阿法替尼(2992)使用说明书2013年第一版解析
GILOTRIF? (afatinib)片，为口服使用
美国初次批准：2013
适应证和用途
GILOTRIF是一种激酶抑制剂适用为有转移非小细胞肺癌(NSCLC)患者一线治疗其肿瘤有当用FDA批准的测试检出的表皮生长因子受体(EGFR)外显子19缺失或外显子21(L858R)取代突变。(1)
使用限制：尚未在肿瘤有其他EGFR突变患者中确定GILOTRIF的安全性和疗效。(1)
剂量和给药方法
（1）推荐剂量：40 mg口服，每天1次(2.2) ?
（2）指导患者在进餐前至少1小时或后2小时服用GILOTRIF (2.2)
剂型和规格
片：40 mg，30 mg，和20 mg (3)
禁忌证
无(4)
警告和注意事项
（1）腹泻：腹泻可能导致脱水和肾衰。对严重和对抗腹泻药物无反应延长腹泻不给GILOTRIF。(2.3，5.1)
（2）大疱和剥脱性皮肤疾病：0.15%患者中生严重大疱，起泡，和去角质病变。对威胁生命的皮肤反应终止药物。对严重和延长皮肤反应不给GILOTRIF。
(2.3，5.2)
（3）间质性肺病(ILD)：在1.5%患者发生。对肺症状急性发作或恶化不给GILOTRIF。如被诊断ILD终止GILOTRIF。(2.3，5.3)
（4）肝毒性：在0.18%患者中发生致命性肝损伤。用定期肝检验监视。对肝检验严重或恶化不给或终止GILOTRIF。(2.3，5.4)
（5）角膜炎：在0.8%患者中发生。不给GILOTRIF对角膜炎评价。对确证溃疡性角膜炎不给或终止GILOTRIF。(2.3，5.5)
（6）胚胎胎儿毒性：可致胎儿危害。劝告女性对胎儿潜在危害和使用高效避孕。(5.6)
不良反应
最常见不良反应(≥20%)是腹泻，皮疹/痤疮样皮炎，口腔炎，甲沟炎，干皮肤，食欲减低，瘙痒。(6.1)
为报告怀疑不良反应，联系Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals，Inc.电话(800)542-6257或(800) 459-9906 TTY或FDA电话1-800-FDA-1088或
https://www.360docs.net/doc/8717657913.html,/medwatch.
药物相互作用
P-gp抑制剂的共同给药可能增加afatinib暴露。如不能耐受每天减低GILOTRIF 10 mg。慢性Pgp诱导剂口服的共同给药可能减低afatinib暴露。当耐受时每天增加GILOTRIF 10 mg。(2.3，7)
在特殊人群中使用
哺乳母亲：终止药物或哺乳。(8.3)
完整处方资料
1 适应证和用途
GILOTRIF is适用为有转移非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗，当用FDA批准的测试检出患者肿瘤有表皮生长因子受体(EGFR)外显子19缺失或外显子21(L858R)取代突变[见临床研究(14)]。
使用限制：尚未确定其肿瘤有其他EGFR突变患者GILOTRIF的安全性和疗效[见临床研究(14)]。
2 剂量和给药方法
2.1 患者选择
选择患者为用GILOTRIF转移NSCLC一线治疗。根据在肿瘤标本中存在EGFR外显子19缺失或外显子21 (L858R)取代突变[见适应证和用途(1)和临床研究(14.1)]。对FDA-批准的检验检测NSCLC中EGFR突变信息在下列网址：https://www.360docs.net/doc/8717657913.html,/CompanionDiagnostics.
2.2 推荐剂量
GILOTRIF的推荐剂量是40 mg口服每天1次直至疾病进展或患者无较长耐受。在餐前至少1小时或餐后2小时服用GILOTRIF。
在下次给药12小时内不要服用丢失剂量。
2.3 剂量修饰
对任何药物相关不良反应不给GILOTRIF：
●NCI CTCAE* 3级或更高
●当服用抗-腹泻药物2级或更高腹泻持续连续2或更多天[见警告和注意事项(5.1)]
●延长2级皮肤反应(持续长于7天)或不能耐受[见警告和注意事项(5.2)]
●2级或更高肾功能不全
*美国国家癌症研究所对不良事件常用名词标准，v 3.0
当不良反应完全解决，返回基线，或改善至1级恢复治疗。再开始GILOTRIF在减低剂量，即，小于发生不良反应剂量每天10 mg。
对以下永远终止GILOTRIF：
● 威胁生命大疱，起泡，或剥脱性皮肤病变[见警告和注意事项(5.2)]
● 确证间质性肺病(ILD)[见警告和注意事项(5.3)]
● 严重药物诱导肝受损[见警告和注意事项(5.4)]
● 持久性溃疡性角膜炎[见警告和注意事项(5.5)]
● 症状性左室功能障碍。
● 在剂量每天20 mg发生严重或不能耐受的不良反应
P-gp抑制剂
对需要用P-糖蛋白(P-gp)抑制剂治疗患者，如不能耐受减低每天GILOTRIF 剂量10 mg。终止P-gp抑制剂当耐受时恢复以前剂量[见药物相互作用(7)和临床药理学(12.3)]。
P-gp诱导剂
对需要用一种P-gp诱导剂慢性治疗患者，如能耐受增加每天GILOTRIF 剂量10 mg。终止P-gp诱导剂后2至3天恢复以前剂量[见药物相互作用(7)和临床药理学(12.3)].
3 剂型和规格
可以得到如下GILOTRIF：40 mg片：浅蓝色，薄膜包衣，圆，双凸形，斜缘片在一侧凹陷有“T40"和在另一侧Boehringer Ingelheim公司符号。
30 mg片：暗蓝色，薄膜包衣，圆，双凸形，斜缘片在一侧凹陷有“T30”和在另一侧Boehringer Ingelheim公司符号。
20 mg片：白色至淡黄色，薄膜包衣，圆，双凸形，斜缘片在一侧凹陷有“T20”和在另一侧Boehringer Ingelheim公司符号。
4 禁忌证
无。
5 警告和注意事项
5.1 腹泻
腹泻曾导致脱水有或无肾受损；这些有些病例是致命性。在研究1中，在96%的用GILOTRIF治疗患者(n=229)发生腹泻，其中严重程度3级为15%和发生在头6周内[见不良反应(6.1)]。6.1%用GILOTRIF治疗患者腹泻的后果是肾受损，其中3例(1.3%)为3级。
对发生延长2级腹泻持续长于48小时或更长或等同3级腹泻患者，不给GILOTRIF直至腹泻解决至1级或更低，和用适当剂量减低恢复GILOTRIF[见剂量和给药方法(2.3)]。在腹泻发作时提供患者用一种抗腹泻药(如，洛哌丁胺[loperamide])为自身给药和指导患者继续抗腹泻治疗直至稀便停止12小时。
5.2 大疱和剥脱性皮肤疾病
跨越临床试验3865例接受GILOTRIF患者，3级皮肤反应特征为大疱，起泡，和去角质病变发生6例(0.15%)[见不良反应(6.1)]。在研究1中，皮肤反应的总发生率皮疹，红斑，和痤疮皮疹组成为90%，而3级皮肤反应的发生率为16%。此外，1-3级掌跖红肿疼痛综合征的发生率为7%。在发生威胁生命大疱，起泡，或去角质病变患者中终止GILOTRIF[见剂量和给药方法(2.3)]。对发生延长的2级皮肤不良反应持续7天以上，不能耐受的2级，或3级皮肤反应患者，不给GILOTRIF 直至不良反应解决至1级或更低和以适当剂量减低恢复GILOTRIF[见剂量和给药方法(2.3)].
5.3 间质性肺病(ILD)
跨越临床试验3865例接受GILOTRIF患者1.5%发生ILD或ILD-样不良反应(如，肺浸润，肺炎，急性呼吸窘迫综合征，或肺泡过敏)；其中0.4%是致命性。在亚裔种族患者(2.1%)当与非-亚裔(1.2%)比较ILD的发生率似乎较高。在研究1中，在1% GILOTRIF-治疗患者中≥3级ILD的发生率为1.3%和导致死亡。
有怀疑的ILD患者评价期间不给GILOTRIF，而有确证ILD患者中终止GILOTRIF[见剂量和给药方法(2.3)]。
5.4 肝毒性
跨越临床试验在3865例接受GILOTRIF患者，10.1%有肝检验异常，其中7例(0.18%)为致命性。在研究1中，用GILOTRIF治疗患者任何级别肝检验异常发生17.5%。
患者用GILOTRIF治疗期间得到定期肝检验。发生肝功能恶化患者不给GILOTRIF[见剂量和给药方法(2.3)]。在用GILOTRIF发生严重肝损伤患者应终止治疗。
5.5 角膜炎
跨越临床试验用GILOTRIF治疗3865例患者中0.8%患者发生角膜炎，特征为急性眼炎症或恶化，流泪，光敏感，视力模糊，眼痛，和/或红眼。在研究1中报道5 (2.2%)角膜炎患者，3级1 (0.4%)。怀疑角膜炎患者评价期间不给GILOTRIF，而如确证溃疡性角膜炎，用中断或终止GILOTRIF治疗[见剂量和给药方法(2.3)]。如诊断角膜炎应仔细考虑继续治疗获益和风险。有角膜炎，溃疡性角膜炎，或严重干眼史患者中应谨慎使用GILOTRIF[见不良反应(6.1)]。对角膜炎和溃疡使用隐形眼镜也是风险。
5.6 胚胎胎儿毒性
根据其作用机制，当给予妊娠妇女GILOTRIF可致胎儿危害。Afatinib是胚胎胎儿毒性和，在动物中有母体毒性，在兔中在剂量5 mg/kg (约为人推荐剂量每天40 mg人暴露0.2倍)或更大导致晚妊娠阶段流产。如妊娠时使用此药，或当服用此药时患者成为妊娠，应忠告患者对胎儿潜在危害[见在特殊人群中使用(8.1)]。
忠告有生殖潜力女性治疗期间和末次给予GILOTRIF后至少2周使用高效避孕。忠告患者如她们当服用GILOTRIF成为妊娠或如怀疑妊娠联系她们的卫生保健提供者[见在特殊人群中使用(8.1和8.6)]。
6 不良反应
在说明书其他节更详细讨论以下不良反应：
●腹泻[见警告和注意事项(5.1)] ?
●大疱和剥脱性皮肤疾病[见警告和注意事项(5.2)] ?
●间质性肺病[见警告和注意事项(5.3)] ?
●肝毒性[见警告和注意事项(5.4)] ?
●角膜炎[见警告和注意事项(5.5)]
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。GILOTRIF的安全性评价是根据来自3800例以上患者数据，包括2135例NSCLC患者接受GILOTRIF单药治疗在推荐剂量或以上。
对照研究
下面表1和2数据反映有EGFR突变-阳性，转移，非鳞状，NSCLC纳入一项随机化，多中心，开放试验(研究1)229例天然EGFR-TKI GILOTRIF-治疗患者的暴露。患者每天接受GILOTRIF 40 mg直至记录疾病进展或不能耐受治疗。总共111例患者用培美曲塞/顺铂治疗。患者用培美曲塞500 mg/m230
分钟后接着顺铂75 mg/m2每三周1次治疗共最大六个治疗疗程。
对用GILOTRIF治疗患者中位暴露为11.0个月和对用培美曲塞/顺铂治疗患者3.4个月。总体试验人群中位年龄61岁；GILOTRIF组61%患者和培美曲塞/顺铂组60%患者年龄小于65岁。用GILOTRIF患者64%和培美曲塞/顺铂患者67%为女性。三分之二以上患者来自亚裔(GILOTRIF 70%；培美曲塞/顺铂72%)。
用GILOTRIF治疗患者报道严重不良反应29%。用GILOTRIF治疗患者报道最频严重不良反应是腹泻(6.6%)；呕吐(4.8%)，和呼吸困难，疲乏，和低钾血症(各1.7%)。在研究1中GILOTRIF-治疗患者致命性不良反应包括肺毒性/ILD-样不良反应(1.3%)，脓血症(0.43%)，和肺炎(0.43%)。
GILOTRIF-治疗患者57%由于不良反应需要减低剂量。用GILOTRIF治疗患者最频不良反应导致剂量减低是腹泻(20%)，皮疹/痤疮(19%)，甲沟炎(14%)，和口腔炎(10%)。
为不良反应GILOTRIF-治疗患者14.0%终止治疗。GILOTRIF-治疗患者导致终止最频不良反应是腹泻(1.3%)，ILD (0.9%)，和甲沟炎(0.9%)。
GILOTRIF的临床试验排除有左室射血分数(LVEF)异常患者，即，低于机构正常的低限。在研究1中，所有患者在筛选时和其后每9周在GILOTRIF-治疗组和在培美曲塞/顺铂组当需要时评价LVEF。与化疗-治疗患者比较(0.9%；n=1)，更多GILOTRIF-治疗患者(2.2%；n=5)经受心功能不全(被定义为舒张功能障碍，左室功能障碍，或心室扩展；所有< 3级)。
7 药物相互作用
P-糖蛋白(P-gp)抑制剂和诱导剂的影响
在给予GILOTRIF前1小时口服给予一种P-gp抑制剂(利托那韦[ritonavir]在200 mg每天2次)增加对afatinib全身暴露48%。当利托那韦是同时给予或GILOTRIF后6小时afatinib暴露没有变化。与GILOTRIF同时服用P-gp抑制剂(包括但不限于利托那韦，环孢霉素A[cyclosporine A]，酮康唑[ketoconazole]，伊曲康唑[itraconazole]，红霉素[erythromycin]，维拉帕米[verapamil]，奎尼丁[quinidine]，他克莫司[tacrolimus]，奈非那韦[nelfinavir]，沙奎那韦[saquinavir]，和胺碘酮[amiodarone])可能增加对afatinib暴露[见剂量和给药方法(2.3)和临床药理学(12.3)]。
与口服剂量P-gp诱导剂共同给药(利福平[rifampicin]600 mg每天1次共7天)减低对afatinib暴露34%。GILOTRIF同时用P-gp诱导剂(包括但不限于利福平，卡马西平[carbamazepine]，苯妥英[phenytoin]，苯巴比妥[phenobarbital]，和圣约翰草[St. John’s wort])可能减低对afatinib暴露[见剂量和给药方法(2.3)和临床药理学(12.3)]。
8 在特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠类别D
风险总结
根据其作用机制，当给予妊娠妇女GILOTRIF可致胎儿危害。Afatinib是胚胎毒性和，在动物中有母体毒性，在兔中在剂量5 mg/kg(按AUC约推荐人剂量每天40 mg暴露的0.2倍)或更大在妊娠晚期导致流产。如此药在妊娠期间使用，或服用此药时患者成为妊娠，应忠告患者对胎儿潜在危害[见警告和注意事项(5.6)]。
动物数据
在器官形成期时给予妊娠兔Afatinib在剂量5 mg/kg (按照AUC约推荐人剂量每天40 mg暴露的0.2倍)或更大引起植入后丢失增加和，凋亡显示母体毒性，在妊娠晚期流产。在相同研究中，在高剂量水平10 mg/kg(按AUC暴露约人推荐剂量每天40 mg的0.7倍)有减低胎儿体重，和增加矮小畜[runts]的发生率，以及内脏和皮肤变异。在大鼠中一项胚胎胎儿发育研究，有不完全或延迟骨化头颅改变组成和减低胎儿体重在剂量16 mg/kg(约推荐人剂量每天40 mg 暴露两倍)。
8.3 哺乳母亲
不知道afatinib是否存在在人乳汁中，给药后1至6小时发现Afatinib存在于哺乳大鼠乳汁中在浓度80-150倍较高与血浆浓度。因为许多药物存在于人乳汁和因为在哺乳婴儿来自GILOTRIF潜在严重不良反应，应做出决策是否终止哺乳或终止药物，考虑药物对母亲的重要性。
8.4 儿童使用
尚未在儿童患者中确定GILOTRIF的安全性和有效性。
8.5 老年人使用
在GILOTRIF的临床研究3865例患者中，32%患者是65岁和以上，而7%是75岁和以上。在65岁和以上患者和较年轻患者间未观察到安全性的总体差别。在研究1中，345例39%患者是65岁或以上和4%是75岁或以上。未观察到65 岁和以上患者和较年轻患者间有效性总体差别。
8.6 生殖潜力女性和男性
避孕
女性
与患者商量妊娠计划和预防。忠告有生殖潜力女性患者用GILOTRIF治疗期间和GILOTRIF末次给药后至少2周使用高效避孕。忠告患者当服用GILOTRIF 时如她们成为妊娠或怀疑妊娠联系其卫生保健提供者[见在特殊人群中使用(8.1)]。
8.7 肾受损
尚未在有严重肾功能受损(肌酐清除率[CLcr] <30 mL/min)患者中研究GILOTRIF 。在有轻度(CLcr 60-89 mL/min)肾受损患者不考虑需要调整GILOTRIF起始剂量。有中度(CLcr 30-59 mL/min)至严重(CLcr <30 mL/min)肾受损密切监视患者和如不能耐受调整GILOTRIF剂量[见临床药理学(12.3)]。
8.8 肝受损
尚未在严重(Child Pugh C)肝受损患者研究GILOTRIF。在有轻度(Child Pugh A)或中度(Child Pugh B)肝受损患者中不考虑需要调整GILOTRIF的起始剂量。严密监视患者有严重肝受损和如不能耐受调整GILOTRIF剂量[见临床药理学(12.3)]。
10 药物过量
报道药物过量在2例健康青少年中个摄入360 mg的GILOTRIF(作为混合药物摄入的部分)导致恶心，呕吐，乏力，眩晕，头痛，腹痛，和淀粉酶升高(正常上限[ULN]<1.5倍)。两例受试者都恢复。
11 一般描述
GILOTRIF片含afatinib，一种酪氨酸激酶抑制剂是一个4-anilinoquinazoline。Afatinib以二马来酸酯盐存在，化学名2-butenamide，
N-[4-[(3-chloro-4-fluorophenyl)amino]7-[[(3S)-tetrahydro-3-furanyl]oxy]-6-quinazolinyl]-4-(dimethylamino)-,(2E)-，(2Z)-2-butenedioate (1:2)。其结构式为；
Afatinib二马来酸酯盐是一种白色至棕黄色份，水溶性和吸湿性，经验式C32H33ClFN5O11，和分子量718.1 g/mol。
为口服给药GILOTRIF片可得到40 mg，30 mg，或20 mg afatinib(分别等同于59.12 mg，44.34 mg，或29.56 mg afatinib二马来酸酯盐)。GILOTRIF的无活性成分如下：片芯：一水乳糖，微晶纤维素，交联聚乙烯吡咯烷酮，胶态二氧化硅，硬脂酸镁。壳：羟丙甲纤维素，聚乙二醇，二氧化钛，滑石粉，聚山梨醇80，FD&C蓝No. 2 (仅40 mg和30 mg片)。
12 临床药理学
12.1 作用机制
Afatinib与EGFR(ErbB1)，HER2 (ErbB2)，和HER4 ErbB4)的激酶结构域共价结合和不可逆地抑制酪氨酸激酶自身磷酸化，导致ErbB信号的下调。Afatinib显示自身磷酸化的抑制作用和在体外表达野生型EGFR细胞株的增殖或表达选择性EGFR外显子19缺失突变或外显子21 L858R突变，包括在患者中在可到达的afatinib浓度时，至少暂时，某些有一种次发T790M突变。此外，在体外afatinib抑制过表达HER2细胞株的增殖。
在植入肿瘤或过表达野生型EGFR或HER2或在一种EGFR L858R/T790M双突变体模型裸鼠中用afatinib治疗导致肿瘤生长的抑制。
12.2 药效动力学
心脏电生理学
在有复发或难治性实体肿瘤患者一项开放，单组研究中评价多剂量GILOTRIF(50 mg 每天1次)对QTc间期的影响。在研究中未检出平均QTc间期(即，>20 ms)大变化。
12.3 药代动力学
吸收和分布
GILOTRIF片口服给药后，Afatinib血浆浓度达峰(Tmax)是2至5小时。在20至50 mg范围内最大浓度(Cmax)和从零时至无限时时间浓度曲线下面积(AUC0-∞)值增加略微大于正比例。20 mg GILOTRIF片当与一个口服溶液比较为几何均数相对生物利用度为92%。在体外afatinib与人血浆蛋白的结合是约95%。
一个高脂肪餐相对于空腹条件降低Cmax 50%和AUC0-∞ 39%[见剂量和给药方法(2.2)]。
代谢和消除
与蛋白共价加合物是afatinib的主要循环代谢物和afatinib的酶学代谢小。
在人中，单次口服剂量[14C]-标记的afatinib溶液后afatinib的排泄主要通过粪(85%)在尿中回收4%。母体化合物占回收剂量的88%。
在癌症患者中重复给药后Afatinib的消除半衰期为37小时。重复给予GILOTRIF的8天内达到稳态血浆浓度导致对AUC蓄积2.8-倍和对Cmax蓄积2.1-倍。
特殊人群
肾受损：在有轻度患者(CLcr 60-89 mL/min)和中度(CLcr 30-59 mL/min)肾受损与有正常肾功能(CLcr ≥90 mL/min)患者比较中位谷afatinib血浆浓度较高27%和85%。尚未在有严重受损肾功能(CLcr <30 mL/min)患者中研究GILOTRIF[见在特殊人群中使用(8.7)]。
肝受损：Afatinib主要通过胆汁/粪排泄被消除。单剂量GILOTRIF后，轻度(Child Pugh A)或中度(Child Pugh B)肝受损对afatinib暴露没有影响。尚未研究受试者有严重(Child Pugh C)肝功能不全[见在特殊人群中使用(8.8)]。
体重，性别，年龄，和种族：根据群体药代动力学分析，体重，性别，年龄，和种族对afatinib的暴露没有临床上重要影响。
药物相互作用
P-gp抑制剂和诱导剂对Afatinib的影响：在健康受试者单独服用40 mg GILOTRIF与在GILOTRIF给予后6小时时利托那韦(200 mg每天2次共3天)共同给药后比较评价利托那韦给药时间相对于单次口服剂量GILOTRIF的影响。当与利托那韦共同给药时，Afatinib的AUC0-∞和Cmax相对生物利用度为119%和104% 而当服用GILOTRIF后6小时给予利托那韦为111%和105%。在另外一项研究，当20 mg单剂量GILOTRIF前1小时给予利托那韦(200 mg每天2次共3天)，对AUC0-∞对afatinib暴露增加48%和对Cmax为39%[见药物相互作用(7)]。
用一种强P-gp诱导剂，利福平(600 mg每天1次共7天)预-治疗减低对afatinib血浆暴露34%(AUC0-∞)和22% (Cmax)[见药物相互作用(7)]。
P-糖蛋白(P-gp)：根据在体外数据，afatinib是P-gp的某种底物和某种抑制剂。
乳腺癌耐药蛋白(BCRP)：根据在体外数据，afatinib是转运蛋白BCRP的底物和一种抑制剂。
CYP450酶诱导剂和抑制剂对Afatinib的影响：在体外数据表明药物-药物相互作用用GILOTRIF由于CYP450酶被同时用药抑制或抑制作用是不可能。通过CYP450-依赖反应形成的代谢物是在夹心饼干培养人肝细胞总代谢更新的约9%。在人中，对afatinib的代谢酶-催化代谢反应作用可忽略不计。afatinib 剂量的约2%被FMO3代谢；未检测到CYP3A4-依赖N-去甲基作用。
Afatinib对CYP450酶的影响：在原代人肝细胞培养中Afatinib不是CYP450酶(CYP1A2，2B6，2C8，2C9，2C19，和3A4)抑制剂或诱导剂。因此，afatinib不可能影响CYP450酶底物的其他药物的代谢。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育能力受损
尚未用afatinib进行致癌性研究。
在单一检测株细菌(Ames)致突变试验观察到对afatinib的边缘反应。在体外染色体畸变检验在非-细胞毒浓度以及在体内骨髓微核试验，体内Comet试验，和在Muta? 小鼠体内4-周口服突变研究均确定无致突变或遗传毒性潜能。.
在一项专门生育能力研究，雄性和雌性大鼠每天口服给予接受afatinib剂量4，6，或8 mg/kg。在雄性在剂量mg/kg(AUC约等于暴露患者在推荐人剂量每天40 mg)或更大，低或无精子计数的发生率增加，虽然总体生育能力未受影响；精子计数减低被睾丸中凋亡增加发现和精囊和e一般毒理学研究前列腺萎缩。在雌性中在高剂量8 mg/kg (约为推荐人剂量每天40 mg患者AUC暴露0.63倍)，黄体数轻度减低与由于早期再吸收植入后丢失轻度增加。在一项4-周一般毒理学研究，雌性大鼠在所有剂量水平有卵巢重量减低；在2周恢复期结束时器官重量没有完全恢复。
14 临床研究
非小细胞肺癌(NSCLC)
研究1
在345患者有EGFR突变-阳性，转移(阶段IV和阶段IIIb有胸膜和/或心包积液按美国癌症联合委员会[AJCC，第六版])分类NSCLC的一项随机化，多中心，开放试验(研究1)的一线治疗确定GILOTRIF的疗效和安全性。患者被(2:1)随机化接受GILOTRIF 40 mg口服每天1次(n=230)或直至6个疗程的培美曲塞/顺铂(n=115)。按照EGFR突变状态(外显子19缺失相比外显子21 L858R相比其他)和种族(亚裔相比非亚裔)随机化分层。主要疗效结局是由独立审评委员会(IRC)评估的无进展生存(PFS)。其他疗效结局包括客观反应率(ORR)和总生存(OS)。对筛选和纳入患者用一个临床试验分析(CTA)前瞻性测定EGFR突变状态。来自264例患者(178 随机化至GILOTRIF和86例患者随机化至化疗) 肿瘤样品被用协同诊断therascreen? EGFR RGQ PCR药盒，它被FDA-批准为选择患者对GILOTRIF 治疗回顾性测试。
随机化患者中，65%是女性，中位年龄为61岁，基线ECOG体能状态状态为0 (39%)或1 (61%)，26% 是高加索人和72%是亚裔。患者的大多数有肿瘤样品有按CTA分类的一种EGFR突变为或外显子19缺失(49%)或外显子21 L858R取代(40%)，而其余11% 有其他突变。
通过IRC确定患者随机化至GILOTRIF与随机化至化疗患者比较PFS有统计显著改善。见表3和图1。在进行中期分析时，在84%计划事件时，对最终分析治疗组间总生存无统计意义差别。
图1 由独立审评按治疗组对PFS 的Kaplan-Meier 曲线
根据EGFR突变状态的分层因子(Del19，L858R，其他)和突变分类(常见[Del19，L858R]相比不常见[其他])进行亚组分析。见图2.
图2对常见(Del19，L858R)和非常见(其他)EGFR突变类别PFS和OS的森林图[Forest Plot]
在“其他”(非常见) EGFR突变亚组中有26例GILOTRIF-治疗患者有9例独特突变型式。None of这些26例患者没有一例达到完全缓解，而四例达到部分缓解(见下表4)。在有以下突变GILOTRIF-治疗患者未见反应：单独T790M(n=2)，缺失19和T790M(n=3)，G719X和T790M (n=1)，外显子20插入(n=6)，和单独L861Q (n=3。在“其他”非常见EGFR 突变亚组有11例化疗-治疗患者；这些其中，4例(36%)达到部分缓解。
16 如何供应/贮存和处置
GILOTRIF片可得到如下：40 mg：浅蓝色，薄膜包衣，圆，双凸形，斜缘片在一侧凹陷有“T40”和在另一侧Boehringer Ingelheim公司符号。
30片瓶使用单元NDC：0597-0138-30
30 mg：暗蓝色，薄膜包衣，圆，双凸形，斜缘片在一侧凹陷有“T30”和在另一侧Boehringer Ingelheim公司符号。
30片瓶使用单元 NDC：0597-0137-30
20 mg：白色至淡黄色，薄膜包衣，圆，双凸形，斜缘片在一侧凹陷有“T20”和在另一侧Boehringer Ingelheim公司符号。
30片瓶使用单元 NDC：0597-0141-30
贮存
贮存在25°C(77°F)；外出允许至15°-30°C(59°-86°F)[见USP控制室温]。发放药物在原始容器内避免暴露至高湿度和光。
17 患者咨询资料
见FDA-批准的患者使用说明书(患者资料)
● 腹泻
忠告患者接近所有l患者接受GILOTRIF发生腹泻。告知患者腹泻如不治疗可能导致脱水和肾受损。忠告患者如发生腹泻告知其医生和对严重或持续腹泻立即寻求医学关注[见警告和注意事项(5.1)和不良反应(6.1)]。
● 大疱和剥脱性皮肤疾病
忠告患者穿保护衣服减少阳光暴露和服GILOTRIF时用防晒霜[见警告和注意事项(5.2)]。
● 间质性肺病
忠告患者立即报告任何新或恶化肺症状，或任何以下症状的组合：呼吸困难或气短，咳嗽，发热[见警告和注意事项(5.3)]。
● 肝毒性
忠告患者他们将需要定期进行肝功能监视。忠告患者立即报告肝问题症状(如，皮肤或眼白变黄，尿暗色或棕色(茶色)，胃右侧疼痛，出血或比正常更易瘀伤，昏睡)[见警告和注意事项(5.4)]。
● 角膜炎
忠告患者立即报告任何眼问题(如，眼痛，肿胀，发红，视力模糊，或其他视力变化)[见警告和注意事项(5.5)]。
● 左室功能不全
忠告患者对任何以下立即联系卫生保健专业人员：新发作或恶化气短或不能耐受活动，咳嗽，疲乏，关节腿肿胀，心悸，或体重突然增量[见剂量和给药方法(2.3)和不良反应(6.1)]。
●对服用GILOTRIF指导
忠告患者空胃服用GILOTRIF饭后至少1小时前或2小时后[见剂量和给药方法(2.2)]。忠告患者在下次给药12小时内不要服用丢失给药。
● 胚胎胎儿毒性
与患者商量妊娠计划和预防。忠告有生殖能力女性治疗期间，和末次给予GILOTRIF后至少2周使用高效避孕[见警告和注意事项(5.6)和在特殊人群中使用(8.1)]。
● 哺乳母亲
忠告患者服用GILOTRIF时终止哺乳[见在特殊人群中使用(8.3)]。
阿法替尼中文说明书
【药物名】Afatinib（阿法替尼）【商品名】Gilotrif【美国上市时间】非小细胞肺癌，2013年【类别】激酶抑制剂【分子式】C32H33ClFN5O11【靶点】EGFR 【生产公司】Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals 勃林格殷格翰公司【购买地】美国 【剂型和规格】 口服片剂，规格有：40mg/片、30mg/片、20mg/片。 40毫克药片：浅蓝色，薄膜包衣，圆形双凸面，斜角边。一面有“T40”字样，另一面标有勃林格殷格翰的标志，国家药品验证号NDC: 0597-0138-30。 30毫克药片：深蓝色，薄膜包衣，圆形双凸面，斜角边。一面有“T30”字样，另一面标有勃林格殷格翰的标志，国家药品验证号NDC: 0597-0137-30。 20毫克药片：白色到浅黄色，薄膜包衣，圆形双凸面，斜角边。一面有“T20”字样，另一面标有勃林格殷格翰的标志，国家药品验证号NDC: 0597-0141-30。 【适应症和用法】 EGFR突变阳性，转移性非小细胞肺癌。使用限制：目前没有数据支持阿法替尼能够用于治疗肿瘤含有其他EGFR突变的病人; 铂化疗后的转移性非小细胞肺鳞癌。 【用法用量】 病人的选择：根据病人肿瘤切片中EGFR19号外显子缺失或21号外显子替换突变的样式。 推荐剂量： 口服40毫克/次/天，直到出现耐受性或者疾病的进展。 患者有严重的肾损伤（肾小球滤过率为15到29 毫升/分钟/1.73 m2）： 推荐剂量为：口服30毫克/次/天，一天口服一次。
用药时间：饭前1小时或餐后2小时。 在错过一剂量用药的十二个小时内不要进行下次用药。 出现副反应时的剂量调整： 出现任何如下副反应，请立即停止用药： ?3级或者更高级别的副作用 ?2级或更高级别腹泻；也可以在服用抑制腹泻药物的同时，持续坚持2天或两天以上 ?持续超过7天或难以忍受的皮肤反应 ?2级或者更高级的肾损伤 当副作用降为1级或者回到基准线水平或者患者恢复正常状态时，恢复给药；但是剂量需要减少，如比原剂量减少10毫克/次/天。 以下情况，永久停止阿法替尼: ?威胁生命的大疱，水疱以及皮肤脱落损伤 ?间质性肺病 ?严重的药源性肝损伤 ?长期溃疡性角膜炎 ?心脏左心室功能紊乱 ?当剂量为20毫克/天时，仍然出现严重的副作用 药物相互作用时的剂量调整： P-gp抑制剂：当使用P-gp抑制剂时，阿法替尼每天剂量减少10毫克。停止使用P-gp抑制剂后，恢复到正常的剂量。 P-gp诱导物：当使用P-gp诱导剂时，阿法替尼每天剂量增加10毫克。停止使用P-gp诱导剂2-3天后，恢复到正常的剂量。 【禁忌症】无。 【警告和注意事项】 腹泻：腹泻可能导致脱水和肾衰。对严重和对抗腹泻药物无反应延长腹泻不给阿法替尼。 大疱和剥脱性皮肤疾病：0.15%患者中生严重大疱，起泡，和去角质病变。对威胁生命的皮肤反应终止药物。对严重和延长皮肤反应不给阿法替尼。
印度克唑替尼中文说明书
印度克唑替尼中文说明书（完整版） 【克唑替尼适应症和医疗用途】 克唑替尼是美国辉瑞制药公司研发的口服酪氨酸激酶抑制剂，2011年通过美国食品药品监督管理局批准以品牌名称Xalkori上市，2013年辉瑞进入中国市场，以中文品牌赛可瑞为广大患者熟知。辉瑞制药针对印度市场，也开发了品牌名称为Crizalk的克唑替尼，由辉瑞印度药厂生产，不同的是，印度版克唑替尼售价仅为原药的1/5，甚至更低。但是辉瑞印度版克唑替尼需要凭肿瘤医师处方购药，并且只能是印度人才能购得。【微信yinkangyuan88】 克唑替尼适用于： ALK（间变型淋巴瘤激酶）基因检测阳性转移非小细胞肺癌（NSCLC） ROS-1基因检测阳性非小细胞肺癌（NSCLC） 【克唑替尼的作用机理】 克唑替尼是一种蛋白激酶抑制剂药物，激酶是促进细胞生长的酶，激酶有着许多不同的类型，这些不同的激酶控制着细胞生长的不同阶段。通过阻止特定的酶作用，就可以减缓癌细胞的生长。 克唑替尼通过对准并阻断癌症细胞上间变性淋巴瘤激酶（ALK）作用。这种激酶在某些类型的肺癌细胞中表现为过度活跃，并且会刺激癌细胞的生长和扩散。通过抑制ALK，克唑替尼可以减缓或停止癌细胞的细胞生长，也可能使肿瘤缩小。
【克唑替尼服用方法】 口服，可以与食物或者不与食物同时服用 需要严格按照医师指导用量服用 整颗吞服，避免把药片弄碎，溶解或者打开胶囊 如果没有医生的准许，不要私自改变用药剂量或者停止用药 如果错过一次用药，在记起时尽快服用，但是如果太接近下一次用药时间（6小时内），需要直接跳过已经错过的剂量，直接服用下一次药 如果用药过量，请立即联系医护人员 克唑替尼推荐用量：每日两次，每次两粒，增加剂量不会产生更好效果，并可能引起毒性增加，需要医生确定患者用药剂量 【克唑替尼副作用】 注意事项： 大多数人不会遇到以下列出的所有副作用 副作用通常出现在用药起始期，并且持续时间是可预测的 副作用大多是可逆的，治疗完成后会消失 有很多方法可以帮助减轻或预防副作用 副作用的存在或严重程度与药物的有效性之间没有关系 对于服用克唑替尼的患者，以下副作用是常见的（大于30％）： 视力问题（视力模糊，双重视觉或增加对光线的敏感度） 恶心 腹泻 呕吐 不太常见的副作用（发生在约10-29％）： 水肿（肿胀） 便秘 疲劳 食欲降低 头晕 肝酶增加 肢体麻痹或刺痛 口味变化 胃灼热感 皮疹 克唑替尼的严重但非常罕见的副作用是肺炎（肺部肿胀）。当发生这种副作用时，经常伴有咳嗽，呼吸困难或需要住院治疗的低烧症状。症状可能与肺癌的症状相似。如果有任何新的或恶化的症状，请马上联系医生。 克唑替尼的另一个严重但非常罕见的副作用是EKG变化。 如果出现以下任何症状，请立即联系医护人员：
阿法替尼完整版说明书中文
阿法替尼完整版说明书中文 阿法替尼是用于一线治疗转移性非小细胞肺癌（NSCLC），其肿瘤具有表皮生长因子受体（EGFR）外显子19缺失或外显子21（L858R）置换。阿法替尼已经在全球70多个国家获批用于治疗EGFR基因突变检测呈阳性的非小细胞。早在几年前，印度市场上就已经有了德国勃林格殷格翰公司研发的阿法替尼和印度本地药厂生产的卡布宁阿法替尼(微信yky081)，印度阿法替尼的品牌有Lucifa，Afatib等，卡布宁阿法替尼Afatib使用人群较为广泛。 使用限制：肿瘤中有其他EGFR突变的患者尚未确定安全性和有效性。治疗转移性鳞状NSCLC患者铂类化疗后进展。 成人服用方法：至少在餐前1小时或餐后2小时内空腹。每日一次40mg直至疾病进展或不能耐受。严重肾功能不全（CrCl15-29mL/min）：每日30mg。伴随的P-gp抑制剂：如果不能耐受阿法替尼的每日剂量减少10mg;停用抑制剂后恢复以前的剂量。伴随P-gp诱导剂：阿法替尼每日剂量增加10mg，可耐受;停止诱导剂2-3天后恢复以前的剂量。剂量修改：见完整的标签。 注意事项：严重的药物性肝损伤，持续性溃疡性角膜炎，有症状的左心室功能不全，或严重/难以忍受的不良反应（剂量为20mg/dl）时，永久停止生命危险性大疱，起泡或剥脱性皮肤病变，天）。长期腹泻≥2级持续≥2连续持续≥2天，在评估可疑ILD，肾功能不全≥2级或肝功能恶化时，服用止泻药，皮肤反应持续≥2级（持续>7天）或不能耐受。角膜炎，溃疡性角膜炎或严重干眼症史。在治疗期间定期获取LFT。严重的肾脏或肝脏损害;监测和调整剂量（见成人）。胚胎毒性。怀孕（避免）。具有生殖潜力的女性应该在治疗过程中使用有效的避孕药，并且在最终给药后至少2周。哺乳母亲：不建议（在最终剂量之后和2周内）。 阿法替尼可能与其他药物产生相互作用。例如，利托那韦，环孢素A，酮康唑，伊曲康唑，红霉素，维拉帕米，奎尼丁，他克莫司，奈非那韦，沙奎那韦，胺碘酮，P-gp诱导剂（例如，利福平，卡马西平，苯妥英，苯巴比妥，圣约翰草等）。 药理学类别：酪氨酸激酶抑制剂。
赛可瑞克唑替尼胶囊服用方法和饮食禁忌
辉瑞赛可瑞克唑替尼（Xalkori）服用方法和饮食禁忌 本文由印康源海外医疗整理提供，辉瑞研发的赛可瑞克唑替尼胶囊是Met/ALK/ROS的ATP竞争性的多靶点蛋白激酶抑制剂，主要用于治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。辉瑞面向印度市场，开发了品牌名称为Crizalk的印度版克唑替尼，另外还有印度本地品牌的克唑替尼（微信：yinkangyuan88）。不论是哪个版本的克唑替尼，在开始治疗之前和服用过程中都有一些注意事项。 在开始治疗之前，医生可能会进行测试，以确保克唑替尼是您的肺癌类型的最佳治疗。服用方法剂量和时间需医生处方。不要加大或者减少药量或超过推荐的时间。 克唑替尼的推荐剂量为250mg，每天服用两次 可以带食物或者不带食物服用 不要粉碎，咀嚼，溶解或打开克唑替尼胶囊，整个吞下 为了确保这种药物对病情有帮助，而且不会造成有害影响，血细胞和肝功能可能需要 经常检测。心脏功能可能需要使用心电图（ECG或EKG）进行测试。根据这些测试的 结果，癌症治疗可能会延迟 未经医生允许，不要停止服用药物 在室温下储存，远离湿气和热量，不用时请将瓶子盖紧。 如果忘记服用克唑替尼，如果记起，尽快服用，但是如果距离下次用药已经不足6小时，那么忽略掉这一次用药，按照正常药量和用药时间服药。尽量避免在治疗期间进 食葡萄柚和西柚汁。 有些药物可能会与克唑替尼产生相互作用。 华法林（Coumadin，Jantoven）等血液稀释剂 环孢素（Gengraf，Neoral，Sandimmune），西罗莫司（Rapamune）或他克莫司（Prograf）地塞米松（Cortastat，Dexasone，Solurex，DexPak） 地高辛（洋地黄，Lanoxin，Lanoxicaps） 异烟肼（用于治疗结核病） 尼卡地平（Cardene） 匹莫齐特（Orap） 圣约翰草 茶碱（Elixophyllin，Theo-24，Theochron，Uniphyl） 红霉素（E.E.S.，EryPed，Ery-Tab，Erythrocin，Pediazole），利福布丁（Mycobutin），利福平（Rifadin，Rifater，Rifamate），利福喷汀（Priftin）或泰利
阿法替尼中文说明书
阿法替尼中文说明 书
【药物名】Afatinib（阿法替尼）【商品名】Gilotrif【美国上市时间】非小细胞肺癌，【类别】激酶抑制剂【分子式】 C32H33ClFN5O11【靶点】EGFR【生产公司】Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals 勃林格殷格翰公司【购买地】美国 【剂型和规格】 口服片剂，规格有：40mg/片、30mg/片、20mg/片。 40毫克药片：浅蓝色，薄膜包衣，圆形双凸面，斜角边。一面有“T40”字样，另一面标有勃林格殷格翰的标志，国家药品验证号NDC: 0597-0138-30。 30毫克药片：深蓝色，薄膜包衣，圆形双凸面，斜角边。一面有“T30”字样，另一面标有勃林格殷格翰的标志，国家药品验证号NDC: 0597-0137-30。 20毫克药片：白色到浅黄色，薄膜包衣，圆形双凸面，斜角边。一面有“T20”字样，另一面标有勃林格殷格翰的标志，国家药品验证号NDC: 0597-0141-30。
【适应症和用法】 EGFR突变阳性，转移性非小细胞肺癌。使用限制：当前没有数据支持阿法替尼能够用于治疗肿瘤含有其它EGFR突变的病人; 铂化疗后的转移性非小细胞肺鳞癌。 【用法用量】 病人的选择：根据病人肿瘤切片中EGFR19号外显子缺失或21号外显子替换突变的样式。 推荐剂量： 口服40毫克/次/天，直到出现耐受性或者疾病的进展。 患者有严重的肾损伤（肾小球滤过率为15到29 毫升/分钟/1.73 m2）： 推荐剂量为：口服30毫克/次/天，一天口服一次。 用药时间：饭前1小时或餐后2小时。 在错过一剂量用药的十二个小时内不要进行下次用药。
克唑替尼中文说明书
克唑替尼说明书（中文） 【药物名】Xalkori【商品名】Crizotinib（克唑替尼） 【美国上市时间】 o ROS-1阳性非小细胞肺癌； o FDA 批准的检测方法确定的间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期患者； 上市时间：2011年 【类别】酪氨酸酶抑制剂【靶点】ALK 【分子结构】 分子式：C21H22C l2FN5O化学名： (R)-3-[1-(2,6-Dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy]-5-[1-(piperidin-4-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine结构式为： 分子量为：450.34 KDa 【生产公司】Pfizer 辉瑞公司 【购买地】美国 【剂型和规格】 口服胶囊，剂量为250mg和200mg。 250mg胶囊：硬明胶胶囊，大小0，粉色不透明帽和体，在帽上有“Pfizer”和体上“CRZ 250” ，60胶囊瓶：NDC 0069-8140-20。 200mg胶囊：硬明胶胶囊，大小1，白色不透明体和粉色不透明帽，帽上有“Pfizer” 和体上“CRZ 200”，60胶囊瓶：NDC 0069-8141-20。 【本质】
克唑替尼胶囊硬壳含250 mg或200 mg的克唑替尼胶体二氧化硅，微晶纤维素，无水磷酸氢钙，羟基乙酸淀粉钠，硬脂酸镁和硬胶囊胶囊壳为无活性成分。粉红色不透明胶囊壳组分含明胶，二氧化钛，和氧化铁红。白色不透明胶囊壳组分含明胶和二氧化钛。印刷油墨含有虫胶，丙二醇，强氨水溶液，氢氧化钾，和黑色氧化铁。 【作用机理】 克唑替尼是酪氨酸激酶受体包括ALK，肝细胞生长因子受体(HGFR, c-Met)，ROS1(c-ros)，和酪氨酸激酶(RON)的一种抑制剂。易位可影响ALK基因导致致癌融合蛋白的表达。ALK融合蛋白的形成导致激活和基因表达和增加细胞增殖有贡献信号的调节异常而生存肿瘤表达这些蛋白。克唑替尼就是通过阻断对肿瘤细胞生长与存活起关键作用的多种细胞通路，导致肿瘤的稳定或消退。 【适应症和用途】 克唑替尼是一个激酶抑制剂适用为有以下患者的治疗： （1） ALK-阳性转移非小细胞肺癌 克唑替尼是一种用于治疗通过FDA批准的检测确认为间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的晚期或转移的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的激酶抑制剂。 （2）ROS-1阳性非小细胞肺癌 XALKOR是适用为有转移NSCLC其肿瘤为ROS1-阳性患者的治疗。 【用法用量】
Afatinib(阿法替尼)治疗非小细胞肺癌的研究进展
·综述·Afatinib（阿法替尼）治疗非小细胞肺癌的研究进展 Progress in the therapy of afatinib for non-small cell lung cancer 王允芬宋勇 【关键词】非小细胞肺癌；阿法替尼；靶向治疗 中图法分类号：R743．2文献标识码：A 肺癌是当今世界最常见的恶性肿瘤之一，也是肿瘤导致死亡的首要原因［1］。分子靶向是治疗肺癌的重要手段之一［2］。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）酪氨酸激酶（tyrosine kinase，TK）是受体酪氨酸激酶家族中的一员，在上皮源性的多种肿瘤上皮细胞内EGFR 都有较高的表达［3］。既往多种研究结果显示，阻断EGFR可抑制肿瘤生长，所以EGFR是肿瘤分子靶向治疗的重要靶点之一。EGFR TKIs是最先被应用于临床靶向治疗（targeted therapy）的抗肿瘤药物之一［4］。它选择性的作用于肿瘤细胞，因而没有化疗药物通常所带来的骨髓抑制、脱发、肾功能损害等毒副作用［5］。但应用此类药物后，随着时间的推移最终会导致获得性耐药［6］。目前的研究证实不可逆性双重EGFR-HER2阻滞剂BIBW-2992（afatinib，阿法替尼）能够克服肺癌治疗中这种获得性耐药，现对阿法替尼的分子作用机制，抗肿瘤作用和临床研究进展作一综述。 一、HER家族 酪氨酸激酶受体EGFR家族，也被称为人表皮生长因子受体（human epidermal growth factor receptor，HER）或者ErbB家族，它由HER1/ErbB1即EGFR，HER2/ErbB2，HER3/ErbB3，HER4/ ErbB4组成。EGFR是一种细胞膜表面的糖蛋白受体，其结构分为：胞外配体结合区，跨膜结构域和具有酪氨酸激酶活性的胞内区域。当配体（EGF、TGF-α等）与受体胞外结合后EGFR被活化，EGFR单体之间或EGFR与ErbB家族其他成员之间形成同源或异源二聚体。随后，EGFR胞内的酪氨酸激酶区域被激活，发生酪氨酸的自身磷酸化，从而引起下游信号通路如PI3K/AKt和Ras/ Raf/MAP激酶通路等的活化［7］。这些与癌细胞存活和生存有关的信号转导通路的活化，最终会导致癌细胞异常增生和转移。 EGFR在激酶部分包含了激活突变位点（外显子18－21），这些突变位点最初对吉非替尼治疗有明显的反应。EGFR包含了19外显子的缺失突变（del19）和21外显子的替换突变（L858R），或者一些像G719S、L861Q等不常见的突变。这些突变能够在缺乏配体的状态下增强激酶的结构活性，进而能够打破激酶激活和非激活的平衡状态，使平衡向激活状态倾斜［8］。激活突变作用于酪氨酸激酶受体（TKIs）类似于超敏反应，因为它只是降低了ATP与EGFR的结合亲和力，进而增强了阻滞剂的竞争结合力，所以其作用不能被单克隆抗体阻断。 在HER家族信号转导的过程中，受体二聚体化是重要的一步。胞内的酪氨酸残基的磷酸转移导致调节细胞进程如细胞增殖等的下游信号的活化。对HER家族信号反应的持续时间取决于特定的HER二聚体的形态［9］。例如，异源二聚体受体相对于同源二聚体来说对细胞有丝分裂和转化有更强的作用。 鉴于EGFR在非小细胞肺癌中的重要性，目前已经成功研发了几种针对EGFR特定靶点的药物，包括结合胞内酪氨酸激酶的TKIs（如厄洛替尼、吉非替尼）和直接作用于胞外受体的单克隆抗 DOI：10．3877/cma．j．issn．1674-6902．2012．04．017 基金项目：江苏省自然科学基金（BK2011658） 作者单位：210002江苏南京，南京军区南京总医院南方医科大学南京临床学院呼吸科 通讯作者：宋勇，E-mail：yong_song6310@yahoo．com
完整的印度特罗凯中文说明书
完整的印度特罗凯中文说明书 功能主治 特罗凯可试用于两个或两个以上化疗方案失败的局部晚期或转移的非小细胞肺癌的三线治疗。本适应症是基于前述国外一项III期临床研究结果得出。对于中国人非小细胞肺癌二线治疗的疗效尚待进一步临床研究证实。两个多中心安慰剂对照随机的Ⅲ期试验中一线治疗局部晚期或转移性NSCLC患者，结果显示在铂类为基础的化疗(卡铂+紫杉醇);或者吉西他滨+顺铂)同时服用厄洛替尼无临床受益，因此不推荐用于上述情况的一线治疗。 您认为此药的治疗效果如何? 主要成分特罗凯主要成份为盐酸厄洛替尼。 包装规格PVC泡罩包装，25毫克，7片/盒。 用法用量 特罗凯必须在有此类药物使用经验的医生指导下使用，并仅在国家临床试验药理基地或三级甲等医院使用， 特罗凯(厄洛替尼)单药用于非小细胞肺癌的推荐剂量为150mg/日，至少在进食前1小时或进食后2小时服用。 持续用药直到疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。 无证据表明进展后继续治疗能使患者受益。 剂量调整。 患者出现新的急性发作或进行性的肺部症状，如呼吸困难、咳嗽和发热，应暂停特罗凯(厄洛替尼)治疗进行诊断评估。 如果确诊是ILD(间质性肺病)，则应停用特罗凯(厄洛替尼)，并给予适当的治疗(参见【注意事项】警告-肺脏毒性)。 腹泻通常可用洛哌丁胺控制。 严重腹泻洛哌丁胺无效或出现脱水的患者需要剂量减量和暂时停止治疗。 严重皮肤反应的患者也需要剂量减量和暂时停止治疗。 如果必须减量，特罗凯(厄洛替尼)应该每次减少50mg。
同时使用CYP3A4强抑制剂如阿扎那韦、克拉霉素、印地那韦、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、醋竹桃霉素(TAO)和伏立康唑等药物时应考虑剂量减量，否则可出现严重的不良事件。 治疗前使用CYP3A4诱导剂利福平可减少特罗凯(厄洛替尼) AUC的2/3。 应考虑使用无CYP3A4诱导活性的其他可替代治疗。 如果没有可替代的治疗， 应考虑高于150mg的特罗凯(厄洛替尼)的剂量。 如果特罗凯(厄洛替尼)的剂量上调了，则停止利福平或其他诱导剂时剂量应减少。 其他CYP3A4诱导剂包括但不限于利福布汀、利福喷丁、 苯妥英、卡马西平、苯巴比妥和圣约翰草，如果可能也应避免使用这些药物(参见【注意事项】和【药物相互作用】)。 特罗凯(厄洛替尼)的清除在肝脏代谢和胆道分泌。 因此特罗凯(厄洛替尼)应慎用于肝脏功能障碍的患者。 如果出现严重的不良反应应考虑特罗凯(厄洛替尼)减量或暂停(参见【药代动力学】特殊人群-肝功能异常患者，【注意事项】肝功能异常患者和【不良反应】)。 不良反应 安全性资料来自国外856例特罗凯(厄洛替尼)单药治疗的癌症患者，308例接受特罗凯(厄洛替尼)100或150mg联合吉西他滨治疗胰腺癌的患者和1228例特罗凯(厄洛替尼)与化疗同时治疗的患者。 服用特罗凯(厄洛替尼)治疗NSCLC、胰腺癌和其他晚期实体肿瘤的患者中有报告严重的不良事件，包括致命的事件(参见【注意事项】警告-肺脏毒性和【用法用量】剂量调整)。 非小细胞肺癌(NSCLC) 特罗凯(厄洛替尼)150mg单药使用最常见的不良反应是皮疹和腹泻。 特罗凯(厄洛替尼)治疗的患者3/4度的皮疹和腹泻发生率分别为9%和6%。 特罗凯(厄洛替尼)治疗的患者因皮疹或腹泻而终止试验的比例均为1%。 分别有6%和1%的患者因皮疹和腹泻需要减量。 出现皮疹的中位时间为8天，出现腹泻的中位时间为12天。
吉泰瑞(R)(阿法替尼)序贯奥希替尼治疗最新真实世界数据公布
该数据显示 EGFR Del19 治疗后获得 T790M 突变的非小细胞肺癌患者在吉泰瑞?序贯奥希替尼治疗后中位总生存期高达近4年 ?阿法替尼序贯奥希替尼可使获得性EGFR T790M阳性非小细胞肺癌患者获得令人鼓舞的治疗时间和总生存期，Del19突变患者的情况尤其突出。 ?观察性 GioTag 研究的最新分析于今日在 Future Oncology 上发布 德国殷格翰2019年8月5日 /美通社/ -- 勃林格殷格翰于近日公布了GioTag 研究的最新中期分析结果。结果表明，Del19阳性肿瘤患者在使用阿法替尼治疗后继续使用奥希替尼，总生存期（OS）可接近4年（45.7个月）。GioTag 是一项在真实世界进行的回顾性、观察性、非盲研究，旨在探索吉泰瑞?（阿法替尼）和奥希替尼的序贯治疗对具有获得性 T790M 突变的表皮生长因子受体突变阳性（EGFR M+）*非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效，获得性 T790M 突变也是第一和第二代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）最常见的耐药机制。 GioTag 研究之前仅提供了2年和2.5年的总生存率。随后的一项分析评估了（来自美国）拥有电子健康记录的亚组患者的更新数据。电子数据的使用促进了快速分析，也代表了两阶段过程的第一步。中位随访30.3个月后，真实世界中的获得性 EGFR T790M 阳性非小细胞肺癌患者中位总生存期几乎达到3年半（41.3个月），更新后的两年总生存率达到80%。[I] Del19阳性肿瘤患者接受阿法替尼一线治疗的总生存期更为乐观。这些患者的中位总生存期为45.7个月，2年总生存率为82%。阿法替尼序贯奥希替尼治疗的最新中位治疗时间为28.1个月，Del19阳性肿瘤患者的中位治疗时间为30.6个月。阿法替尼治疗后使用奥希替尼治疗的中位治疗时间为15.6个月，Del19突变患者为16.4个月。 Klinik Floridsdorf，Krankenhaus Nord 内科与肺病科医学肺科医师、该研究主要研究者 Maximilian J. Hochmair 博士说道：“鉴于许多该类型的肺癌患者最终会对 EGFR TKIs 产生耐药，因此考虑这些治疗的顺序，为患者提供尽可能多的未来治疗选择是至关重要的。最新的 GioTag 研究结果进一步证实了阿法替尼序贯奥希替尼治疗是 EGFR M+非小细胞肺癌患者的可行治疗选择。”
服用克唑替尼注意事项
服用克唑替尼注意事项集团档案编码：[YTTR-YTPT28-YTNTL98-UYTYNN08]
服用克唑替尼注意事项一服用前后注意事项 说明中告知饭前饭后均可。总结多位病友经验，要饭后吃。吃药时多喝水，不要让胶囊在口腔或食道附着或融化，避免影响食欲或发生食道炎。也可以吃完药再吃点食物，保证药物快速进入胃内，尽快被包裹，减少胃内刺激。 二关注相关检查及化验指标 1、开始服药注意观察心电图变化，典型表现为Q-T间期延长，超过450ms要停药，心内科会诊。 2、每两个月做一次超声心动检查，常见二尖瓣或三尖瓣关闭不全，心包积液。带来血压下降，心率降低。血压低于90/60mmHg，心率低于60次/分，心包积液达到中度，建议心内科会诊。 3、监测心肌酶变化，心肌酶高建议吃辅酶Q10。 4、定期查验血常规，白细胞低于3或中性粒细胞低于1.5，口服升白药或打升白针，克唑替尼减到200mg，日二。中性粒细胞低于1要停药，待升至1.5后才能服药。 5、关注肝功能、肾功能。指标高可口服护肝药。 6、2个月左右复查一次胸部增强CT，病变稳定继续服药。有进展或纤维化需停药。 7、半年左右做一次头部增强核磁和骨扫描，关注远端转移。有脑转要密切关注，1-2月检查一次。 三、副作用的处理
1、常见便秘或腹泻。便秘可口服莫沙比利增加肠蠕动。口服褔松或杜密克，两种均为比较安全药物，可将肠道内食物稀释软化润滑，有利于顺利排便。排便困难可使用开塞露或甘油灌肠剂。 2、服药时有恶心，可服药前口服胃复安或吗叮咛。发生食道炎要去医院就诊。 3、活动后下肢水肿尽量平卧，减少活动，严重时可以使用利尿剂，同时注意补钾。 4、其他副作用根据指标对症处理，或及时就诊。
阿法替尼说明书
【阿法替尼药品说明】 商品名称:Gilotrif 通用名称:阿法替尼/妥复克 英文名称:Afatinib 汉语拼音：Afatinipian 生产厂家名:勃林格殷格翰 【阿法替尼适应症】 阿法替尼（妥复克）适用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗及HER2阳性的晚期乳腺癌患者。 【阿法替尼用法用量】 阿法替尼GILOTRIF的推荐剂量是40mg口服每天1次直至疾病进展或患者无较长耐受。在餐前至少1小时或餐后2小时服用（妥复克）GILOTRIF。 【阿法替尼不良反应】 阿法替尼最常见的毒副作用是腹泻、阿法替尼价格疗效皮疹、恶心、高血压、厌食无症状的QT间期延长和蛋白尿。随着剂量增加,可能出现低磷酸盐血症、毛囊炎、转氨酶升高、非特异性肠梗阻、血小板减小、充血性心衰、深静脉血栓、肺栓塞等。阿法替尼（妥复克）最常见的剂量限制性毒性(DLTs)是腹泻、高血压和皮疹。【阿法替尼注意事项】 （1）腹泻：腹泻可能导致脱水和肾衰。阿法替尼规格对严重和对抗腹泻药物无反应延长腹泻不给GILOTRIF。 （2）大疱和剥脱性皮肤疾病：阿法替尼片说明书0.15%患者中生严重大疱，起泡，和去角质病变。对威胁生命的皮肤反应终止药物。对严重和延长皮肤反应不给GILOTRIF。 （3）间质性肺病(ILD)：在1.5%患者发生。对肺症状急性发作或恶化不给GILOTRIF。如被诊断ILD终止GILOTRIF。 （4）肝毒性：在0.18%患者中发生致命性肝损伤。用定期肝检验监视。对肝检验严重或恶化不给或终止GILOTRIF。 （5）角膜炎：在0.8%患者中发生。 （6）胚胎胎儿毒性：可致胎儿危害。劝告女性对胎儿潜在危害和使用高效避孕。【阿法替尼规格】40mg*28片/盒 【阿法替尼药效及药代动力学】 阿法替尼（妥复克）是一种口服药物，是表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮受体 2(HER2)酪氨酸激酶的不可逆抑制剂。Ⅱb/Ⅲ期随机研究表明，与安慰剂最佳支持治疗相比，阿法替尼最佳支持治疗治疗既往一二线化疗及EGFR-TKI治疗失败的非小细胞肺癌患者，未改善患者总生存，但显著改善了无进展生存期，提高了ORR和8周疾病控制率。另一项研究（LUX-LUNG2）结果显示，伴有常见EGFR突变类型的大多数（61%）患者接受阿法替尼治疗后，肿瘤显著缩小、肿瘤进展时间较晚、生存期较长。这些结果初步证实阿法替尼是比较有前途的靶向药物。 它是第二代高效双重非可逆性的酪氨酸激酶抑制剂。厄洛替尼及吉非替尼作为酪氨酸激酶抑制剂，单抑制EGFR，BIBW2992同时抑制EGFR和HER-2两种受体。英国伦敦盖伊医院皇家医学院James Sr等对各种实体瘤病人中进行了研究，Ⅰ期临床研
克唑替尼胶囊说明书..
赛可瑞（克唑替尼胶囊）说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 药品名称: 通用名称：克唑替尼胶囊 英文名称：Crizotinib Capsules 商品名称：赛可瑞/XALKORI 成份: 本品主要成份为克唑替尼。 辅料名称：二氧化硅、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁。 适应症: 克唑替尼胶囊可用于经 SFDA 批准的检测方法确定的间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。该适应症的批准主要依据客观缓解率（ORR）和无进展生存（PFS ）证据，目前尚未获得本品生存获益（OS）的证据。 规格: 250 mg、200 mg 用法用量: 本品必须在有使用经验的医疗机构中并在特定的专业技术人员指导下使用。服用本品前，必须获得经充分验证的检测方法证实的ALK阳性评估结果。 克唑替尼胶囊的推荐剂量为 250mg 口服，每日两次。若患者在临床治疗中获益应持续用药。胶囊应整粒吞服。克唑替尼胶囊与食物同服或不同服均可。若漏服一剂克唑替尼胶囊，则补服漏服剂量的药物，除非距下次服药时间短于 6 小时。 剂量调整 根据不同患者安全性与耐受性可中断治疗或减少剂量。如需减少剂量，则降低克唑替尼胶囊至 200 mg口服，每日两次。若需要进一步减少剂量，则根据患者安全性和耐受性将剂量调整为250 mg口服，每日一次。血液学和非血液学毒性的剂量减少指南参见表 1 和表 2。
a）若患者不良事件重复出现，暂停给药直至恢复至<1 级，继续用药 250mg ，每日一次。若患者重新出现 3 或4 级毒性反应，则永久停用本药。 b）并非由非小细胞肺癌进展、其他肺部疾病、感染或放射影响所导致 应在每月和出现临床症状时监测包括白细胞分类计数的全血细胞计数，如果出现3 或4 级异常或发热或感染时，应增加监测频度。应每月检查肝功能，并且根据临床状况对于2 级、3 级或4 级异常的患者增加检测频度。 肝损害患者 目前尚未对肝损害的患者使用克唑替尼的情况进行研究。由于克唑替尼主要在肝脏代谢，肝损害很可能升高克唑替尼的血浆浓度。因此，肝损害的患者使用克唑替尼胶囊进行治疗时应谨慎。（见【药代动力学】） 肾损害患者 对轻度（肌酐清除率[CLcr] 为60至90 ml / 分钟）和中度（[CLcr] 为 30 至60ml/分钟）肾损害的患者不需要进行首次剂量调整。尚无法确定严重肾损害患者是否需要进行首次剂量调整。而且，目前尚无终末期肾脏疾病患者的数据。
阿法替尼(Afatinib)基本说明书：适应症,注意事项,最新价格,常见副作用,印度阿法替尼吉泰瑞价格
阿法替尼（Afatinib）基本说明书：适应症，注意事项，最新价格，常见副作用，印度阿法替尼吉泰瑞价格 阿法替尼英文名:Afatinib\Gilotrif 中文名：马来酸阿法替尼片\吉泰瑞 药品简介： 阿法替尼是EGFR酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂，第二代靶向药物，临床上可用于EGFR阳性非小细胞肺癌的治疗。 适应症： 非小细胞肺癌：有EGFR（表皮生长因子受体）19号外显子缺失或21号外显子（L858R）突变的一线用药 肺鳞癌：用于含铂方案化疗肿瘤继续进展者 服用方法：整片吞服，难以下咽，可以将药片放入水中搅拌溶解，再饮用。至少餐前1小时或餐后两小时服用。 严重肾功能不全：每日30mg 注意事项： 严重的药物性肝损伤，持续性溃疡性角膜炎，有症状的左心室功能不全，或严重/难以忍受副作用时，长期腹泻>=2级持续，肾功能不全>=2级等，应立即就医调整或停止剂量。 最新价格： 阿法替尼是由德国勃林格殷翰公司研发生产的靶向药物，2017年在国内上市，规格是40mg*7粒，若患者服用正版阿法替尼2992
一个月，有医保的情况下一个月治疗费接近7000左右。 印度阿法替尼价格： 印度阿法替尼有多个厂家在仿制出售，其中卡布宁药厂的口碑一直很好，深受众多患者选择，一盒价格40mg*30粒在3900左右，虽然价格不是很便宜，但相比于原版便宜了很多，长期治疗下来省下的医药费也不小，对于没有医保或者低收入家庭是一个很好的选择。 副作用： 10%：腹泻、皮疹、口腔溃疡、食欲不振等 1%：手掌和脚底发红、脱皮、肝脏变化、消化不良等 一般出现副作用都是正常的，患者不必担忧，只要及时治疗，短时间内都能得到改善，若实在不能忍受，及时就医。 关于印度阿法替尼获取渠道，小编整理了几个比较安全有保障的方法：一，患者通过很信任的确认或者朋友代购，二，在身体条件允许的情况下，患者可亲自去印度进行检查拿药，三，在专业海外医疗（泰慧康国际thk298）购买，省时省心，另外其他疑难也可询问了解。
克唑替尼中文说明书
【药物名】Xalkori【商品名】Crizotinib（克唑替尼） 【美国上市时间】 o ROS-1阳性非小细胞肺癌； o FDA 批准的检测方法确定的间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期患者； 上市时间：2011年 【类别】酪氨酸酶抑制剂【靶点】ALK 【分子结构】 分子式：C21H22C l2FN5O化学名： (R)-3-[1-(2,6-Dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy]-5-[1-(piperidin-4-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine结构式为： 分子量为：450.34 KDa 【生产公司】Pfizer 辉瑞公司 【购买地】美国 【剂型和规格】 口服胶囊，剂量为250mg和200mg。 250mg胶囊：硬明胶胶囊，大小0，粉色不透明帽和体，在帽上有“Pfizer”和体上“CRZ 250” ，60胶囊瓶：NDC 0069-8140-20。 200mg胶囊：硬明胶胶囊，大小1，白色不透明体和粉色不透明帽，帽上有“Pfizer” 和体上“CRZ 200”，60胶囊瓶：NDC 0069-8141-20。 【本质】 克唑蒂尼胶囊硬壳含250 mg或200 mg的克唑蒂尼胶体二氧化硅，微晶纤维素，无水磷酸氢钙，羟基乙酸淀粉钠，硬脂酸镁和硬胶囊胶囊壳为无活性成分。粉红色不透明胶囊壳组分含明胶，二氧化钛，和氧化铁红。白色不透明胶囊壳组分含明胶和二氧化钛。印刷油墨含有虫胶，丙二醇，强氨水溶液，氢氧化钾，和黑色氧化铁。 【作用机理】 克唑替尼是酪氨酸激酶受体包括ALK，肝细胞生长因子受体(HGFR, c-Met)， ROS1(c-ros)，和酪氨酸激酶(RON)的一种抑制剂。易位可影响ALK基因导致致癌融合蛋白的表达。ALK融合蛋白的形成导致激活和基因表达和增加细胞增殖有贡献信号的调节异常而生存肿瘤表达这些蛋白。克唑蒂尼就是通过阻断对肿瘤细胞生长与存活起关键作用的多种细胞通路，导致肿瘤的稳定或消退。 【适应症和用途】
阿法替尼
Afatinib dimaleate (Gilotrif?) 阿法替尼 BIBW-2992 Tablet, oral, EQ 20 mg/30 mg/40 mg afatinib Afatinib is a receptor tyrosine kinase inhibitor which was first approved in 2013 by FDA of US, indicated for the fist-line treatment of patients with metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) whose tumors have epidermal growth factor receptor (EGFR) exon 19 deletions or exon 21(L858R) substitution mutations as detected by an FDA-approved test. Developed and marketed by Boehringer-Ingelheim. The human recommended starting dose is 40 mg (EQ afatinib) orally once daily, taken at least 1 hr before a meal or 2 hrs after a meal. Worldwide Key Approvals Global Sales ($Million) Key Substance Patent Expiration 2013-Jul (US) 2013-Sep (EU) 2014-Jan (JP) Not Available 2018-Jul (US6251912B1) 2021-Dec (EP1345910B1) 2021-Dec (JP3827641B2) 2021-Dec (CN1277822C) Mechanism of Action Afatinib covalently bound to the kinase domains of EGFR (ErbB1), HER (ErbB2) and HER4 (ErbB4), and irreversibility inhibited tyrosine kinase autophosphorylation, resulting in down regulation of ErbB signaling. Target Binding Selectivity In Vitro Efficacy In Vivo Efficacy EGFR: IC50=0.5 nM. EGFR L858R/T790M: IC50=10 nM. HER2: IC50=14 nM, HER4: IC50=1 nM. H1666 cells with EGFR: IC50=60 nM. H3225 with EGFR L858R: IC50=0.7 nM. H1975 cells with L858R/T790M: IC50=99 nM. Significantly inhibited tumor growth in H1975 (L858R/T790M) NSCLC xenograft model: Afatinib: 15 mg/kg/day, T/C% was 18%. Pharmacokinetics Parameters Rats Rabbits Minipigs Healthy Humans In Vivo Dosage (mg/kg) 4 (i.v.) 8 (p.o.) 1.95 (p.o.) 2 (i.v.) 2 (p.o.) 20 (p.o.) 30 (p.o.) 40 (p.o.) 50 (p.o.) C max (nM) 1620 397 34 1190 29 8 14 24 37 T max (hr) NA 4 1 0.083 4 5 5 5 5 AUC inf (nM·hr) 2920 2600 178 2000 214 189 327 549 724 T1/2 (hr) 5.2 4.5 2.6 13.8 10.8 30.7 32.9 29.6 28.5 CL(/F) (mL/min/kg) 55 108 467 35 NA 1770 mL/min 1530 mL/min 1210 mL/min 1150 mL/min Vd (L/kg) 16 44 110 12 NA 4700 L 4350 L 3110 L 2840 L F (%) - 44.5 NA - 11.2 NA NA NA NA Main component in plasma (%) Parent (59) Parent (36) NA Parent (NA) Major Metabolites in plasma (%) NA M2 (27, inactive) NA Trace amount (inactive) Excretion by Urine/Feces (%) 6/91 3/94 1/95 NA 2/93 1/85 In Vitro Permeability Papp(A→B)=7.5-12×10-6cm/s in Caco-2 models. PPB (%Bound) 92.6 NA 92.9 95.0 Metabolic stability in LM NA Low metabolic rate Drug-Drug Interaction Substrate Inhibitor Inducer CYP Enzymes CYP3A4 (minor) Weakly inhibited CYP2C9 Not Other Enzymes Michael addition (non-enzyme) Weakly inhibited UGT1A1, 2B7 NA Transporters P-gp, BCRP P-gp and BCRP,OATP-B, OCT3, OCT1 NA Non-clinical Toxicology Single Dose Toxicity (MTD) Mice: 300 mg/kg Rats: 300 mg/kg Safety Pharmacology ?hERG potassium current inhibition (IC50=2.4 μM). ?Increased arterial blood and heart rate pressure, prolonged gastric empting but no effects on respiration rate in telemetered rats. ?Probable phototoxicity: PIF=3. Repeated Dose Toxicity (NOAEL)Rats: 1.5 mg/kg/day (0.19 & 0.06× MRHD) Minipigs: 0.5 mg/kg/day (0.02 & 0.01× MRHD) (Male & Female) Genotoxicity ?Potential mutagenic effects in TA 98 Ames assay at 30 μg/plate but no clastogenic effect. Reproductive Toxicity ?Fertility NOAEL: 6 mg/kg/day in rats. ?Embryonic development: maternal NOAEL: 8 & 5 mg/kg/day (rats & rabbits) ?Postnatal development: NOAEL: 8 mg/kg/day in rats. ?Afatinib can cross placenta (very low concentration in fetal liver) in rats. ?Afatinib was excreted to milk (milk to plasma ratio >100 ) in lactating rats.