阿法替尼合成工艺
阿法替尼合成工艺研究
步骤1 AF-1的合成
在反应瓶中加入4-氟-2-氨基苯甲酸3000g，和醋酸甲眯5980g，乙醇15L，加热回流8~10 h，冷却到10~20℃，抽滤，
水洗，80 ℃鼓风干燥，得固体AF-1 2638g。收率：83.1%
步骤2 AF-2的合成
NNHOFHNO3H2SO4NNHOFO2N AF-1 AF-2
在反应瓶中加入3750ml浓硫酸，加入AF-1 1250g，加完温度升高至70℃左右，滴加浓硝酸600ml，滴完，在此温度范围保温3h，冷却至室温，倒入大量碎冰中，搅拌2h，过滤，水洗至中性，干燥得黄色固体粉末AF-2 1214g（含异构体20%多，未精致直接做下一步）。收率：76.2% COOHNH2FMol. Wt.: 155.13NNHOFMol. Wt.: 164.14HNH2NOHOEtOH反应温度试过50℃~60℃,70℃~80℃,80℃~90℃，都是能反应的，当时试的时候还没有把异构体在液相中分开，现在可以从新试下温度，看哪个温度下异构体最少。
步骤3 AF-3的合成
NNClFO2NNNHOFO2NFClH2NNNHNFO2NFCl AF-2 AF-3
在反应瓶中加入AF-2 525g，三乙胺304g，三氯氧磷576g，甲苯1.5L。加热到80~90，反应3h，降温到60，加入乙腈1.5L，氟氯苯胺365g，加热到80~90，反应2h，降到10~20，过滤，水洗得AF-3 422g。 收率:49.6%
步骤4 AF-4的合成
NNNHO2NFFClNNNHO2NOFClO叔丁醇钾
AF-3 AF-4 在1000 ml反应瓶中加入S-3-羟基四氢呋喃54克，DMF500ml，冷却至0-5度，分批加入叔丁醇钾69克，加毕，0-5度搅拌1h,冰浴下分批加入AF-3 45g,加完，室温反应2h，TLC显示有非常少量原料未反应完。将反应液倒入冰水中，调节PH至中性，过滤，干燥得黄色固体47克。收率：72.5%
备注 反应中入S-3-羟基四氢呋喃大大过量，当量反应会有很多原料反应不完，可以尝试减少投料，找一个最佳投料比
曾经有一次减少投料比，并反应过夜，产生一个很大的杂质在产品附件，重结晶不掉。
产品会有点不纯，下面一步可以除掉。
步骤5 AF-5的合成
NNNHO2NOFClONNNHH2NOFClONH2NH2FeCl3
AF-4 AF-5 在反应瓶中加入AF-4 40g，活性炭8g，三氯化铁1g，甲醇800ml加热回流1h,稍冷后，加入80%水合肼40ml，回流5h,至原料反应完全，乘热过滤，甲醇洗，回收甲醇至很小体积，洗出大量固体，过滤，干燥得黄色固体 32g。收率：86.4%
备注，过滤完颜色较浅，烘干后变黄，不影响反应。
步骤6 AF-6的合成
NNNHH2NOFClONNNHHNOFClOONONClHCl
室温下，将8.25g侧链溶于125 mL THF中，冰浴冷却条件下，滴加由4.5 mL草酰氯和40mL THF组成的溶液，20 min加完。于25-30℃反应2 h，得到(E)-4二甲氨基-2-烯酰氯。在冰浴条件下，向反应液中滴加10g AF-5和95mL N-甲基吡咯烷酮组成的溶液，30 min加完，室温反应10 h。TLC检测反应完全。加入300 mL水，用2.5 mol/L的氢氧化钠水溶液调pH 10.0～11.0。减压回收掉THF，冷却，过滤，水洗，得白色固体15克，乙酸乙酯重结晶一次得白色固体12克。 收率：92.7%
备注： 侧链为酸的盐酸盐，需要做成酰氯，滴加AF-5过程中，反应液变稠，然后变清
后处理， 也可以调节PH后，二氯甲烷萃取，减压至干后，加入水中，过滤。
侧链为2当量，当量反应不完全。
杨博原工艺
步骤1 AF-1的合成
NH2OHOFHNNH2HOAcNNHOF
AF-1
在反应瓶中加入4-氟-2-氨基苯甲酸300g，和醋酸甲眯650g，冰乙酸3000 ml，加热回流8 h，冷却，减压回收大部分乙酸后，倒入冰水中，搅拌1h， 抽滤， 水洗，80 ℃鼓风干燥，得类白色固体AF-1 280克。收率：88.2%
步骤2 AF-2的合成
NNHOFHNO3H2SO4NNHOFO2N AF-1 AF-2
在反应瓶中加入1000ml浓硫酸，分批加入AF-1 280g，加完温度升高至70度左右，滴加发烟硝酸150ml，滴完，温度至100-110度左右，在此温度范围保温3h，冷却至室温，倒入大量碎冰中，搅拌2h，过滤，水洗至中性，干燥得黄色固体粉末AF-2 330g。收率：92.5%
备注：硝化反应会产生硝化异构体，粗品核磁会比较杂，重结晶后纯度较高，晶型较好，氯代以后的晶体形状也较好，反应收率高。
步骤3 AF-3的合成
NNClFO2NNNHOFO2NFClH2NNNHNFO2NFCl AF-2 AF-3
在1000ml反应瓶中加入AF-2 83g，氯化亚砜420ml，DMF 3ml,.回流6-8h,溶液大约3小时后澄清，回收氯化亚砜，甲苯(50ml*3)带三次，得黄色氯代物备用。
然后在2000ml反应瓶中加入氯代物，异丙醇1500ml，60克氟氯苯胺，90ml三乙胺，60-70度反应6h，冷却，过滤，异丙醇200ml洗，水洗干燥，得黄色固体126克。93.7%
阿法替尼(Afatinib)基本说明书：适应症,注意事项,最新价格,常见副作用,印度阿法替尼吉泰瑞价格
阿法替尼（Afatinib）基本说明书：适应症，注意事项，最新价格，常见副作用，印度阿法替尼吉泰瑞价格
阿法替尼英文名:Afatinib\Gilotrif
中文名：马来酸阿法替尼片\吉泰瑞
药品简介：
阿法替尼是EGFR酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂，第二代靶向药物，临床上可用于EGFR阳性非小细胞肺癌的治疗。
适应症：
非小细胞肺癌：有EGFR（表皮生长因子受体）19号外显子缺失或21号外显子（L858R）突变的一线用药
肺鳞癌：用于含铂方案化疗肿瘤继续进展者
服用方法：整片吞服，难以下咽，可以将药片放入水中搅拌溶解，再饮用。至少餐前1小时或餐后两小时服用。
严重肾功能不全：每日30mg
注意事项：
严重的药物性肝损伤，持续性溃疡性角膜炎，有症状的左心室功能不全，或严重/难以忍受副作用时，长期腹泻>=2级持续，肾功能不全>=2级等，应立即就医调整或停止剂量。
最新价格：
阿法替尼是由德国勃林格殷翰公司研发生产的靶向药物，2017年在国内上市，规格是40mg*7粒，若患者服用正版阿法替尼2992一个月，有医保的情况下一个月治疗费接近7000左右。
印度阿法替尼价格：
印度阿法替尼有多个厂家在仿制出售，其中卡布宁药厂的口碑一直很好，深受众多患者选择，一盒价格40mg*30粒在3900左右，虽然价格不是很便宜，但相比于原版便宜了很多，长期治疗下来省下的医药费也不小，对于没有医保或者低收入家庭是一个很好的选择。
副作用：
10%：腹泻、皮疹、口腔溃疡、食欲不振等
1%：手掌和脚底发红、脱皮、肝脏变化、消化不良等
一般出现副作用都是正常的，患者不必担忧，只要及时治疗，短时间内都能得到改善，若实在不能忍受，及时就医。
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乐伐替尼的合成工艺流程
乐伐替尼的合成工艺流程
乐伐替尼是一种用于治疗特定类型的癌症的药物，下面将介绍乐伐替尼的合成工艺流程。
乐伐替尼的合成工艺主要包括以下几个步骤：底物合成、中间体合成、乐伐替尼合成和纯化。
底物的合成是乐伐替尼合成的起点。底物合成的关键步骤是通过合成反应将两个或多个化合物连接在一起，形成具有特定结构的分子。这一步骤的目的是为了获得乐伐替尼的前体物质。
接下来，通过一系列反应合成中间体。中间体是在底物合成过程中产生的化合物，在乐伐替尼的合成中起到关键作用。中间体的合成需要经过多步反应，每一步都需要选择合适的试剂和条件，以控制反应的产物和产率。
在中间体合成完成后，就可以进行乐伐替尼的合成了。乐伐替尼的合成是通过将中间体与其他化合物进行反应，形成最终的药物分子。这一步骤需要在适当的温度、pH和反应时间下进行，并且需要控制反应的产物和产率。
对乐伐替尼进行纯化。纯化的目的是去除杂质，使乐伐替尼达到纯度要求。常用的纯化方法包括结晶、溶剂萃取和色谱等技术。通过这些方法，可以得到高纯度的乐伐替尼。
总的来说，乐伐替尼的合成工艺流程包括底物合成、中间体合成、乐伐替尼合成和纯化。每个步骤都需要选择合适的试剂和条件，并进行反应控制和纯化处理，以最终获得高纯度的乐伐替尼药物。这一工艺流程的成功实施对于乐伐替尼的生产和应用具有重要意义。
新工艺原料药艾乐替尼的合成方法与合成新工艺
新工艺原料药艾乐替尼的合成方法与合成新工艺
艾乐替尼作为苯并[B]咔唑衍生物，和克唑替尼相比，在治疗肺癌中具有口服吸收好、治疗效果好、安全性高等优点。传统的艾乐替尼合成方法各具优缺点，文章介绍了一种成本低、环境污染小，危险性小以及操作简单等优点的中间体合成新工艺，具体如下文所示。
1.艾乐替尼的化学结构式和合成方法
1.1 艾乐替尼的化学结构式
艾乐替尼由美国罗氏公司研制和生产，于2015年12月由美国FDA批准上市，在ALK基因突变晚期非小细胞肺癌治疗中具有良好的效果。艾乐替尼的化学结构式如图1所示：
1.2 合成方法
艾乐替尼的合成方法主要有三种方法。第一种合成方法：以6-溴-3，4-二氢-2-萘酮为原料，首先与正丁基锂进行反应，再和联硼酸频钠醇酯、溴乙烷三苯基膦钯反应，分别生成3，4- 二氢 -2- 萘酮 -6- 硼酸和6-乙基-3，4-二氢-2-萘酮。添加碘甲烷，在甲醇钠的催化作用下形成1，1-二甲基-6-乙基-3,4-二氢-2-萘酮，进行NBS溴化处理之后继续在甲醇钠条件下反应，添加4-（吗啉-4-基）哌啶亲核、三氟乙酸、3-氰基苯肼，采用Fischer 吲哚合成法进行反应，再添加二氯二氰基苯醌进行氧化反应，最终获得艾乐替尼。该种方法对反应条件要求较高，并且对设备要求也较高，对试剂含水量的要求非常高，在-78℃条件下进行反应，具有一定的危险性。第二种合成方法：以6-氰基-1H-吲哚为起始原料，分别和三氯乙酰氯、甲醇进行反应，生成6-氰基-1H-吲哚-3- 羧酸甲酯，将所得产物和4-乙酰基-2-溴-乙苯、4-（吗啉-4-基）哌啶添加到700W微波反应器中进行反应，获得 4-乙酰基-2-（4-吗啉-4-基-哌啶-1-基）乙苯，然后分别和甲基氯化镁进行反应，经过缩合反应和三甲基氯硅烷、二异丙基乙基胺、醋酸酐的作用下生成艾乐替尼。该合成方法的线路比较长，并且需要在绝对无水条件下进行反应，收率相对较低。第三种合成方法：以2-（4-溴苯基）-2-甲基丙酸为原材料，加入乙烯三氟硼酸钾，在三苯基膦与醋酸钯的作用下生成2-（4-乙烯基苯基）-2-甲基丙酸，然后分别和丙二酸单叔丁酯、4-氯-3-硝基苯腈进行反应生成6-氰基-2-（2-（4-乙基-3-碘苯基）丙烷-2-基）-1H-吲哚-3-甲酸叔丁酯，在三甲基氯硅烷、二异丙基乙基胺、醋酸酐的催化作用下生成艾乐替尼。该合成方法的收率相对较高，但是催化剂和原材料的价格较高，成本高，无法进行工业规模化生产。
托法替尼合成工艺流程
托法替尼合成工艺流程
英文回答：
Tofacitinib, a JAK inhibitor, treats rheumatoid
arthritis and psoriatic arthritis. Here is a synthetic
process for tofacitinib:
Step 1: Alkylation of 4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzonitrile.
React 4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzonitrile with 1-bromo-2-ethoxyethane in the presence of sodium hydride to
yield 4-chloro-3-(trifluoromethyl)-N-(2-ethoxyethyl)benzamide.
Step 2: Reduction of the amide.
Reduce the amide using lithium aluminum hydride to
obtain 4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzylamine.
Step 3: Boc protection of the amine.
Protect the amine group with di-tert-butyl dicarbonate
(Boc2O) to yield tert-butyl (4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzyl)carbamate.
Step 4: Suzuki coupling.
Perform a Suzuki coupling reaction between tert-butyl
(4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzyl)carbamate and 3,4,5-trimethoxyphenylboronic acid using palladium
吉泰瑞马来酸阿法替尼片中文说明书
吉泰瑞马来酸阿法替尼片中文说明书
本文由印康源海外医疗整理提供。马来酸阿法替尼片是由德国制药巨头勃林格殷格翰公司研发的蛋白酪氨酸多靶点激酶抑制剂（TKI），这也是全球首个不可逆EGFR肺癌靶向药，2013年7月，经美国食药监局（FDA）批准上市，时隔四年，在中国获批上市，中文品牌名称吉泰瑞。其实，阿法替尼已经在全球70多个国家获批用于治疗EGFR基因突变检测呈阳性的非小细胞。早在几年前，印度市场上就已经有了德国勃林格殷格翰公司研发的阿法替尼和印度本地药厂生产的阿法替尼，印度版阿法替尼微信：yinkangyuan88，印度阿法替尼的品牌有Lucifa，Afatib等。
阿法替尼工作机制
肺癌是最常见的肿瘤之一，国内对晚期肺癌患者的治疗以化疗为主，但是研究人员发现，针对某些种类的晚期肺癌，精准的靶向药物相比化疗效果更佳，并且更有助于提升患者的生存质量。在非小细胞肺癌患者中，EGFR基因突变的概率非常高。阿法替尼是第二代口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，它通过与人表皮生长因子受体2（Her2）和表皮生长因子受体（EGFR）不可逆结合，从而关闭肿瘤细胞信号传递，抑制肿瘤细胞生长扩散。与第一代EGFR靶向药（吉非替尼，厄洛替尼）相比，阿法替尼降低了癌症进展风险以及治疗失败风险
阿法替尼适应症
用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变检测呈阳性晚期非小细胞肺癌(NSCLC)一线治疗
肺鳞癌患者的二线治疗
HER2阳性的晚期乳腺癌
吉非替尼，厄洛替尼和阿法替尼，怎样选择？
EGFR基因检测呈阳性的患者在选择靶向药时，往往需要通过药物对准的靶点，治疗效果，副作用，治疗费用等方面综合考虑。第一代EGFR靶向药物和阿法替尼针对的靶点非常相似，EGFR基因突变中又分为， L858R突变，也就是EGFR蛋白的第858个氨基酸从L突变成了R，第二种是“19号外显子缺失”，这两种突变在EGFR中尤为常见，这类患者通常会使用第一代靶向药物，不论是从经济方面还是效果方面，都是最佳选择。但是除了这两个主要的突变位点以外，还有一些罕见的位点突变，这个时候就可以选择最新的第二代靶向药阿法替尼了。需要注意的是，如果在使用第一代靶向药耐药以后，不是盲目低使用第二代靶向药，而是需要进一步基因检测，如果发现T790M基因突变(大多数第一代靶向药耐药的患者都是由于T790M突变)，就需要使用AZD9291奥西替尼治疗。
深入解析阿法替尼
深入解析阿法替尼
展开全文
阿法替尼（Afatinib，商品名Gilotrif）是勃林格殷格翰研发的多靶点蛋白激酶不可逆抑制剂，属于第二代EGFR TKI，在中国已获批用于特定类型EGFR突变的转移性非小细胞肺癌，以及含铂化疗失败的转移性鳞状细胞肺癌。
剂量和给药方法
阿法替尼片有20mg（最低剂量），30mg，40mg（标准剂量）三种规格，阿法替尼片40mg等同于59mg阿法替尼二马来酸盐。在餐前至少1小时或餐后2小时服用阿法替尼，每天一次。如与食物同服，将明显降低阿法替尼的血药浓度。
剂量调整
在抗腹泻药物治疗时腹泻2级以上持续2天以上、肾功能不全2级以上、皮疹类2级持续时间长于一周或无法耐受、其它不良反应评价标准3级以上或时暂停阿法替尼，改善至1级以下时，减去10mg剂量重新服用阿法替尼。如果减量至20mg时仍出现3级以上或不能耐受的不良反应，则永久停止阿法替尼。
当出现持久性溃疡性角膜炎、间质性肺病、充血性心力衰竭、大疱型剥脱性皮炎或严重药物诱导性肝损伤时，永久停止阿法替尼。
体重、性别、年龄和种族对血药浓度影响不大，但亚洲患者需要减量的比例明显更高。
亚洲NSCLC患者的LUX-Lung 3临床试验中53%的患者需要减量，这些需要减量的患者血药浓度高于不需要减量的患者。减量后，3级以上腹泻发生比例由20.5%降至4.3%。在第43天时，减量至30mg的患者（至少用服30mg四天以上）血药浓度为24.4ng/mL，中位无进展生期为11.3月，而继续服用40mg的患者血药浓度为23.7ng/mL，中位无进展生期为11.0月。23位患者进一步减量至20mg，仍维持持久的稳定。
LUX-Lung 6临床试验中28%的患者需要减量，82%发生在服药前六个月，中位无进展生期12.3 Vs 11.0个月。
药物相互作用
阿法替尼的半衰期为37小时，连续服用8天后达到稳态。抗酸药（如铝碳酸镁、雷尼替丁和奥美拉唑等）影响很小。
一种阿昔替尼片及其制备方法
一种阿昔替尼片及其制备方法
阿昔替尼片是一种用于治疗某些种类的癌症及其他疾病的药物。它是一种酪氨酸激酶抑制剂，可以阻断癌细胞生长的信号通路。本文将介绍一种阿昔替尼片及其制备方法。
阿昔替尼片由吉利德科学公司研制，并于2001年在美国获得批准上市。它是一种针对腹膜后纤维组织肉瘤、肝癌和慢性髓性白血病等疾病的药物。
阿昔替尼片的制备方法包括以下步骤：
1. 制备起始原料：将一定量的2-氨基-4-氯吡啶与一定量的1-（2-氟苯基）-2-（三氟甲基）-3-苯基丙烯酮在有机溶剂中反应，得到N-（2-氟苯基）-2-（三氟甲基）-3-（2-氨基-4-氯吡啶-5-基）丙烯酰胺。
2. 反应制备：将N-（2-氟苯基）-2-（三氟甲基）-3-（2-氨基-4-氯吡啶-5-基）丙烯酰胺与吉利德的专利化合物4-（4-氨基-3-氨基苯基）-4-（4-氟苯基）-1-丙酮在有机溶剂中反应，得到阿昔替尼的中间体。
3. 精制和加工：将中间体经过烘干、粉碎和压缩成片的步骤，最终得到阿昔替尼片。
阿昔替尼片具有良好的抗癌作用，但也存在一些副作用。常见的副作用包括头晕、头痛、恶心、呕吐、食欲降低、腹泻、皮疹、乏力等。在患者使用阿昔替尼片时，需要定期进行体检和血液检查，以便及时处理可能的副作用并确保药物的疗效。
总之，阿昔替尼片是一种常用于治疗癌症及其他疾病的药物。它的制备方法具有一定的难度，需要专业的化学技术和设备。虽然它具有一些副作用，但其抗癌作用仍然非常重要，可以为患者带来希望和生命的延续。
阿西替尼的合成
科技信息ＳＣＩＥＮＣＥ＆ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹＩＮＦＯＲＭＡＴＩＯＮ2013年第5期
0前言阿西替尼（Axitinib，AG-013736，CAS：319460-85-0）化学名为6-[2-（甲基氨甲酰基）苯基硫烷基]-3-E-[2-（吡啶-2-基）乙烯基]吲唑，是由美国辉瑞（Pfizer）制药公司研发的一种新的、主要靶向于VEGFR酪酸激酶、抑制血管生成的小分子抗癌药。阿西替尼是一种强效选择性VEGF受体酪氨酸激酶1、2、3受体抑制剂。一项Ⅱ期临床试验发现阿西替尼在治疗转移性肾癌方面疗效显著[1-2]。2012年1月27日FDA批准Inlyta（阿西替尼，axitinib）口服制剂上市，用于其它系统治疗无效的晚期肾癌（RenalCellCarcinoma，RCC）。本研究参考相关文献[3-7]，以3,6-二碘吲唑（2）和2-巯基-N-甲基苯甲酰胺（3）为原料经缩合制得2-（3-碘-1H-吲唑-6-基硫烷基）-N-甲基苯甲酰胺（4），4与二氢吡喃（DHP）反应制得2-（3-碘-1-（四氢-2H-吡喃-2-基）-1H-吲唑-6-基硫烷基）-N-甲基苯甲酰胺（5）,5与2-乙烯基吡啶（6）反应得到（E）-N-甲基-2-（3-（2-吡啶-2-基）乙烯基）1-（四氢-2H-吡喃-2-基）吲唑-6-基硫烷基）苯甲酰胺（7），7经脱保护后得到6-[2-（甲基氨甲酰基）苯基硫烷基]-3-E-[2-（吡啶-2-基）乙烯基]吲唑（1）。制备4过程中，文献采用过滤、水相再萃取的后处理方法，我们通过研究发现，采用直接加入溶剂萃取后处理的方法得到的产物收率和质量均没有影响。制备5时，文献采用柱层析的纯化方法，本研究对该法进行改进，直接用混合溶剂重结晶，简化了操作步骤。本研究方法成本降低，条件温和，改进后的工艺总收率为53.04%（以3，6-二碘吲唑为原料计）。
图11的合成路线Fig.1Thesynthesisrouteofthestructure11实验部分1.1仪器设备1H-NMR谱以Me4Si为内标，VarianINOVA500型核磁共振仪，质谱用美国Abi公司的MDSSCIEXQS-TAR质谱仪测定，熔点用YRT-3熔点仪测得（温度未经校正）。1.22-（3-碘-1H-吲唑-6-基硫烷基）-N-甲基苯甲酰胺（4）氮气保护下，向反应瓶中加入3，6-二碘吲唑（2）30g、2-巯基-N-甲基苯甲酰胺（3）14.2g、Pd2（dba）31.2g、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽1.4g和DMF300mL，机械搅拌下加入氢氧化铯2g，加热至70℃反应4h，HPLC监测反应基本完全后停止反应冷却至室温。反应混合物中加入900mL水、150mL甲苯和150mL二氯甲烷，室温搅拌过夜，得到粘稠混合物，加入3000mL乙酸乙酯萃取，有机层用水洗涤3次，用无水硫酸钠干燥、过滤浓缩至干得到29.0g固体4，无需纯化，直接用于下一步。1.32-（3-碘-1-（四氢-2H-吡喃-2-基）-1H-吲唑-6-基硫烷基）-N-甲基苯甲酰胺（5）将上步得到的29.0g4用700mL乙酸乙酯溶解，加入二氢吡喃（6.5mL，71.3mmol）、一水合对甲苯磺酸（1.35g），反应混合物加热至60℃搅拌过夜，反应毕冷却至室温，再加入600mL乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠溶液（300mL×3）洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩至干得到残余物，残余物用正己烷/乙酸乙酯（1:1）重结晶得到25.6g产物5。1.4（E）-N-甲基-2-（3-（2-吡啶-2-基）乙烯基）1-（四氢-2H-吡喃-2-基）吲唑-6-基硫烷基）苯甲酰胺（7）将5（25.6g）用600mLDMF溶解，氮气保护下，加入二乙烯基吡啶（6）7.2mL、Pd（OAc）21.2g、三（邻甲基）苯基磷4.2g、（i-Pr）2NEt13.8mL，将混合物加热至100℃保温反应过夜，冷却至室温。反应液中加入900mL饱和碳酸氢钠和500mL乙酸乙酯，搅拌形成沉淀物。过滤，滤液静置分出有机层，水相再用500mL乙酸乙酯萃取1次，合并有机层且用水300mL×2洗涤，有机层再用无水硫酸钠干燥后浓缩至约80mL室温析晶，过滤，少量乙酸乙酯洗涤干燥得21.5g产物7。1.5阿西替尼（1）的合成将7（21.5g）加入150mL甲醇中，加入43.5g一水合对甲苯磺酸，混合物于氮气保护下加热至65℃回流5h，反应毕停止加热冷却至室温。过滤，固体依次用30mL甲醇、30mL乙酸乙酯淋洗并抽干，滤饼再加入至120mL的7%碳酸氢钠水溶液和60mL乙酸乙酯的混合溶液中搅拌2h，过滤，滤饼用150mL纯化水洗涤、抽干，45℃干燥得到16.6g阿西替尼（1），总收率53.04%（以3，6-二碘吲唑为原料计）。LC-MS：[M+H]=387。1HNMR（300Hz，DMSO-D6）：13.36（1H，s），8.60（1H，d，J=3.8Hz），8.39（1H，m），8.23（1H，d，J=8.5Hz），7.95（1H，d，J=16.4Hz），7.82（1H，ddd，J=7.7，7.6，1.8Hz），7.66（1H，d，J=7.8Hz），7.60（1H，s），7.57（1H，d，J=16.4Hz），7.49（1H，dd，J=7.1，1.6Hz），7.35-7.26（3H，m），7.19（1H，d，J=8.4Hz），7.04（1H，d，J=7.8Hz），2.77（3H，d，J=4.6Hz）13CNMR（75MHz，DMSO-D6）：δ168.23，155.18，149.81，142.34，142.22，137.31，136.00，132.89，130.64，130.36，129.51，128.14，126.50，125.93，124.08，123.00，122.85，122.12，120.12，120.64，115.08，26.45。【参考文献】［1］血管内皮生长因子受体抑制剂:Axitinib[J].药学进展,2008,32(4):186-188.［2］RixeO,BukowakiRM,MiehaelsonMD,etal.axitinibtrealmentinpatientswithcytokine-refractorymetastaticrenal-cellcancer:aphaseIIstudy[J]．LancetOncol,2007,8(11):975-984．［3］ErikJ.Flahive,BrigitteL.Ewanicki,etal.DevelopmentofanEffectivePalladiumRemovalProcessforVEGFOncologyCandidateAG13736andaSimple,EfficientScreeningTechniqueforScavengerReagentIdentification[J].OrganicProcessResearch&Development2008(12):637-645.［4］BrigitteLeighEwanicki,2007203196[P],2007-8-30.（下转第314页）阿西替尼的合成姚龙凤林仁萍李建国（南京生命能科技开发有限公司，江苏南京210000）【摘要】目的：阿西替尼的合成。方法：以3,6-二碘吲唑和2-巯基-N-甲基苯甲酰胺为原料，采用常规的化学合成法,通过优化条件以较高收率合成得到阿西替尼。结果：工艺总收率为53.04%，并用质谱、氢谱、碳谱等鉴定了目标物的结构。【关键词】Axitinlb；酪氨酸激酶抑制剂；抗癌药；合成SynthetisisofAxitinibYAOLong-fengLINRen-pingLIJian-guo（NanjingLifenergyR&DCo.,Ltd.,NanjingJiangsu,210000）【Abstract】OBJECTIVETosynthesizeAxitinlb.METHODSExploiting3,6-diiodo-1H-indazole,2-mercapto-N-methylbenzamideasstartingmaterials,Axitinibwaspreparedthrough5-stepprocedure.CONCLUSIONTheoverallyieldwas53.04%,andthestructureofthetargetcompoundbyMS,1H-NMR，13C-NMRspectra.【Keywords】Axitinlb；TyrosineKinaseInhibitors；Anticancerdrug；Synthesis
阿法替尼(afatinib)
第２４卷第１期
２０１４年２月总１１７期 中国药物化学杂志
Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｍａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｖｏ１．２４ Ｎｏ．１ Ｐ．８２
Ｒ出．２０１４ Ｓｕｍ １１７
文章编号：１００５—０１０８（２０１４）０１—００８２—０１
阿法替尼【ａｆａｔｉｎｉｂ）
阿法替尼（ａｆａｔｉｎｉｂ）是由Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ制药
公司开发的一种酪氨酸激酶（ＴＫ）的不可逆抑制剂，于
２０１３年７月１２ Ｆｔ获得美国ＦＤＡ批准在美国上市 ，商
品名为Ｇｉｌｏｔｒｉｆ。该药为片剂，用于治疗伴有表皮生长因
子受体（ＥＧＦＲ）外显子ｌ９缺失或外显子２１（Ｌ８５８Ｒ）替代
突变的转移性非小细胞肺癌（ＮＳＣＬＣ），该药对ＨＥＲ２阳
性的晚期乳腺癌患者也有效。
阿法替尼的中文化学名称：Ｎ－［４－（３－氯４－氟苯基氨
基）一７－［［３（ ）－四氢－３－呋喃基］氧基］－６－喹唑啉基］４．二
甲基氨基－２一丁烯酰胺；英文化学名称：Ｎ－［４－（３－ｃｈｌｏｒｏ－４一
ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）－７一［ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ一３（Ｓ）一ｙｌｏｘｙ］ｑｕｉｎａ－
ｚｏｌｉｎ－６一ｙ１］－４－（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）－２（Ｅ）一ｂｕｔｅｎａｍｉｄｅ；分子式：
ｃ２４Ｈ２５ＣＩＦＮ５Ｏ３；分子量：４８５．９３８；ＣＡＳ登记号：４３９０８１—
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文献［２—３］对阿法替尼的合成路线进行了报道。其
中关键中间体氨基喹唑啉化合物１是由４一（３－氯４．氟苯
基氨基）－７一氟＿６一硝基喹唑啉（２）与３（ ）一羟基四氢呋喃
（３）在叔丁醇钾的作用下经缩合反应得到四氢呋喃氧喹
唑啉化合物（４），４经催化氢化得到中间体１；中间体１经
肺癌一线治疗新药Afatinib阿法替尼的化学合成和化合物专利
肺癌一线治疗新药Afatinib阿法替尼的化学合成和化合物专利
肺癌新药阿法替尼(Afatinib)2013年7月获美国食品和药品管理局批准，用于经由美国食品和药品管理局批准的试剂盒证实肿瘤表皮生长因子受体（EGFR）19号外显子缺失或21号外显子突变（L858R）的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。阿法替尼是德国勃林格殷格翰公司开发的第二代表皮生长因子受体和人表皮生长因子受体2酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂。
阿法替尼
商品名： Gilotrif (美国), Giotrif (欧盟)
通用名：Afatinib
别名: BIBW 2992, Tomtovok, Tovok
中文名: 阿法替尼
化学名: (E) -4- 二甲基氨基-丁 -2-烯酸-[4- (3_氯_4_氟-苯基氨基)_7_ (⑶-四氢呋 喃-3-基氧）-喹唑啉-6-基]-酰胺
英文名：N-[4-[(3-Chloro-4-fluorophenyl)amino]-7-[[(3S)-tetrahydro-3-furanyl]oxy]- 6 –
quinazolinyl] – 4(dimethylamino)-2-butenamide
CAS登记号: 850140-72-6(阿法替尼); 850140-73-7(阿法替尼二马来酸盐)
药物公司: 勃林格殷格翰公司 （Boehringer Ingelheim)
适应症: 非小细胞肺癌
批准日期: 2013年7月12日 (美国); 2013年9月25日(欧盟)
美国专利号： 8,426,586 (下载阿法替尼美国专利）
专利到期: 2029年10月10日 (阿法替尼专利到期信息来源于美国食品和药品管理局的黄皮书)
国际专利：WO200250043A1（化合物）；WO2003094921A2（抗癌用途）；WO2003066060A2（抗炎用途）；US2005085495A1（工艺）；WO2005037824A2（工艺）；WO2007085638A1（工艺）；US2011207932A1（工艺）；WO2011084796A2（氘代）；WO2012121764A1（晶型）；WO2013052157A1（晶型）