心肌梗死后连接蛋白43重构与室性心律失常
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实 用 医 学 杂 志 ２００９ 年 第 ２５ 卷 第 ２ 期
４ MI 后 Cx４３ 重 构 与 心 律 失 常 MI 患 者 易 发 生 室 性 心 律 失 常 或 猝
死， 目前认为其发生除与心肌细胞兴奋 性异常有关外， 心肌细胞间电耦联障碍 也是心律失常的主要机制， 其所起的作 用远大于细胞兴奋性异常。 心肌细胞间 电耦联障碍主要表现为细胞间电活动的 同步性、协调性改变，电传导速度的减慢 及各向异性的改变等。 而这些异常的改 变 主 要 是 由 于 Cx４３ 重 构 所 致 。 因 此 ，从 MI 后 Cx４３ 重 构 的 角 度 来 认 识 心 律 失 常 的发生机制是近年来研究的热点。
多 数 研 究 表 明 MI 后 Cx４３ 在 分 布 、 数量等方面会发生明显异常的改变，我 们 称 之 为 Cx４３ 重 构 。 Peter 等 ［２］对 犬 MI 模型研究发现心外膜梗死边缘区 （epicardial border zone，EBZ） 存 活 心 肌 细
作 者 单 位 ：４０００１６ 重 庆 医 科 大 学 附 属 第一医院心内科
胞 的 Cx４３ 发 生 了 重 新 分 布 ，呈 紊 乱 散 在 分布于细胞的侧对侧连接处， 数量也明 显 减 少 ；在 距 离 梗 死 区 稍 远 心 肌 ，Cx４３ 的 分布虽未发生明显异常， 但平均每个细 胞 Cx４３ 的 量 较 对 照 组 减 少 ３０％ （P ＜ ０．０５）。 Lindsey 等 ［３］研 究 发 现 野 生 型 小 鼠 MI 后 在 梗 死 区 稍 远 心 肌 Cx４３ 荧 光 标 记 面积减少， 其蛋白表达水平是对照组的 （４７ ± １０）％（P ＜ ０．０５）， 但 其 mRNA 表 达 水 平 末 见 差 别 。 Amino 等 ［４］研 究 发 现 兔 MI 后 Cx４３ 的 分 布 及 荧 光 标 记 面 积 、蛋 白 表达水平均有上述类似的改变外，其 mRNA 表 达 水 平 较 正 常 组 减 少 ３３％ （P ＜ ０．０５）。 这 些 研 究 均 表 明 MI 后 Cx４３ 发 生 了 重 构 现 象 ， 至 于 Cx４３ 重 构 的 机 制 ，因 发 现 其 mRNA 表 达 水 平 的 不 同 ， 目 前 尚 存 在 争 议 。 Yao 等 ［５］研 究 发 现 在 犬 MI 后 EBZ 存 活 心 肌 细 胞 Cx４３ 沿 着 侧 边 紊 乱 分 布 ；单 个 细 胞 Cx４３ 荧 光 免 疫 标 记 面 积 减 少 ［（２４５４ ± ３８２） m２ vs （３８１１ ± ４３６） m２； P ＜ ０．０４］， 而 单 个 细 胞 体 积 ［NZ （０．１０４ ± ０．０１） m２ ／ m３ versus EBZ （０．０７ ± ０．０１）m２ ／ m３； P ＜ ０．０７） ／ 单 个 细 胞 表 面 积 Cx４３ 免 疫 标 记 面 积 无 显 著 差 别 ［NZ （０．７５ ± ０．０９） m２ ／ m２ versus EBZ （０．４８ ± ０． ０８）m２ ／ m２；P ＜ ０．０６］； 该 研 究 也 证 实 了 MI 后 Cx４３ 分 布 模 式 发 生 了 明 显 异 常 的 特征性改变， 但其数量的变化还可能与 细胞本身的大小有关。 ３ Cx４３ 重 构 的 影 响 因 素 ３．１ 肾 素 － 血 管 紧 张 素 系 统 （ rennin angiotensin system，RAS） 在 MI 后 RAS 激 活 ， 血 管 紧 张 素 Ⅱ （angiotensin Ⅱ ，Ang Ⅱ ） 生 成 增 多 ， 使 细 胞 内 Ca２＋ 内 流 增 加 ， 甚 至 Ca２＋ 超 载 ，不 仅 导 致 溶 酶 体 释 放 ，而 且 激 活 钙 调 神 经 磷 酸 酶 使 Cx４３ 去 磷 酸 化 ， 这 些 均 促 进 Cx４３ 降 解 增 加 ， 含 量 降 低［６］。 另 一 方 面 ，AngⅡ升 高 也 可 激 活 丝 ／ 苏 氨 酸 蛋 白 激 酶 系 统 ， 使 Cx４３ 磷 酸 化 ， 从 而 促 进 Cx４３ 合 成 增 加 ，含 量 升 高 ［７］。 因 此 MI 后 Cx４３ 的 改 变 正 是 其 合 成 和 降 解 失 衡 的 结 果 。 最 近 Fischer 等 ［８］利 用 转 人 类 肾 素－血 管 紧 张 素 基 因 大 鼠 （dTGR 大 鼠 ）研 究 发 现 Cx４３ 表 达 较 野 生 型 大 鼠 明 显 减 少 ，该 研 究 直 接 证 明 了 AngⅡ增 多 导 致 Cx４３ 的 表 达 下 降 ， 但 AngⅡ是 如 何 影 响 Cx４３ 的 再 分 布 ，目 前 报 道 甚 少 。 ３．２ 基 质 金 属 蛋 白 酶 （matrix
实 用 医 学 杂 志 ２００９ 年 第 ２５ 卷 第 ２ 室性心律失常
阳元彬 综述 马康华 审校
心 肌 梗 死 （myocardial infarction，MI） 患者易发生室性心律失常或猝死， 目前 普遍认为其发生机制除与心肌细胞兴奋 性异常有关外， 电耦联障碍也是主要原 因 。 心 脏 间 隙 连 接 （gap junction，GJ） 通 道 是心肌细胞之间实现电偶联及化学信息 交 换 的 重 要 结 构 基 础 ， 而 连 接 蛋 白 ４３ （connexin４３，Cx４３） 是 构 成 心 肌 GJ 通 道 的 主 要 连 接 蛋 白 （connexin，Cx），在 数 量 、 分 布 等 方 面 发 生 改 变 （Cx４３ 重 构 ）时 必 然 会 引 起 心 肌 细 胞 间 电 耦 联 障 碍 。 因 此 ，MI 后 Cx４３ 重 构 是 室 性 心 律 失 常 发 生 的 分 子 解 剖 学 基 础 。 如 能 在 MI 早 期 采 取 积 极 的 手 段 来 干 预 Cx４３ 重 构 ，可 能 对 防 治 心 律失常甚至猝死的发生起到更为积极的 作 用 。 本 文 就 MI 后 Cx４３ 重 构 与 室 性 心 律失常的关系的最新进展作一综述。 １ Cx４３ 概述
心 脏 的 GJ 又 称 为 通 讯 连 接 ， 由 Cx 构 成 。人 类 Cx 主 要 有 ３ 种 ，即 Cx４３、Cx４０ 和 Cx４５ 。 Cx４３ 是 心 室 肌 细 胞 的 主 要 Cx ［１］， 由 ３８２ 个 氨 基 酸 组 成 ， 分 子 量 约 为 ４３kd。 该 蛋 白 为 一 单 肽 链 分 子 ，其 结 构 特 征是肽链的 ４ 次进出细胞膜形成 １ 个胞 内环，２ 个胞外环， ４ 个跨膜片段。 电镜 下 ，Cx４３ 主 要 在 闰 盘 呈 簇 状 分 布 于 细 胞 的端对端连接处， 每 ６ 个相邻细胞间的 Cx４３ 构 成 跨 膜 连 接 小 体 （connexon）， 数 十 个 小 体 排 列 在 细 胞 膜 构 成 GJ。 该 区 富 含特殊的连接通道， 故将这些通道称为 GJ 通 道 。 它 是 心 肌 细 胞 之 间 保 持 正 常 通 讯及化学信息交换的重要结构基础，具 有亲水性、低选择性和低电阻等特点，主 要作用是形成细胞间快速的电冲动，保 证心脏整体电活动同步性和协调性。 因 此 ， Cx４３ 是 心 室 的 主 要 电 耦 联 蛋 白 ，在 维持细胞间正常的电活动中有重要作 用。 ２ MI 后 Cx４３ 重 构 现 象
Lerner 等 ［１５］ 利 用 杂 合 子 （Cx４３ ＋ ／ － ） 小 鼠 研 究 发 现 Cx４３ 的 表 达 仅 为 野 生 型 （Cx４３＋ ／ ＋）小 鼠 的 一 半 ，而 在 急 性 缺 血 后 其室性心动过速发生率通过检测发现是 野生型小鼠的 ３ 倍， 室性早搏的发生也 大 大 增 加 。 该 研 究 表 明 Cx４３ 表 达 的 下 降 可增加心肌急性缺血后室性心律失常的 发 生 率 。 Gutstein 等 研 ［１６］ 究 发 现 敲 除 大 鼠 心 脏 Cx４３ 基 因 后 其 心 室 传 导 减 慢 并 可 引 起 猝 死 。 这 些 研 究 均 提 示 Cx４３ 表 达 减 少导致心肌细胞间电耦联障碍而出现各 种 类 型 的 心 律 失 常 。 Danik 等 近 ［１７］ 一 步 利 用基因工程小鼠研究发现： 条件性敲除 小 鼠 Cx４３ 基 因 后 其 Cx４３ 表 达 下 降 到 能 使 其 传 导 速 度 减 慢 为 对 照 组 的 ５０％ 时 ， 才能增加其诱导产生室性心律失常的易 感 性 ， 反 之 （ 未 到 对 照 组 的 ５０％ ） 则 不 能 诱导产生室性心律失常。 该研究提示了 Cx４３ 表 达 下 降 的 程 度 对 诱 导 室 性 心 律 失 常的发生具有重要的影响。
metalloproteinase，MMPs） 的作用 MMPs 是锌依赖性的蛋白水解酶类的一族，主 要 存 在 于 心 肌 细 胞 中 ，MI 后 MMPs 的 表 达 和 活 性 可 明 显 增 高 。 Lindsey 等 ［３］研 究 发 现 野 生 型 小 鼠 MI 后 基 质 金 属 蛋 白 酶 类 中 的 MMP-７ 表 达 明 显 增 高 ，Cx４３ 的 表 达 下 降 ； 而 敲 除 MMP-７ 基 因 （MMP-７－ ／ －） 小 鼠 在 心 梗 后 Cx４３ 分 布 及 表 达 较 野 生 型 （MMP-７＋ ／ ＋） 小 鼠 无 明 显 变 化 ；经 体 外 证 实 MMP-７ 可 裂 解 Cx４３，二 者 呈 剂 量 依 耐 关 系 ， 并 在 小 鼠 体 内 注 入 MMMP-７ 后 发 现 Cx４３ 较 对 照 组 下 降 （５６ ± ２２）％ （P ＜ ０．０５）。 该 研 究 证 实 了 MMI 后 Cx４３ 表 达 下 降 与 MMP-７ 增 多 有 关 ， 这 是 首 次 报 道 MMP-７ 在 MI 后 Cx４３ 改 变 中 的 作 用 。 至 于 Cx４３ 的 再 分 布 是 否 与 MMPs 有 关，目前还无相关报道。 ３．３ 自主神经的调节作用 已有研究表 明 在 MI 后 自 主 神 经 活 性 的 改 变 对 Cx４３ 重 构 有 重 要 作 用 。 Ando 等 ［９］研 究 发 现 刺 激 MI 后 大 鼠 迷 走 神 经 可 阻 止 Cx４３ 的 去 磷 酸 化 ， 导 致 Cx４３ 降 解 减 少 ， 且 该 作 用 可被阿托品阻断； 对体外培养的心肌细 胞 进 行 乙 酰 胆 碱 干 预 后 能 够 增 加 Cx４３ 的 磷 酸 化 水 平 ， 导 致 Cx４３ 合 成 增 加 。 Zhang 等 ［１０］近 一 步 阐 明 了 乙 酰 胆 碱 的 作 用机制。 这些研究表明迷走神经活性增 强 可 促 进 Cx４３ 的 表 达 增 多 。 最 近 Salameh 等 ［１１］ 用 去 甲 肾 上 腺 素 干 预 培 养 的 心 肌 细 胞 后 发 现 Cx４３ 表 达 量 也 明 显 增加， 表明交感神经活性增强时也可促 进 Cx４３ 的 表 达 增 多 。 这 些 研 究 似 乎 有 矛 盾 ， 但 提 示 自 主 神 经 活 性 的 改 变 对 Cx４３ 的调节具有双重作用， 其具体机制有待 近一步研究。 ３．４ 炎 性 因 子 的 作 用 MI 后 在 坏 死 心 肌周围必然出现局部中性粒细胞的浸润 和 激 活 、 炎 性 因 子 （ 如 TNF-α 等 ） 的 释 放 等 炎 症 反 应 。 Fernandez-Cobo 等 研 ［１２］ 究 发 现 心 脏 Cx４３ 的 表 达 受 炎 症 细 胞 因 子 调 控 ，TNF-α 通 过 下 调 Cx４３ 基 因 启 动 子 的 活 性 而 引 起 Cx４３ 的 表 达 减 少 。 Hao 等［１３］ 研 究 发 现 TNF-α 通 过 调 节 Cx４３ 的 磷 酸 化 过 程 而 影 响 Cx４３ 的 表 达 ，目 前 其 具 体 调 节 机 制 尚 不 清 楚 ，但 均 提 示 Cx４３ 的 表 达 可 受 TNF-α 的 调 节 。 ３．５ 其 他 影 响 因 素 近 期 有 报 道 在 MI 后 Cx４３ 的 改 变 可 能 与 细 胞 凋 亡 等 有 关 。 ［１４］
心脏交感神经重构与心律失常的关系
以前 有关心 脏 电重构 的研究 比较 多 ， 特别是 急性 心肌 梗死后 发生 的电重构 ， 致心 律失 常的机 制理论 已经得 到 其 很好 的证实 。心外膜 周边 区（ Ｂ ） 于梗死 区和非梗 死 区 Ｅ Ｚ位
房颤动 。同样地 ，ａ ｅｓｎ等 ｌ的体外实验 结果表 明 ， 乙 Ｐｔｒ ｔ ｏ ５ ｌ 将 酰胆碱 和去 甲肾上腺素 注入犬 静脉旁 神经 节 内 ， 以导致 可 起源于肺 静脉 的触发活动 和心律 失常 。 是针对 交感神经 但 和副交 感 神经 在心 律失 常 中发 挥 的作用 有 什么 区别 以及 两者之 间的相互 影响又 发挥 了多大 的作用 的 问题 ， 许多学
作 者简 介 ： 明华 （ ９ ７ ， ， 昌大学 ２ １ 届 心血 管 专业 硕 士 温 １８ ） 男 南 ００ 研 究 生 ， 究方 向为交感 神经 重构 与心律 失常 的关系及 干细 胞治 研 疗 心肌 梗死 。
极 易发生 缺血性损 伤 ，交感神 经损 伤后 的修复 十分活跃 。 形成 交感神 经 的形 态与功 能学重构 。 心 肌 梗死 后神 经 生长 因子 释放 与 表达 增加 是梗 死 后
点 ＿］研究表 明心外 膜周边 区的心 肌细胞功 能和结 构异常 ｌ。 ０
引起 细胞 离 子 电流 的改 变 （ｃｘ 等 ） 导致 细胞 静 息 电 Ｉ Ｉ ａＩ ， 位水 平 ， 去极化 速度 和 幅度 ，动作 电位 时程 和有 效不 ０期
应期 与 非梗 死 区和梗 死 区有 明显 的不 同 ． 而且 ． 电重 构不 仅发 生在心 外膜周 边区 ， 梗死 区的心 肌细胞 也有 显著 的 非 变化 ［ 。 。
与 心律失 常 的发生有 着密切 的关联 。 文就近 年来有 关交 本
张 素 Ⅱ１型 （ Ｔ ） 体 均可 以促 进 去 甲肾上 腺 素释放 ， Ａ １受 而 ２受体 、 胆碱 能受体 则抑制 去 甲肾上腺 素 的释放 。而在缺 血状 态 时 ，组织 胺 Ｈ ３受 体与 腺苷 Ａ １受体 激活 可 以抑制 载体 介 导 的去 甲 肾上腺 素 释放 ， 而血 管 紧张 素 １ 血 管 紧 、 张素 ２与缓激 肽受体 激活则促 进去 甲肾上腺素 释放 。
心脏缝隙连接蛋白Cx43磷酸化水平与室性心律失常的关系
Ｐ ｓ 的 相 互 作用 ， 制 着 许 多 细 胞 内过 程 。 这 些 过 程 可 能 Ｐ） 控
涉及到连接蛋 白生存周 期巾 的各个 环节 ， ｃ 如 ｘ转运 、 组装 、
的加重 ， 磷酸化的 Ｃ４ ｘ３水平 下降 ， 去磷酸化 的 Ｃ ４ 平升 ｘ３水 高。将缺血心肌冉灌后 ， 对于那些恢 复了收缩功能 的心肌细
改变将会影响到心肌细胞 问的 电传导。其中 ，ｘ３蛋 白磷酸化水平改变通过改变其蛋 白的构像而影 响到缝隙连接 Ｃ４
通道的开放与关闭 ， 由此导致心肌电的传导异常而发牛室性心律失 常。 ［ 关键词 】 心血管病学 ； 缝隙连接蛋 白４ ； ３ 综述 ； 磷酸化 ； 室性心律失常 中图分类号 Ｒ ４ ． ５ １７ 文献标识码 Ａ 文章编号 １０ ２ ５ （０ ７ ０ ０ ３ ０ ０７— ６９ ２０ ）６— ５ ８— ３
念有影响 ， 它可 因胞 内的信号 变化而改变蛋 白的构像 ， 而 从
对调节缝隙连接 的传 导性起着重要 的作用 。虽然 连接蛋 白
羧 基 末 端 的 多 个 磷 酸 化 位 点 被 认 为 是 通 道 门 控 的 调 节 因
的关键部 位， 为相邻细胞提供 了一个低 阻抗 的 电耦 联通道 。
胞， 其细胞 问耦联和 Ｃ４ ｘ３磷酸化 水平基本恢 复到 了对 照水 平； 而对于不能恢复收缩功能 的心肌细胞 ，ｘ３将 进一步地 Ｃ４
心肌细胞问缝 隙连接主要 位于闰盘处 ， 由数十个甚 至数 千个排列整齐且紧密相邻的通道组 成， 每个通 道是由相 邻细 胞膜 的两个连接子（ ｏｎｘｎ ） ｃｎｅｏｓ 构成 ， 每个连 接子又是 由 ６
个连接蛋 白（ｏｎｘｎ ，ｘ 围绕 着一个水性 中心孔 道构成 。 ｃｎ ｅｉｓＣ ）
防治心律失常的新靶点——缝隙连接蛋白43
ｌ Ｉ Ｉ 缶
防治 心 律 失常 的新 靶 点 一 一缝 隙连接 蛋 白 ４ ３
周先令 ． 杨 军
（ 南华 大 学 附属 第一 医 院心 血 管 内科 ， 南 衡 阳 ４ １ ０ ） 湖 ２ ０ １
ＺＨＯＵ ａ － ｉｇＹＡＮＧ ｕ Ｘｉｎ ｌ ， ｎ Ｊｎ
（ ｅ ａｔ ｅ ｔ ｆ ａｄｏａ ｃ ｌｒ ｄｃ ｅＴ ｅＦｒｔ ｆｌ ｔｄＨ ｓ ｉ ｌ ｆ ａ ｈ ａＵ ｉ ￣ｔ Ｈ ｎ ｙ ｎ ２ ０ １ ｈｎ ） Ｄ ｐ ｒ ｎ ｏ Ｃ ｒ ｉ ｓｕａ ｉ ｎ ， ｉ ｆ ｉ ｅ ｏ ｐｔ ｎ ｕ ｎｖ ｉ ， ｅ ｇ ａ ｇ４ １ ０ ， ｉ ｍ ｖ Ｍｅ ｉ ｈ ｓ Ａ ｉａ ａ ｏＮ ｍ ｙ Ｃ ａ
要连接 蛋白对心肌 电生理重构 的影 响已经 引起 内外学者 的重视 。
１缝隙连接（ａ ｎ ｔ ｎＧＪ 与连接 蛋白（ｏ ｎ ｘｎ ， ｓ ｇ ｐｊ ｃｉ ， ） ｕ ｏ ｃ ｎ ｅ ｉｓＣＸ ） 人们对心肌 Ｇ Ｊ与心律失常 的关 系的深人研究 只是近几年 才开 始的。此前 对心律失常的研究 主要 集中在心肌 的离 子通道上 ． 离子
来 ， 隙 连 接 蛋 白 ４ （ｏｎｘｎ ３Ｃ ４） 为 心 肌 细 胞 缝 隙 连 接 的 主 缝 ３ｃｎ ｅｉ４ ，ｘ ３作
在人心室梗死瘢 痕组织 周围由残存心肌 组成的边缘带 中 ，ｘ ３ Ｃ ４ 的” 向化 ” 侧 为其显著特征［］ ８。电子显微镜发现侧 向排列的缝隙连接 和被抑制的（ 无功能的 ） 隙连接导致了这 种异 常结构［］ 缝 ８。在一些心
应激下心律失常与缝隙连接蛋白43
应激下心律失常与缝隙连接蛋白43
黄强辉;胡建新
【期刊名称】《中国心脏起搏与心电生理杂志》
【年(卷),期】2011(25)5
【摘要】应激作为心律失常的重要诱因及病因之一,其对心肌细胞的影响可通过多种不同途径和机制.不同类型的应激状态可导致全身自主神经系统失衡、激素改变,细胞的损伤和凋亡,钙离子通道异常等,而促发疾病的发生.近年来,有关心律失常发生机制的研究发现:缝隙连接蛋白43在结构和功能上的改变与应激下心律失常的发生关系密切.交感或迷走神经过度兴奋时的应激状态将影响缝隙连接蛋白43表达和分布的变化,从而导致缝隙连接蛋白43去磷酸化,促使心律失常的发生.
【总页数】3页(P442-444)
【作者】黄强辉;胡建新
【作者单位】南昌大学第二附属医院心内科,江西南昌330006;南昌大学第二附属医院心内科,江西南昌330006
【正文语种】中文
【中图分类】R541.7
【相关文献】
1.通心络对心肌梗死大鼠心室缝隙连接蛋白43重构及室性心律失常的影响 [J], 李华波;陈世健;胡建华;汪莲开
2.抗心律失常肽10对柯萨奇B3病毒感染小鼠原代心肌细胞缝隙连接蛋白43的影
响 [J], 伍琼;杨波
3.缝隙连接蛋白43与心律失常的研究进展 [J], 田攀;马宏
4.氢吗啡酮后处理对大鼠缺血-再灌注心律失常及心肌缝隙连接蛋白43表达的影响[J], 易菁;段宏伟;高鸿;曾庆繁;王子君;王贵龙;刘艳秋
5.缝隙连接蛋白43与心肌缺血再灌注心律失常的研究进展 [J], 陈虹燚;梁仪琳因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
心脏交感神经重构与心律失常_新兴领域的当前认识
生重构最为明显的例子。在手术中移出受体衰竭心脏 时 , 所有交感神经均被切断 , 移植数年后 , 随着交感神 经的生长, 受体心脏获得稳定的交感神经再支配
[代谢产物溢出升 高 , 交感神经重吸收去甲肾上腺素功能建立, 并且交感 神经控制心脏对运动、 兴奋刺激的 反应也逐渐正 常。 近年研究性别不匹配移植后的心脏交感神经再支配时 发现, 交感神经再支配可能是由于祖细胞增殖、 分化后 的神经再生所致 , 但多数观点认为交感神经的再支配 是由术中被切断的交感神经向心脏内生长所致, 因为 供体心脏的神经再支配一般需要时间较长 , 并且神经 再支配是由心底部逐渐向心尖生长 , 生长的交感神经 还可以接受中枢神经系统的控制, 这些现象无法用祖 细胞归巢至供体心脏后神经再生来解释。 2 . 2 心肌梗死、 缺血中的交感神经重构 心肌缺血可以导致交感神经损伤 , 同时诱发交感 神经生长。在慢性心肌缺血动物模型 , 心肌冬眠可以 导致交感神经去支配
610000 ,
Ch ina;
3. D ep ar t m ent of Cardiology, W est China H osp ital, S ichuan University,
Chengdu
中图分类号 : R541. 7
心脏内交感神经纤维分布十分广泛 , 近年发现许多心脏疾病伴有交感神经分布 、 密度改变的现 象 , 并 与心律失常 发生 、
收稿日期 : 2005 12 22 ( 本文编辑 : 郭 宪 )
心脏交感神经重构与心律失常: 新兴领域的当前认识
唐 炯 但立峰 综述 黄德嘉 燕纯伯 审校 (1 . 成都市第三人民医院心研所 , 四川 成都 610031 ; 3 . 四川大学华西医院心内科 , 四川 成都 610041)
缝隙连接蛋白重构与心律失常
缝隙连接蛋 白重构与心律失常
王 凤 梅 ， 王 帆 ，张 烁
摘
要 ：缝 隙 连 接 蛋 白 （ Ｃ ｘ ） 是 心 肌 细胞 缝 隙 连接 通 道 （ Ｇ Ｊ Ｃ） 的 主 要 组 成 部 分 ，主 要 介 导 细 胞 间 的 电 化 学 耦 联 。
心脏 在 某 些 病 理 因素 影 响 下 ，出 现 Ｃ ｘ表 达 的 变 化 和 分 布 异 常 ， 以 及 结 构 和 功 能 的 重 构 ，导 致 心 肌 细 胞 间 耦 联 异
动 传 导 具 有 重 要 影 响 。房 颤 是 人 类 常见 心 律失 常 ，在 动 物 模 型 和 人 类 研 究 中发 现 房 颤 时 Ｃ ｘ存 在 反 常 表 达 和 分 布 ，这 种 反 常 的表 达 和 分 布 可 能 会 导 致 不 均 一 的 电耦 联 ，导 致 了 电传 导 的分 散 ，形 成 了房 颤 的 电 活 动 基 础 。在 房 颤 模 型 研 究 中 ， 随 起 搏 电刺 激 时 间 的 延 长 ，Ｃ ｘ ４ ０表 达 水 平 逐 渐 下 降 ，并 且 Ｃ ｘ ４ ０的 分 布 变 得 非 常 不 均 一 ， Ｇ Ｊ 侧 一 侧 连 接 与 端 一 端 连 接
关证据 。 ２ ． １ 急 性 心 肌 缺 血 和 心 肌梗 死
在 冠 脉 急 性 闭塞 致 急性 心 肌 缺 血 时 触 发 了 冲动 信 息 和 传 导 异 常 ，动作 电位 上 升 速 率 下 降 ，传 导 速 度 片 刻 增 加 随 之 下
ｌ Ｃ ｘ在 心 脏 的 正 常 分 布 在人类心 脏 中 主要 表 达 Ｃ ｘ ４ Ｏ 、４ ３和 ４ ５ ，研 究 显 示 ，
６ ２ ６
心 ｍ管 康 复 医 学 杂 志 ２ ０ １ ３ 年 １ ２月 第 ２ ２卷第 ６期 Ｃｈ ｉ ｎ Ｊ Ｃ ａ ｒ ｄ ｉ ｏ ｖ ａ ｓ ｃ Ｒ ｅ ｈ ａ ｂ ｉ ｌ Ｍｅ ｄ ， Ｄ ｅ ｃ ｅ ｍｂ ｅ ｒ ２ ０ １ ３ ， Ｖｏ １ ． ２ ２ Ｎｏ ． ６
慢性心肌梗死大鼠室性心律失常的实验研究﹡
慢性心肌梗死大鼠室性心律失常的实验研究﹡侯剑峰;张昌伟;郑哲;胡盛寿【摘要】目的：证实大网膜是否通过逆转心脏神经重构降低心律失常易感性。
<br> 方法：将大鼠随机分为3组：假手术组（n=20），单纯心肌梗死组（n=20）和大网膜移植组（n=20）。
4周后分别采用电生理方法评价各组大鼠的电生理特性，免疫组织化学方法检测心脏神经分布及密度，蛋白免疫印迹检测连接蛋白43（Connexin43）、神经生长因子（NGF）的表达，酶联免疫吸附法检测心肌组织内皮素-1（ET-1）的表达。
<br> 结果：与单纯心肌梗死组相比，大网膜移植组大鼠心律失常易感性显著下降（评分：0.9±0.2 vs 3.5±1.2，P<0.05），电传导阻滞得到显著改善[信号振幅（：3.4±0.3）mV vs（1.5±0.2）mV，P<0.05；捕获阈值（：2.2±0.2）mV vs（5.5±0.3） mV，P<0.05]；免疫组织化学显示大网膜包裹显著降低了心肌梗死周边区新生神经以及交感神经密度[神经生长相关蛋白-43（GAP43）（：768.6±144.1）μm2/mm2 vs （1388.4±244.9）μm2/mm2，P<0.05；酪氨酸酶（TH）（：1018.5±124.7）μm2/mm2 vs（1552.4±270.3）μm2/mm2，P<0.05]；蛋白免疫印迹结果表明大网膜移植组NGF表达下调而Connexin43的表达上调，酶联免疫吸附法显示大网膜移植组ET-1的表达下调（P<0.05）。
<br> 结论：大网膜包裹能减低慢性心肌梗死大鼠心律失常易感性，而且这种作用可能与心肌梗死后心脏神经重构的逆转有关。
%Objective: To conifrm the omentopexy decreasing the susceptibility of ventricular arrhythmia in experimental rats with chronic myocardial infarction (MI) by nerve remodeling. <br> Methods: The MI model of SD rats was established by left coronary artery ligation. 3 weeks later, the qualiifed animals were randomized into 3 groups for the 2ndoperation. ① Sh am operation group, the rats received the 2nd operation without ligation, ② Isolated MI group, the rats received the 2nd operation without omentopexy, ③ Omentopexy group, the rats received the 2nd operation with omentopexy. n=20 in each group. 4 weeks after the 2nd operation, the electrophysiological characteristics were assessed by relevant techniques, the new and sympathetic nerves in MI border zone were examined by immunohistochemistry, the protein expressions of connexin43 and nerve growth factor (NGF) were measured by western blot analysis and the cardiac endothelin-1 (ET-1) level was evaluated by ELISA. <br> Results: Compared with Isolated MI group, Omentopexy group showed decreased susceptibility of arrhythmia (3.5 ± 1.2) vs (0.9 ± 0.2), improved elec trical transduction (1.5 ± 0.2) mV vs (3.4 ± 0.3) mV and decreased capture threshold (5.5 ± 0.3) mV vs (2.2 ± 0.2) mV, all P<0.05. Compared with Isolated MI group, immunihistochemisty indicated that Omentopexy group had decreased new and sympathetic nerves in MI border zone, as for GAP43:(1388.4 ± 244.9)μm2/mm2 vs (768.6 ±144.1)μm2/mm2, for TH:(1552.4 ± 270.3)μm2/mm2 vs (1018.5 ±124.7)μm2/mm2, all P<0.05. Western blot analysis showed that Omentopexy group had the lower NGF expression and higher connexin43 expression;ELISA demonstrated that Omentopexy group had the lower ET-1 expression, P<0.05. <br> Conclusion: Omentopexy may decrease the susceptibility of ventricular arrhythmia after MI in experimental rats, which might be related to the cardiac nerve remodeling.【期刊名称】《中国循环杂志》【年(卷),期】2014(000)011【总页数】4页(P924-927)【关键词】大网膜移植;心肌梗死;心律失常;神经重构【作者】侯剑峰;张昌伟;郑哲;胡盛寿【作者单位】100037 北京市，中国医学科学院北京协和医学院国家心血管病中心阜外心血管病医院心血管疾病国家重点实验室;100037 北京市，中国医学科学院北京协和医学院国家心血管病中心阜外心血管病医院心血管疾病国家重点实验室;100037 北京市，中国医学科学院北京协和医学院国家心血管病中心阜外心血管病医院心血管疾病国家重点实验室;100037 北京市，中国医学科学院北京协和医学院国家心血管病中心阜外心血管病医院心血管疾病国家重点实验室【正文语种】中文【中图分类】R54心肌梗死后以交感神经过度再生、交感神经和副交感神经平衡失调为特征的心脏神经重塑是心肌梗死后室性心律失常和心原性猝死的重要机制之一[1，2]。
心肌梗死后神经重构与室性心律失常
心肌梗死后神经重构与室性心律失常
胡和生;程文娟;闫素华
【期刊名称】《中国心血管杂志》
【年(卷),期】2005(10)6
【摘要】心肌梗死(MI)后存在神经变性、坏死、再生及神经重构现象,而神经重构使恶性室性心律失常和猝死的发生率增加.神经重构提出了一个新的研究课题,本文就MI后神经重构引起室性心律失常的机制的最新进展作一综述.
【总页数】3页(P469-471)
【作者】胡和生;程文娟;闫素华
【作者单位】山东大学,山东,济南,250012;山东大学,山东,济南,250012;山东大学临床医学院,山东省千佛山医院心内科,山东,济南,250014
【正文语种】中文
【中图分类】R541.2+2
【相关文献】
1.心肌梗死后交感神经重构与室性心律失常 [J], 王磊;廖德宁
2.β受体阻滞剂对心肌梗死后室性心律失常和交感神经重构的影响 [J], 印婷婷
3.心肌梗死后交感神经重构与室性心律失常 [J], 帕力旦·肉孜
4.心肌梗死后交感神经重构与室性心律失常 [J], 张涛;商丽华
5.依达拉奉对大鼠心肌梗死后交感神经重构及室性心律失常的影响 [J], 曹晓霞;黄鹤
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心肌梗死后交感神经重构与室性心律失常
心肌梗死后交感神经重构与室性心律失常帕力旦·肉孜【摘要】心肌梗死后存在交感神经变性、坏死和重构现象,而交感神经重构使室性心律失常和猝死的发生率增加.交感神经重构与电重构相互影响可能是心律失常发生的基础.对交感神经重构进行药物与非药物干预可能是控制心律失常发生的一个新的治疗途径.%Myocardial infarction induces cardiac nerve degenerating ,necrosis,regenerating and then remodeling. Sympathetic nerve reconstruction and electrical remodeling influence each other may be the foundation of the happened arrhythmia . The drug and non-drug inter- ventionon on sympathetic remodeling may be a new therapeutic approach to control the occurrence of arrhythmias .【期刊名称】《心血管病学进展》【年(卷),期】2013(034)003【总页数】4页(P371-374)【关键词】心肌梗死;交感神经重构;室性心律失常【作者】帕力旦·肉孜【作者单位】新疆医科大学第一附属医院心脏中心,新疆,乌鲁木齐,830011【正文语种】中文【中图分类】R542.2+2;R541.7心肌梗死(myocardial infarction,MI)后的室性心律失常是引起猝死的重要原因，其中心脏交感神经的异常变化可能是心律失常发生的重要机制。
曹济民博士对53例心脏移植者心脏神经分布密度和室性心律失常、心脏性猝死病史作了相关分析后发现：心肌损伤病灶周围有非常密集的再生交感神经分布，且室性心律失常-猝死阳性组的神经分布密度明显高于室性心律失常-猝死阴性组。
氯吡格雷联合依那普利对心肌梗死患者动脉粥样硬化病变消退程度的影响
度，最大限度矫正炎性介质失衡是保护心肌缺血再灌注，降低心肌缺血事件发生的有效机制。
TNF-α是直接杀伤肿瘤作用最强的生物活性因子之一，可诱导IL-6的过度释放。
IL-6通过级联放大反应激活CD4＋Ｔ淋巴细胞，加重缺血再灌注损伤，微血管功能障碍。
hsCRP是由肝脏合成的一种全身性炎症反应急性期的非特异性标志物，通过诱发内皮细胞产生高水平纤溶酶原抑制剂，损伤动脉内皮结构和功能，导致血栓形成。
研究中，治疗后观察组NT-proBNP、CK-MB、cTnI、hs-CRP、TNF-α、IL-6水平均低于对照组（均P＜0.05），表明 rhBNP+参附注射液治疗更利于改善AMI合并心衰患者冠状动脉微循环，多环节抑制神经内分泌系统的过度激活，降低hsCRP浓度及cTnT峰值，恢复左心室肌性扩张功能。
GJ直接参与心肌细胞间电偶联信号的传递，形成电兴奋扩散至细胞间，引导心肌同步化的收缩。
Cx43是组成心室肌细胞的主要缝隙连接蛋白，具有多元化磷酸化位点，对应其相应的激酶，Cx43磷酸化水平直接影响心房肌传导延缓和各向异性[8]。
心肌缺血受损时，Cx43的异质性重构导致缝隙连接功能受阻，心肌细胞内钙离子超载，心室肌非合胞体性收缩，心肌细胞间失电耦联，直接引起心肌传导阻滞、折返及Cx43表达水平的降低，继发心律失常，甚至死亡。
本研究中，观察组Cx43呈强阳性表达，端-端连接相对增加，相对表达量高于对照组，光密度值为（3.75±0.39）µm2，明显高于对照组的（2.28±0.37）µm2（P＜0.05），表明 rhBNP联合参附注射液治疗AMI合并心衰，利于减少GJ重构，改善细胞间偶联，最大程度维持Cx43在正常生理状态下的应有含量、分布及稳定磷酸化状态，保持心肌的电生理稳态，降低缺血心肌与正常心肌间电传导各向异质性，促进心肌同步收缩及心功能恢复，减少心律失常的发生。
总之，rhBNP联合参附注射液治疗急性心肌梗死合并心衰，能明显改善患者血流动力学及心功能，有效拮抗神经内分泌系统的过度活化，延缓心室重构水平，减轻心脏损伤，降低心肌纤维化程度，逆转Cx43去磷酸化及表达分布紊乱，抑制心肌梗死后Cx43 重构[10]，从而有效延缓病理性心肌肥厚进程，预防心律失常的发生。