耐力下降，稍动即喘，心悸胸闷，自汗盗汗，口燥咽干，或呛咳，痰少质黏，或咳吐涎沫，或咳嗽，痰中夹血，面色白，形体消瘦，精神萎靡，乏力懒言。
舌淡红或有齿痕，苔薄，脉沉细或细数。
③肝肾不足证：胸闷气短，活动耐力尚可，无明显气促，偶尔咳痰，乏力，视物昏花，筋脉拘急，麻木，爪甲不荣，腰膝酸软，偶见下肢水肿，齿摇发落，咽干口燥，五心烦热，潮热汗出，或夜间盗汗，虚烦不寐，尿黄便干，夜尿增多。
舌红少苔，脉沉弦细。
④肺脾气虚证：胸闷气短，咳喘日久，痰清量多色白，多汗，易于外感，食欲不振，腹胀便溏，声低懒言，倦怠乏力，面色苍白，甚则面浮足肿。
舌淡或有齿痕，苔白，脉细弱。
⑤阴虚肺燥证：胸闷气短，干咳，痰少而稠，或咯痰带血，声音嘶哑，神疲消瘦，皮毛干枯，口干眼干，鼻干齿燥。
舌红无苔或干裂或苔黄少津，脉细数。
目前临床上各医家对于SS中医证型的论述很多，诸如姚重华等将SS的辨证归纳为四个基本证型，即气阴两虚、外感燥毒、湿热内蕴和瘀血阻滞；李贵安等则将本病分为燥气伤肺型、脾胃阴虚型、肝肾阴虚型与气阴两虚型四型；叶一萍等将本病分五型，分别是阴虚火旺型、气滞血瘀型、湿热郁遏型、气阴两虚型与阳虚寒凝型。
124例干燥综合征合并肺间质病变临床分析的开题报告
124例干燥综合征合并肺间质病变临床分析的开题报
告
题目：124例干燥综合征合并肺间质病变临床分析
背景：干燥综合征是一种自身免疫疾病，常累及唾液腺、泪腺等异
分泌腺，导致干眼症、干口症等表现。
除了异分泌腺受累，干燥综合征
还可导致多脏器损伤，其中肺受累较为常见，表现为干咳、呼吸困难、
肺间质病变等。
虽然肺间质病变是干燥综合征肺受累的主要表现之一，
但有关该病变的临床特征、病理特点等方面的研究还比较有限。
研究内容和方法：本研究旨在分析124例干燥综合征合并肺间质病
变的临床特点、病理特征，探讨其诊断与治疗策略。
选取2010年至
2021年在某医院确诊的124例干燥综合征合并肺间质病变患者作为研究对象，回顾性分析其临床资料。
包括性别、年龄、干燥综合征诊断时间、肺间质病变诊断时间、各项实验室检查结果、影像学表现、肺功能检查等，同时对患者的治疗过程以及疗效进行评价。
预期结果：本研究将进一步揭示干燥综合征合并肺间质病变的临床
和病理特征，为临床医生提供更多诊断和治疗的参考，同时为深入研究
干燥综合征及其肺受累提供数据支持。
原发性干燥综合征相关间质性肺疾病的研究进展
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pSS) 是一种慢性系统性自身免疫性疾病,主要累及外分泌
腺及其他腺外 器 官, 临 床 以 口 干、 眼 干 为 主 要 表 现 [1], 也
可有其 他 系 统 受 累 的 症 状, 如 疲 乏 无 力、 关 节 炎、 肌 痛、
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国际呼吸杂志 2020 年 9 月第 40 卷第 18 期 I
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·综
述·
原发性干燥综合征相关间质性肺疾病的研究进展
陈晓静
徐毛冶
云春梅
李娟
韩佳丽
高丽
内蒙古自治区人民医院呼吸与危重症医学科,呼和浩特 010010
干燥综合征疾病研究报告
干燥综合征疾病研究报告疾病别名：干燥综合征所属部位：全身就诊科室：风湿科病症体征：口干舌燥，两眼干涩，皮肤紫癜疾病介绍：干燥综合征(SS)是一种全身外分泌腺(特别是泪腺和唾液腺)的慢性炎症性的自身免疫病，表现为眼和口的干燥；但腺体外的系统如呼吸道，消化道，泌尿道，神经，肌肉，关节等均可受损，分为原发性和继发性两种，前者指有干燥性角结膜炎和口腔干燥而不伴有其他结综组织病；而后者则指伴发其他结缔组织病，症状体征：【临床表现】起病多数呈隐袭和慢性进展，少数急和进展快。
本病系一累及多系统的疾病。
(一)口腔轻度病变常被病人忽视，较重时唾液少，食物刺激和咀嚼不能相应增加唾液分泌，舌红、干裂或溃疡，活动不便，舌系带底部无唾液积聚，咀嚼和吞咽困难。
龋齿和齿龈炎常见，牙齿呈粉末状或小块破碎掉落，唇和口角干燥皲裂，有口臭。
约半数病人反复发生腮肿大，重度时形成松鼠样脸，颔下腺亦可肿大。
(二)眼呈干燥性角结膜炎，眼觉干燥、痒痛，可有异物或烧灼感，视力模糊，似有幕状物，畏光，角膜可混浊，有糜烂或溃疡，小血管增生，严重时可穿孔。
可合并虹膜脉络膜炎;结膜发炎，球结膜血管扩张;泪液少，少数泪腺肿大，易并发细菌、真菌和病毒感染。
偶见有突眼为首发症状的。
(三)呼吸道鼻粘膜腺体受侵引起鼻腔干燥，鼻痂形成，常有鼻衄和鼻中膈炎，欧氏管堵塞可发生浆液性中耳炎，传导性耳聋;咽喉干燥，有声音嘶哑，痰液稠粘，并发气管炎、支气管炎、胸膜炎、间质性肺炎和肺不张，临床无明显肺部病变的的患者可有限制性换气障碍和气体弥漫功能下降。
(四)消化道咽部和食管干燥可使吞咽困难，偶见环状软骨后食管狭窄，胃粘膜因腺淋巴细胞浸润增大，胃粘膜皱臂粗大胃酸分泌减少可形成鹅卵石样假癌;伴萎缩性胃炎的发病率可高达70.5%，小肠吸收功能可受损对胃泌素和促胰酶素的反应有障碍，提示亚临床型胰腺炎较常见。
肝脾肿大占1/5病例。
(五)泌尿道肾病变占1/3，常见为间质性肾炎，有肾小管功能缺陷，呈肾小管性酸中毒、肾性糖尿、氨基酸尿，和尿酸再吸收减少等，亦有并发肾小球肾炎，系IGM和补体在肾小球沉积。
干燥综合征相关肺部疾病临床表现及特点
干燥综合征（SS）是一种以淋巴细胞高度浸润外分泌腺为特征的自身免疫病。
依据是否继发于其他诊断明确结缔组织病，分为原发性干燥综合征（pSS）和继发性干燥综合征。
近年来因SS引发呼吸系统受累受到了风湿科、呼吸科医师广泛关注和重视。
呼吸系统中气管、（细）支气管等气道受损较肺脏受累更为多见，且因气道受损早期症状不明显，就诊时易被医生忽视，故既往相关研究较少。
研究表明肺损伤在SS 腺体外受累器官中发生率达9%~29%［1］，以间质性肺疾病（ILD）发病率最高。
国内多中心数据报道SS中ILD患病率为14.79%［2］。
国外报道ILD发病率为3%~11%，其中肺部病变是SS预后不良危险因素之一［3］。
1研究背景1.1流行病学特点SS在我国患病率为0.29%~0.77%，男女比为1∶9，发病集中在30~60岁。
老年人群中SS患病率达3%~4%。
SS有家族聚集倾向，患者一级亲属易发生多种自身免疫病。
1.2发病机制SS发病机制不明，认为是感染因素、遗传易感性和内分泌等多因素综合作用所致。
免疫功能紊乱是该病公认发生和病变基础。
最新研究表明B细胞在pSS免疫功能紊乱过程中发挥了重要作用。
pSS患者唾液腺组织导管上皮细胞发挥了抗原呈递细胞作用。
其中，B细胞去甲基化、活化和增殖异常，活化B细胞促进抗SSA抗体和抗SSB抗体分泌，定向于小胞质RNP结合肽SSA⁃52000和SSA⁃60000。
T细胞在SS中发挥的作用已被广泛研究，非特异性免疫应答在SS中的作用机制有望成为新的研究热点［4］。
上述免疫应答过程结合局部炎症、腺体浸润及自身抗体作用导致SS中支气管肺损伤。
1.3腺体外表现SS以淋巴细胞浸润涎腺、泪腺等外分泌腺为主要特征。
高达95%患者有口干、眼干症状。
淋巴细胞浸润亦累及气管、肺脏、肾脏和肝脏脏器，出现血小板减少、紫癜样皮疹、肺间质纤维化、淋巴瘤等非特异性表现。
SS腺体外受累可出现睡眠障碍、焦虑、抑郁等心理学表现。
约2%的SS可累及中枢神经系统，SS与原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎相关。
原发性干燥综合征相关肺间质病变治疗的研究进展
㊃综述㊃基金项目:四川省属高校科研创新团队风湿免疫性疾病的基础与临床研究(14T D 0021);四川省南充市市校科技战略合作专项M i c r o R N A -223在急性痛风性关节炎自发缓解及痛风转归中调节机制研究(N S M C 20170414)㊂通信作者:张全波,E m a i l :q u a n b o z h a n g@126.c o m 原发性干燥综合征相关肺间质病变治疗的研究进展熊 琴,杨彦瑜,谭 敏,黄玉琴,青玉凤,张全波(川北医学院附属医院老年科,四川南充637000) 摘 要:原发性干燥综合征(pS S )是一种主要累及外分泌腺体的慢性炎症性自身免疫疾病,除引起口干㊁眼干外,还能影响其他组织或器官,导致多系统受累㊂其中,肺是最常受累的器官之一,易发生相关性肺间质病变(I L D )㊂p S S相关肺间质病变有着较高的发病率和病死率㊂但是,p S S -I L D 早期缺乏典型症状及体征,也无确凿有效的治疗方案㊂近几年来,pS S -I L D 引起了国际上广泛的关注㊂本文就近年p S S -I L D 的药物治疗现状及进展予以综述㊂关键词:干燥综合征;肺疾病,间质性;药物治疗中图分类号:R 777.2 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2019)10-0948-05d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2019.10.016 干燥综合征(S S)是常见的系统性自身免疫性疾病,按其是否合并其他结缔组织病分为原发性干燥综合征(pS S )和相关性干燥综合征(s S S )[1]㊂将仅有干燥综合征特征又不合并其他结缔组织病的称为pS S ㊂干燥综合征以累及外分泌腺为主,尚可有其他内脏器官受损而出现多系统损害㊂肺是S S 最常累及的器官之一,pS S 患者相关性肺间质病变(I L D )发生率可达9%~75%[2-5]㊂p S S -I L D 的发病机制不明确㊂有学者认为可能是p S S 的自身免疫反应激发了机体的炎症反应,导致肺间质及肺泡炎性细胞大量聚集,引起肺泡上皮的损伤[6]㊂炎症和上皮损伤引起肺泡巨噬细胞活化,引起淋巴细胞㊁中性粒细胞浸润㊂随后,炎症细胞释放细胞因子和炎症介质,比如血清肿瘤坏死因子α(T N F -α)㊁转化生长因子β1(T G F -β1)㊁白细胞介素(I L )1㊁I L -6㊁I L -18㊁金属蛋白酶(MM P )等可进一步诱导炎症细胞浸润[7],并诱导纤维母细胞增殖,促进其合成和释放胶原纤维,产生大量的细胞外基质蛋白并填充于肺内,导致肺纤维化持续进展[8]㊂p S S -I L D 的病理基础是淋巴细胞在肺间质进行性浸润,腺体上皮先增生,随后萎缩,最后增生的纤维组织取代腺体上皮所致[9]㊂p S S -I L D早期治疗效果较好,但是因发病隐匿,容易被临床忽略㊂病程后期可出现肺间质纤维化㊁呼吸衰竭,甚至死亡㊂对于p S S -I L D 的治疗是经验性的,尚无共识㊂本文就p S S -I L D 的药物治疗情况予以综述,以期对该病的治疗有所帮助㊂目前p S S -I L D 的治疗主要针对改善患者外分泌腺体功能和延缓肺间质病变两个方面㊂针对前者的治疗主要包括人工泪液㊁M 胆碱能受体激动剂㊂而针对I L D 的治疗主要包括中医药㊁激素㊁免疫抑制剂㊁生物制剂以及抗肺纤维化药物㊂1 改善外分泌腺体功能的药物S S 主要累及以泪腺和唾液腺为主的外分泌腺体,病理改变是淋巴细胞和浆细胞浸润外分泌腺体,导致腺泡和(或)腺管破坏㊁导管萎缩㊁腺体细胞凋亡,引起患者泪液㊁唾液分泌减少,导致口干㊁眼干㊁龋齿等症状㊂1.1 人工泪液 具有润滑㊁稳定泪膜㊁促进角膜上皮延伸及损伤修复的作用,通过替代腺体分泌以改善患者眼干症状㊂人工泪液的使用应该个体化,针对患者具体病情选择不同成分及浓度的人工泪液[10]㊂常用的主要有0.5%羟甲纤维素液[10]㊁透明质酸钠滴眼液等㊂1.2 M 胆碱能受体激动剂 通过刺激腺体增加唾液流量和泪腺的分泌,改善患者口眼干症状㊂常用的药物有匹罗卡品㊁西维美林[11]㊂2 延缓肺间质病变的药物2.1 传统药物 研究认为,p S S -I L D 的发病是因为呼吸道腺体分泌减少以后,导致淋巴细胞和肺泡巨噬细胞受到影响,从而发生炎症反应[12]㊂炎症的不断蔓延,致使纤维细胞不断增多,在细胞外基质和胶原的作用下使肺出现肺纤维化,导致呼吸困难和低氧血症㊂T G F -β1是目前已知的最强的致纤维化因子㊂雷公藤多苷通过靶向T G F -β1㊁I L -1㊁I L -5㊁单核细胞趋化蛋白(M C P -1)等细胞因子从而延缓肺纤维化[13-14]㊂国内一项药物对照试验显示:在使用激素的基础上,雷公藤治疗p S S -I L D 相较于环磷酰胺在㊃849㊃‘临床荟萃“ 2019年10月20日第34卷第10期 C l i n i c a l F o c u s ,O c t o b e r 20,2019,V o l 34,N o .10Copyright ©博看网. All Rights Reserved.改善呼吸道症状㊁肺功能及胸部高分辨率C T (H R C T)方面显示出更好的疗效[15]㊂白芍总苷治疗p S S的总体安全性和有效性在一项M e t a分析中也得到了肯定[16]㊂但是目前中医药的疗效及安全性评价仍需长期的大样本观察才能确定㊂2.2糖皮质激素(G C)参与p S S-I L D免疫反应的肺泡巨噬细胞㊁T细胞及中性粒细胞通过释放细胞因子(T G F-β1㊁I L-1㊁I L-6㊁I L-8㊁I L-12㊁T N F-α㊁M C P-1㊁成纤维细胞生长因子)建立复杂的细胞外信号网络及链式反应关系,从而导致肺泡炎的发生和肺纤维化的进展㊂T G F-β1是公认的重要的致肺纤维化因子,而M C P-1通过上调T G F-β1而介导胶原的合成,促进肺纤维化㊂G C可能通过降低T G F-β1和M C P-1水平从而起到抗纤维化作用;并能诱导机体产生I L-10等多效抗炎因子㊁抑制巨噬细胞产生炎症因子I L-6等[17],从而抑制肺纤维化㊂G C起效快,是p S S-I L D的一线治疗用药,但是用药剂量㊁疗程等无统一标准㊂G C起始剂量通常为0.5~1m g/(k g㊃d),根据病情逐渐减量㊂在一个小队列临床回顾性研究中,15例p S S-I L D患者均接受泼尼松口服治疗1m g/(k g㊃d),部分患者联用其他免疫抑制剂(如羟氯喹㊁硫唑嘌呤㊁环磷酰胺)㊂接受治疗数周后,大多数患者的呼吸道主观症状好转,但是肺功能及胸部H R C T则需要数月才能改善㊂这进一步佐证了糖皮质激素起效快,能短时间内改善主观症状[18]㊂另一项多中心回顾性分析发现非特异性间质性肺炎(N S I P)㊁难治性机化性肺炎(O P)和淋巴细胞性间质性肺炎(L I P)对G C的治疗效果优于普通型间质性肺炎(U I P)[19],这说明在肺间质病变早期使用激素可能会取得更好的疗效,也表明p S S-I L D对G C的治疗反应可能取决于I L D的病理类型㊂实际上,在临床中采取G C联合其他免疫抑制剂治疗p S S-I L D 会取得更好的疗效㊂2.3免疫抑制剂2.3.1环磷酰胺(C Y C)研究表明,在p S S-I L D中T N F-α㊁T G F-β1能促进肺泡内皮细胞坏死,刺激成纤维细胞合成纤维蛋白导致I L D病变[20]㊂C Y C是治疗C T D-I L D的经典用药,是一种强有力的免疫抑制剂,主要作用机制是同时抑制T㊁B细胞数量和功能,抑制㊁消除自身抗体,抑制T N F-α㊁T G F-β1和MM P-9等细胞因子达到抗肺纤维化的治疗作用,起效缓慢,但作用持久㊂在一项药物疗效对比的研究中发现使用C Y C序贯疗法治疗p S S-I L D[C Y C8~ 12m g/(k g㊃d)静脉滴注,每3周连续治疗2天,每3个月1个疗程,总疗程2年]比单用G C效果好[21]㊂一项随机㊁双盲的对照试验证实,相对于安慰剂㊁麦考酚酯,C Y C治疗C T D-I L D患者的总体死亡率及生活质量相对于其他两组差异虽然无统计学意义,却能明显的改善呼吸困难的症状[22]㊂吴薇等[23]曾报道过1例p S S以急进性肺间质病变为主要表现的临床病例:该患者先后接受甲基强的松龙500m g/d,静脉滴注3天,随后改为泼尼松(60m g/d)+复方环磷酰胺片(100m g/d)口服,经治疗后患者呼吸困难得以明显缓解,胸部影像学好转㊂该病例说明将C Y C和G C联合治疗p S S-I L D可能取得更佳的疗效㊂但是在使用C Y C的同时还必须关注其可能出现的不良反应,包括血尿㊁胃肠道反应㊁肺部感染㊁白细胞减少㊁脱发等㊂国外一项前瞻性研究中,使用C Y C静脉冲击(0.5m g/m2,每隔4周冲击1次)联合小剂量激素㊁羟氯喹治疗p S S-I L D24个月后,取得了肺功能和胸部H R C T的明显改善,并且仅1例患者出现白细胞减少的不良反应[24]㊂因此,C Y C静脉冲击治疗在疗效和降低不良反应方面优于口服给药㊂国内学者将还原型谷胱甘肽与C Y C㊁G C联合治疗p S S-I L D,不仅取得了肺部症状体征的好转,而且还大大减轻了C Y C不良反应[25]㊂这可能是因为还原型谷胱甘肽具有抗氧化作用,能减轻肺内的炎症因子,减少肺水肿及抑制肺纤维化,而且还能减轻C Y C引起的肝脏损伤㊂2.3.2他克莫司炎症的激活和细胞因子的高表达始终贯穿于p S S-I L D发生㊁发展的整个过程㊂作为一种钙调神经磷酸酶抑制剂的药物,他克莫司不但可以通过抑制中心粒细胞的迁移和N F-ΚB转录激活,抑制胶原蛋白的合成以及细胞因子(T G F-β1㊁T N F-α㊁I L-1β㊁I L-2)表达[26],而且还能通过抑制M C P-1和杀伤细胞的活性延缓I L D进程[27]㊂在一项回顾性病例研究中,26例C T D-I L D(包括4例p S S-I L D)患者接受口服他克莫司(0.375m g/k g,2次/d或者3m g/d)联合糖皮质激素(初始给予甲基强的松龙1000m g/d,静脉滴注3天,连用2周;随后给予口服泼尼松10m g/d维持)治疗[28]㊂经治疗12个月后,除1例患者因肌肉抽搐终止治疗,其余25例患者的肺功能㊁运动耐量均明显改善,没有严重不良反应出现㊂2.3.3吗替麦考酚酯(MM F)有学者认为淋巴细胞浸润肺间质从而导致肺纤维化参与了p S S-I L D的发病㊂MM F口服后在体内转化为麦考酚酸,麦考酚酸通过抑制嘌呤代谢途径中的次黄嘌呤单核甘酸脱氧酶从而阻止淋巴细胞增殖㊂MM F对淋巴细胞具有高度选择性,可选择性抑制T㊁B淋巴细胞的增殖,㊃949㊃‘临床荟萃“2019年10月20日第34卷第10期 C l i n i c a l F o c u s,O c t o b e r20,2019,V o l34,N o.10Copyright©博看网. All Rights Reserved.通过抑制表面黏附分子的合成发挥免疫抑制的作用㊂MM F在治疗C T D-I L D领域显现出了一定的安全性和有效性[29]㊂国外一项研究中纳入包括4例p S S-I L D在内的28例C T D-I L D患者,给予MM F治疗后,患者肺功能均好转,MM F显示出良好的安全性和耐受性[30]㊂2.4生物制剂是一种新型的选择性针对参与免疫反应或炎症过程的分子,或以受体为靶目标的单克隆抗体,或天然抑制分子的重组产物㊂生物制剂用于治疗自身免疫病具有良好的前景㊂但是目前用于治疗p S S-I L D的生物制剂种类较少,并且有关其确切疗效㊁安全性尚未能得到进一步证实㊂2.4.1利妥昔单抗(R T X) B细胞的活化及细胞因子的释放是p S S-I L D发病的核心,是多步骤的结果[31-32]㊂R T X是人鼠嵌合抗体,是目前研究最多的生物制剂㊂该抗体可与纵贯细胞膜的C D20抗原特异性结合,主要是通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用,靶向B淋巴细胞表面的C D20,诱导C D20+B 细胞溶解[33]㊂在一项评估R T X对p S S-I L D治疗效果的研究中,在为期6个月的治疗后,p S S-I L D患者的口干㊁眼干等症状明显改善,I L D相关的咳嗽㊁气短等症状㊁肺功能均明显好转,说明R T X能有效改善p S S-I L D的临床症状及客观指标[34]㊂S w a r t z 等[35]报道了1例使用R T X治疗p S S-I L D的成功病例:该患者在接受R T X的治疗过程中,药物耐受良好,经治疗后患者不仅干燥症状好转,而且呼吸困难及胸部C T表现上都取得明显改善,并且随访11个月无复发迹象㊂在另一项关于R T X治疗p S S的随机㊁双盲㊁安慰剂对照实验中发现,相对于安慰剂组,在静脉注射利妥昔单抗24小时内其不良反应仅仅是输液反应[36]㊂国外一项M e t a分析也肯定了R T X 的疗效和安全性[37]㊂然而,在另一项关于R T X治疗p S S及包括I L D在内的系统性病变的研究中,虽然肯定了R T X对p S S-I L D的治疗作用,但是在此项研究中,R T X出现了呼吸道感染㊁休克㊁皮疹㊁感染㊁血管性水肿㊁肿瘤(肝癌伴脊柱转移,乳腺癌)㊁迟发性血清病样疾病等不良反应㊂其中有2例患者死于肿瘤[38]㊂可见,R T X的安全性还有待大样本数据做进一步研究㊂2.4.2妥珠单抗(T C Z) B细胞活化是p S S-I L D 发病的关键,而I L-6在B细胞活化中起着重要作用㊂I L-6不仅可以延缓B细胞凋亡,还可诱导I L-6自分泌,维持机体炎症反应[39]㊂作为全球首个针对I L-6受体这一全新靶点的人源化单克隆抗体,T C Z可阻断I L-6与其受体的结合,从而抑制炎症信号转导,具有迅速起效㊁持续增效的特点㊂国外1个案报道中,干燥综合征相关O P患者接受T C Z治疗后明显好转[40]㊂既往有文献报道,在T C Z治疗C T D-I L D的病例中,出现过I L D病变加重㊁新发I L D㊁特发性肺纤维化和过敏性肺炎,以及3例微生物培养阴性肺炎等不良反应[41]㊂可见,其安全性及有效性有待进一步探索㊂2.5抗纤维化药物随着p S S-I L D病情进展,当胸部H R C T显示网格影及肺大疱是提示病变进入了不可逆转的纤维化阶段㊂因此在病程中给予抗纤维化治疗则显得十分必要㊂截止目前,用于p S S-I L D的抗纤维化药物有:尼达尼布与吡非尼酮㊂2.5.1尼达尼布尼达尼布是一种酪氨酸酶抑制剂,可通过阻断成纤维细胞生长因子受体㊁血小板源生长因子受体和血管内皮生长因子受体等纤维化介质参与I L D的发生㊁发展的信号通路,从而延缓肺纤维化进程[42]㊂2.5.2吡非尼酮吡非尼酮是合成的小分子吡啶酮类化合物,可抑制成纤维细胞繁殖㊁减少细胞因子产生而发挥抗纤维化作用㊂吡非尼酮在国内外的相关研究中都显示出了良好疗效及安全性[43-44]㊂2.6间充质干细胞治疗(M S C s) M S C s是干细胞家族的一员,具有低免疫原性㊁免疫调节和多向分化的特性,能发挥抗炎㊁抗氧化㊁免疫调节和再生的功能[45-46]㊂既往已有相关研究证实M S C s可通过降低一氧化氮㊁细胞因子(I L-1㊁I L-6和T N F-α)的表达来减轻经博来霉素诱导的肺纤维化[47]㊂M S C s治疗已应用于自身免疫性疾病及炎症性肺病[48],并取得了良好的疗效㊂但是M S C s应用于临床的远期疗效及安全性仍需大样本随机对照试验进一步证实㊂2.7肺移植对药物治疗效果差并且肺功能恶化(肺容量小于预测值的60%或者扩散能力小于预测值50%)的p S S-I L D者应考虑肺移植[49]㊂目前,p S S-I L D的发病机制尚不明确,导致其有效治疗药物匮乏㊂近些年来,生物制剂成为了治疗自身免疫性疾病的先驱,给p S S-I L D患者带来了新的希望㊂但是其毒副作用及具体治疗方案尚不完全清楚㊂相信随着p S S-I L D发病机制研究的不断深入,会有更多安全㊁有效的治疗药物面世㊂参考文献:[1] P e r i Y,A g m o n-L e v i n N,T h e o d o r E,e t a l.S jög r e n'ss y n d r o m e,t h e o l d a n dt h e n e w[J].B e s t P r a c t R e s C l i nR h e u m a t o l,2012,26(1):105-117.[2] R o c aF,D o m i n i q u e S,S c h m i d tJ,e ta l.I n t e r s t i t i a ll u n gd i se a s e i n p r i m a r y S jög r e n'ss y n d r o m e[J].A u t o i mm u nR e v,2017,16(1):48-54.㊃059㊃‘临床荟萃“2019年10月20日第34卷第10期 C l i n i c a l F o c u s,O c t o b e r20,2019,V o l34,N o.10Copyright©博看网. 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干燥综合征肺部病变的研究进展
干燥综合征是一种高度异质性的自身免疫疾病，患者的临床表现多种多样，该病除了会累及腺体引起慢性炎症，这样可让患者出现口干、眼干症状，同时患者还常常会合并肺部、肾脏等其它器官损伤。
其中干燥综合征肺部病变比较常见，但是因为患者因缺乏早期症状，所以疾病往往不容易被发展。
随着临床中对干燥综合征肺部病变研究的不断深入，针对干燥综合征肺部病变的病变因素也有一些结论。
本文就综述了干燥综合征肺部病变的研究进展。
标签：干燥综合征;肺部病变;研究进展
干燥综合征为一种自身免疫系统疾病，疾病多会累及肺部而引起肺部病变。
干燥综合征引起肺部病变的患者，症状较轻患者表现为干咳，严重则会出现气短、呼吸困难及呼吸衰竭情况，且患病后患者死亡风险可增加4倍。
干燥综合征肺部病变有多种临床表现，现将具体病变总结如下。
1.间质性肺疾病
间质性肺疾病常会影响肺泡上皮细胞、肺毛细血管及周围淋巴组织。
具体间质性肺疾病表现为非特异性间质性肺炎、淋巴细胞性间质性肺炎、普通性间质性肺炎几种类型。
1.1非特异性间质性肺炎。
该肺炎组织学特点为不同的间质性炎症及纤维化，影像学表现主要为双肺间质浸润，且多数病理在高分辨率的CT影像下表现为胸膜下磨玻璃影[1]。
磨玻璃影属于非特异性表现，这提示疾病可能处于活动期后可引起病变。
同时对肺纤维化组织病理还可发展为牵引性支气管扩张。
1.2淋巴细胞性间质性肺炎。
这种类型的肺炎是常见肺部病变，疾病病因比较复杂，大多数的患者出现发热、盗汗及体质量减轻情况。
该肺炎不具有非特异性的临床表现，因此患者常常会误诊为感染性肺炎，这对疾病治疗不利。
淋巴细胞性间质性肺炎是一种系统性疾病，在艾滋病病毒感染者中最常见，在显微镜下疾病的病理学特征主要为弥漫性肺间质淋巴细胞与浆细胞浸润扩张。
针对该疾病，一般给予患者使用糖皮质激素治疗，而如果治疗不理想考虑完善肺部活检组织检查，进一步明确诊断与治疗。
1.3普通性间质性肺炎。
该肺炎的组织病理学为肺间质纤维化同正常肺组织交替出现，患者最初可能无症状，之后逐渐会表现出呼吸困难及咳嗽症状。
影像学显示患者的临床表现为牵拉性支气管扩张、网状格影及肺组织扭曲，该肺炎患者的预后比较差，患者的疾病常常有持续进展的倾向。
2.肺动脉高压
干燥综合征引发肺动脉高压的机制同以下几点因素有关，第一，支气管及肺
间质病变可引起肺部血管痉挛、收缩;第二，凝血功能异常引起肺动脉血栓塞;第三，肺部微血管高黏滞引起血管活动物质代谢失衡;第四，肺动脉过度收缩导致肺间质纤维化;第五，肺动脉关管壁内膜导致管腔狭窄。
其中最主要的发病机制为血栓收缩及舒化物质失衡，Launay等[2]的研究中，干燥综合征合并肺动脉高压的28例患者中，半数的患者出现右心衰竭，对半数右心衰竭患者进行分析显示80%的患者心功能在Ⅲ级以上，这种后果主要由晚期诊断疾病所致。
在肺动脉高压治疗上，当前主要给予患者使用血管扩张剂，该药物可以改善患者的血流动力学指标及运动耐量，延长患者生存期，但是长期疗效并不佳，因此相关治疗方案仍旧有待确定。
3.肺淀粉样变性
干燥综合征合并肺淀粉样变性为淀粉样蛋白异常沉积与组织器官，该病变的主要原因主要为长期慢性炎症所致结构异常，或者免疫球蛋白的分泌超出机体正常清除能力。
肺淀粉样变性的临床症状常表现为咳嗽、无痰、咯血等，晚期患者还表现为蜂窝肺。
继发性肺淀粉样变性临床表现为多发结节，结节的边缘光滑或者分叶[3]。
肺淀粉样变性的临床诊断上，可借助肺部X线与CT影像检查，此外还可借助肺组织活检、特殊染色及偏振光显微镜。
影像检查肺部病变患者可出现气管及支气管增厚;肺组织活检病变组织学形态为病变结节，结节内部可见云絮状无结构嗜酸性物质，结节周边还可见多少不等的浆细胞、淋巴细胞等;特殊染色主要诊断嗜酸性物质对结晶紫、甲基吡具有易染色的特征，借助刚果红染色在偏光显微镜下可见双折光性，在明视野下则可见橘红色，偏光暗视野下则可见苹果绿色[4]。
上述的诊断方式比较复杂，医师操作起来比较困难，因此疾病的误诊及漏诊率往往较高。
而针对诊断肺淀粉样变性的患者，治疗上同样无特效治疗方法，因此后续需研究有效治疗方法。
4.肺大疱
肺大疱主要指的是继发在末梢支气管部位的炎症性病变，这样常会造成小支气管黏膜水肿及管腔狭窄。
进到肺支气管部位的气体也不容易呼出，这样会使肺泡中的内压升高，肺组织纤维结缔组织增多，增高肺泡内压，进而引起肺泡间隔断裂[5]。
肺大疱患者常常合并其它疾病，常见的疾病为胸膜改变、小血管炎等。
干燥综合征合并肺大疱的大小常与受累气道位置有联系，肺疱大者可超过lOcm，针对这一疾病，病理显示患者主要表现为支气管周及肺间质受淋巴细胞与浆细胞浸润，这样常引起肺间隔增厚。
应用高分辨率的CT影像检查显示肺大疱存在气体潴留情况。
从疾病发病机制上分析，干燥综合征合并肺大疱均为炎性细胞浸润的结果，患者还常合并小气道阻塞情况。
5.结语
干燥综合征患者肺部受累比较常见，出现咳嗽及呼吸困难等常预示患者出现一些肺部表现。
应用早期的影像学及肺功能测试可早期发现肺部病变。
针对明确诊断为干燥综合征，要尽早行肺部检查以排除脏器功能受累情况，同时还要尽早联合激素及免疫抑制剂进行治疗，以改善患者的预后。
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