B淋巴细胞的发育分化
B淋巴细胞的发育分化(共24张PPT)
抗原非依赖期
原
(1) immature B cell与多价的自身抗原结合后，被克隆清除(clonal deletion)，导致细胞程序性死亡(apoptosis)。
抗原依赖期
1、(原)祖B细胞（pro-B）阶段：
Clotting factors
Serum or Plasma多能干细胞 pro-B pre-B 不成熟 B 成熟B
↑
合成和分泌免疫球蛋白， 表达PC-1，而mIg、
MHCⅡ类抗原、CD19、
CD20、CD21等消失
B细胞的选择：
• 与自身抗原结合：
(1) immature B cell与多价的自身抗原结合后， 被克隆清除(clonal deletion)，导致细胞程序性死
亡(apoptosis)。
(2) immature B cell与可溶的(低价)自身抗原结合 后，迁移到外周，产生无反应的B cell。
• 在淋巴结中占淋巴细胞的25% • 在脾脏中为淋巴细胞的50%
• 骨髓中淋巴细胞主要为B细胞 • 胸腺中B淋巴细胞含量较少（<1%）
B淋巴细胞的发育
鸟类的法氏囊(bursa of fabricius)是B细胞分化的场所。 哺乳动物在胚胎早期，B细胞分化的最早部位是卵黄 囊，此后在脾和骨髓，出生后则在骨髓内分化成熟。
B 细胞的分化和发育过程
NeutroBph细ils 胞的分化过程可分为两个阶段
3、不成熟(Immature)B细胞阶段：
鸟类的•法非氏囊抗(bur原sa o依f fab赖riciu期s)是：B细在胞分中化的枢场所免。 疫器官中进行，与抗原刺激无关
→
Many others质细胞有关）
(1) immature B cell与多价的自身抗原结合后，被克隆清除(clonal deletion)，导致细胞程序性死亡(apoptosis)。
第九章 B细胞(2012)
二、抗原识别受体多样性产生的机制
1、组合造成的多样性
2、连接造成的多样性
3、体细胞高频突变造成的多样性
二、抗原识别受体多样性产生的机制
1、组合造成的多样性
理论上Ig V区基因片段的组合加上轻重链组合 后的多样性约为1.9106。
2、连接造成的多样性 ：
各基因片段连接的不精确性：插入、缺失、或核苷 酸替换等 ，增加了BCR和Ig的多样性。
主要事件： 功能性BCR的表达 自身免疫耐受的形成
一、BCR的基因结构及其重排
BCR—膜型免疫球蛋白（mIg)
免疫球蛋白肽链由两部分构成，即可变区（V） 和恒定区（C），由两个基因编码。两个基因 编码一条肽链。 重链V区基因是由三种胚系基因片段V、D、J拼 接而成。 轻链V区基因是由V、J两个基因片段拼接成。 V区基因的下游是编码C区的基因。 V基因是几个基因片段在B细胞发育过程中发生 重排。
（1）T细胞激活信号2 （2）抑制T细胞活化 CD152只表达于活化T细胞，含ITIM。
3、其它黏附分子： ICAM（CD54)、LFA－1
（四）其他表面分子
CD20 ：B细胞特异性标志，是治疗性单抗
识别的靶分子。
CD22：B细胞的抑制性受体 CD32：FcRⅡ，负反馈调节B细胞活化及 抗体的分泌
提高B细胞对Ag刺激的敏感性。
B细胞辅助受体 CD19胞浆区有9个 Tyrosine残基，可募集 信号分子。 抗原刺激诱导补体活 化，产生C3d 。C3d两 端结合抗原和CD21。 CD21与CD19交联，接 近BCR,由CD19分子增强 BCR对抗原敏感性。
CD21：EB病毒受体
（三） 协同刺激分子
BCR的胚系基因
免疫细胞-B细胞
3. Igα/Igβ(CD79 α/β)
１． 结构 ---由两条低分子量的肽链构
成，含很长的胞浆区
２．功能
--- 参 与 BCR 的 组 装 ， 稳 定 BCR结构
---传递BCR识别抗原的第一 信号到B细胞中
---BCR-Igα/Igβ 复 合 体 ： 与 第一信号的产生与传递有 关。
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（三）成熟B细胞（mature B cell）
最主要标志是膜表面出现IgD
同时表达mIgM和mIgD
成熟B细胞表达与B细胞功能相关的众多分子：
补体受体（CR1和CR2）、CD73、CD23、LFA-1 、ICAM-1、CD22、丝裂原受体、多种细胞因子受 体，归巢受体、MHC-II类分子、CD40。
➢ 传递：CD40传递第二信号到B细胞中。
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（三）Fc受体
• IgG的Fc II型受体（FcγRII，或称 CD32) 与免疫复合物中的IgG Fc段结合，有利于B细胞
对抗原的捕获和结合，以及B细胞的活化和抗体产生。
Fc受体还可与抗体包被的红细胞结合，如EA花环， 是鉴别B细胞的传统方法之一。
• IgE Fc受体（FcRⅡ): 活化B细胞表面, 即CD23分子，是一种 B细胞生长因子受体，可能在B细胞分化增殖中有重要作用。
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（四）补 体 受 体
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B细胞发育过程中的阴性选择 在B细胞发育过程中，可能出现针对自身抗
原的B细胞克隆。机体通过阴性选择过程清 除具有自身反应性的B细胞克隆，实现自身 耐受。
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B淋巴细胞的分化和表面标志
B淋巴细胞的分化和表面标志第七章淋巴细胞群及其亚群继胚胎早期卵黄囊、胎肝造血后，骨髓是胚胎和生后主要的造血器官。
髓骨不仅提供了所有免疫细胞的来源，而且是许多免疫细胞分化成熟的场所，因此骨髓是机体重要的中枢免疫器官。
骨髓的多能造血干细胞（multipotential haemopoietic stem cell）具有复制和分化的特点，在骨髓微环境中基质细胞、各种集落刺激因子（colony stimula ting factor,CSF）和其他造血因子（如红细胞生成素、白细胞介素）诱导下，分化为各种免疫细胞（图7-1）。
本章主要讨论T淋巴细胞及其按功能和表面标志不同所区分的T细胞亚群，B细胞发育和分化，NK细胞的表面标志和功能特点，以T细胞或NK细胞在高剂量IL-2刺激下所诱导的LAK细胞的功能。
图7-1 骨髓干细胞和免疫细胞的分化第一节B淋巴细胞的分化和表面标志与其他造血细胞相似，B淋巴细胞的祖细胞存在于胎肝（胚胎小鼠14天或通顺儿8-9周）的造血细胞岛（islanks of haemopoietic cells）中，此后B淋巴细胞的产生和分化场所逐渐被骨髓所代替。
B淋巴细胞（b lymphocytes）简称B细胞，是淋巴干细胞在鸟类法氏囊和哺乳类动物的骨髓中分化成熟而来，成熟的B细胞主要定居于淋巴结皮质浅层的淋巴小结和脾脏的红髓和白髓的淋巴小结内。
B细胞在抗原刺激下可分化为浆细胞，合成和分泌免疫球蛋白，主要执行机体的体液免疫（humoral immunity）。
一、B细胞的分化哺乳类动物B细胞的分化过程主要可分为前B细胞、不成熟B细胞、成熟B细胞、活化B细胞和浆细胞五个阶段。
其中前B细胞和不成熟B细胞的分化是抗原非信赖的，其分化过程在骨髓中进行。
抗原依赖阶段是指成熟B细胞在抗原刺激后活化，并继续分化为合成和分泌抗体的浆细胞，这个阶段的分化主要是在外周免疫器官中进行的。
1.前B细胞（pre-B cell）前B细胞是从骨髓中淋厂干细胞分化而来，只存在于骨髓和胎肝等造血组织。
B淋巴细胞
B细胞激活
2 Th细胞给予的协同刺激信号：由Th细胞和B细胞表面的协 同刺激分子间的相互作用产生。
CD40
是B细胞表面最重要的共刺激分子,可与T细胞表
面CD40L结合，对激活T细胞依赖性B细胞及阻止B细胞 凋亡有重要意义。 B7 表达于活化B细胞表面，通过与CD28结合而提供T 细胞活化的第二信号。
是一种膜 表面免疫球蛋白
2 Igα/ Igβ(CD79a/CD79b)
Igα和 Igβ均是Ig基因超家族的成员，有胞外区、穿膜区
和相对较长的胞质区。它们在胞外区以二硫键相连，
构成异二聚体。Igα/ Igβ跨膜区有极性氨基酸，而后 者以静电吸引mIg而组成BCR- Igα/ Igβ复合物。
参与Ig从胞内 向胞膜的转运
产生特异性抗体
分化成浆细胞
1 抗原非依赖期/中枢发育（无需抗原刺激） 祖B细胞 重链基因重排
骨 髓
前B细胞
轻链基因重排
未成熟B细胞
表达完整mIgM
初始B细胞
成熟B细胞
表达mIgM和mIgD
2 抗原依赖期
抗原
初始B细胞
外 周 免 疫 器 官
增殖/广泛的Ig可 变区体细胞突变
不再与FDC 表面抗原结合
非抗原依赖期
抗原依赖期 B细胞
作用 分泌抗体 呈递抗原 免疫调节
表面分子
BCR
Igα/ Igβ
辅助分子 CD19/CD21
协同刺激分子
胞内区有ITAM基序，可 传导抗原与BCR结合所产 生的信号。
BCR- Igα/ Igβ复合体
功能：特异性识别抗原 BCR (mIg) 意义：B细胞的主要标志，成熟B 细胞同时表达mIgM和mIgD
组成
b淋巴细胞分类
b淋巴细胞分类B淋巴细胞是人体免疫系统中非常重要的一类细胞，它们在对抗感染和疾病的过程中起着关键作用。
根据它们的功能和特征，B淋巴细胞可以分为多个亚群，每个亚群都有着特定的功能和作用。
我们来谈谈B淋巴细胞的起源和发育过程。
B淋巴细胞起源于骨髓中的造血干细胞，经过一系列分化和成熟过程后，最终形成成熟的B淋巴细胞。
在这个过程中，B淋巴细胞会经历不同的阶段，包括前体B细胞、成熟B细胞和记忆B细胞等。
每个阶段的细胞都具有特定的功能和特征。
成熟的B淋巴细胞可以分为多个亚群，其中包括B-1细胞和B-2细胞。
B-1细胞主要存在于腹膜腔和脾脏等组织中，它们在早期对抗感染和产生自身抗体等方面起着重要作用。
而B-2细胞则是成熟B 淋巴细胞的主要亚群，它们在体内主要负责产生抗体和参与体液免疫应答。
除了B-1和B-2细胞外，还有一类重要的B淋巴细胞亚群是记忆B 细胞。
记忆B细胞是在机体初次感染病原体后形成的一类长寿命细胞，它们可以长期存留在体内并在再次感染时快速产生抗体，起到快速应对感染的作用。
记忆B细胞的形成和存留对于机体长期免疫记忆的建立至关重要。
除了以上几类常见的B淋巴细胞亚群外，还有一些特殊的B淋巴细胞，如调节性B细胞和外周B细胞等。
调节性B细胞在体内起到调节免疫应答和维持免疫平衡的作用，它们通过产生抗炎因子和抑制性分子来抑制免疫反应的过度激活。
外周B细胞则主要存在于淋巴组织和外周血液中，它们在感染和炎症中发挥重要作用。
总的来说，B淋巴细胞作为免疫系统中重要的一员，其亚群的分类和功能多种多样。
通过对不同类型B淋巴细胞的研究，可以更好地理解机体免疫应答的调控机制，为疾病的治疗和预防提供理论基础。
希望未来能够有更深入的研究，揭示B淋巴细胞在免疫应答中的更多奥秘。
(人卫5版医学免疫学)第九章 B淋巴细胞
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1
第一节 B细胞的分化发育
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2
（一）BCR的基因结构及其重排
编码BCR的基因在胚系阶段以分隔的、数量众 多的基因片段的形式存在，在B细胞的分化发 育过程中，这些基因片段发生重排和组合，从 而产生数量巨大、能识别特异性抗原的BCR。
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3
BCR的胚系基因结构
• CD22：抑制性受体，负调节B细胞共受体。 • CD32（FcγRⅡ）：FcγRⅡB亚型负反馈调
节B细胞活化及抗体的分泌。
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第三节 B淋巴细胞的亚群
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CD5+B-1细胞
• 少数；
• 主要定居于腹膜腔、胸膜腔和肠道固有层中；
• 无需Th细胞的辅助，主要产生低亲和力的IgM， 能与多种不同的抗原表位结合，表现为多反应性；
40
25
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5
(40)
(25)
(4)
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6
BCR的基因重排及其机制
➢BCR胚系基因中被分隔开的基因片段通过基 因重排，形成VDJ（重链）或VJ（轻链） 连接后，再与C基因片段连接，进一步加工、 组装成有功能的BCR。
➢Ig首先是重链发生基因重排，随后是轻链重排。
➢IgV区基因的重排主要是通过重组酶的作用 来实现的。
（二）提呈可溶性抗原 活化B细胞
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结构：mIg-Igα/Igβ(CD79a/CD79b)复合物 功能：
• mIg：B细胞的特征性表面标志，识别结合特 异性Ag。
B淋巴细胞T淋巴细胞
第一信号： 抗原信号
第二信号： 协同刺激信号
1、CD28和CTLA-4分子
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Ag TCR
B7-1 CD28
ITAM M
激活后 24 h
CTLA4
CD28
ITIM
T 细 胞激活后表达抑制性受体 CTLA-4， CTLA-4 和 B7-1 分 子竞争性结合 通过 ITIM 传 递抑制信号
47
分期(骨髓内)
祖B细胞(pro-B)
（重链基因重排）
重链
μ
胞质
轻链
表面标 志
前B细胞(pre-B)
（轻链基因重排）
μ 替代轻链 类Ig Vpre-B,λ5
未成熟B细胞(immatureB)
（轻链基因重排、阴性选择）
成熟B细胞(mature-B)
μ μ+δ
κ或λ κ或λ
ｍIgM
ｍIgM ｍIgD
9、要学生做的事，教职员躬亲共做；要学生学的知识，教职员躬亲共学；要学生守的规则，教职员躬亲共守。2021/8/312021/8/31Tuesday, August 31, 2021 10、阅读一切好书如同和过去最杰出的人谈话。2021/8/312021/8/312021/8/318/31/2021 12:12:18 AM 11、只有让学生不把全部时间都用在学习上，而留下许多自由支配的时间，他才能顺利地学习……（这）是教育过程的逻辑。2021/8/312021/8/312021/8/31Aug-2131-Aug-21 12、要记住，你不仅是教课的教师，也是学生的教育者，生活的导师和道德的引路人。2021/8/312021/8/312021/8/31Tuesday, August 31, 2021
高 有 蛋白质
b细胞分化条件
b细胞分化条件
b细胞的分化条件是指促使干细胞或前体细胞分化为成熟的B淋巴细胞的环境因素。
B细胞分化是一个复杂的过程，涉及到多种信号通路和分子调控机制。
以下是一些常见的B细胞分化条件：
1. 细胞因子：细胞因子是一类能够影响细胞生长、分化和功能的蛋白质分子。
对于B细胞的分化，一些细胞因子如IL-7、IL-4、IL-6和IL-21等在体内环境中起着重要作用。
这些细胞因子可以通过激活特定受体并触发下游信号通路来促进B细胞的分化。
2. 受体信号：B细胞表面的受体，如B细胞受体（BCR）和CD40受体，也是促进B细胞分化的重要因素。
当这些受体与相应的配体结合时，会触发一系列的信号转导过程，最终导致B细胞的增殖和分化。
3. 适当的细胞微环境：B细胞分化需要适当的细胞微环境的支持。
比如，B细胞通常分布在淋巴结、脾脏等淋巴器官中，这些器官提供了适合B细胞分化的细胞相互作用、信号分子和营养物质。
4. 转录因子：转录因子是一类能够调控基因表达的蛋白质分子。
在B细胞分化过程中，一些特定的转录因子如Pax5、Ebf1和Ikaros等发挥着重要的作用。
它们通过调控特定基因的表达，进而控制B细胞的分化和功能。
需要注意的是，以上只是一些常见的B细胞分化条件，实际情况可能会更加复杂，还有其他因素也会对B细胞的分化产生影响。
医学免疫学第九,十章 B、T 淋巴细胞
浙中医大 微免教研室 刘文洪
9
重组酶包括：①重组激活酶基因（RAC）②末端脱 氧核苷酸转移酶③DNA外切酶，DNA合成酶等。
重组酶作用：可以从众多的V(D)J基因片段中个选择 1个V片段，1个D片段和一个J片段重排在一起，形 成V(D)J连接，最终表达为有功能的BCR
4.体细胞高频突变：在已完成Ig基因重排的基础上 ，成熟B细胞在外周淋巴器官生发中心接受抗原刺 激后发生。不仅能增加抗体的多样性，而且可导致 抗体的亲和力成熟。
浙中医大 微免教研室 刘文洪
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（三）B细胞在中枢免疫器官中的分化发育
造血干细胞→淋巴样干细胞→祖B细胞→前B细胞 →未成熟B细胞→成熟B细胞
CD32 有a和b两种亚型，其中b亚
型即FcγRIIB ，负向调控B细胞 的活化及抗体的分泌。
浙中医大 微免教研室 刘文洪
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Fc受体 (1) 组成：主要为FcγRⅡ-B1分子，含一个ITIM
（immuno-receptor tyrosine-based inhibitory motifs）免疫受体酪氨酸抑制基序基序。
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第一节 T细胞的分化发育
HSC在骨髓中分化成淋巴样祖细胞。可经血液循 环进入胸腺，在胸腺中完成T细胞的发育，成为成 熟T细胞，再经血液循环进入外周淋巴器官，主要 定居于外周淋巴器官的胸腺依赖区，接受抗原刺 激发生免疫应答。
高 糖类 多反应性 IgM>IgG
低/无 低/无
B-2 -
出生后 由骨髓产生
低 蛋白质 单特异性,尤其在免疫后 IgG>IgM
高 有
浙中医大 微免教研室 刘文洪
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第四节 B细胞的功能
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5、浆细胞（Plasma cell）阶段
Activated B cell
→Plasma cell •←又称抗体分泌
↑
细胞
•合成和分泌免疫 球蛋白，表达 PC-1，而mIg、 MHCⅡ类抗原、 CD19、CD20、 CD21等消失
B细胞的选择：
与自身抗原结合： (1) immature B cell与多价的自身抗原结合
•具有接受抗原的刺 激→并发生增殖分化 的能力，是抗体产 生的源泉细胞；其 中部分可成为记忆 性B细胞
5、活化（Activated）B细胞阶段
Mature B cell Activated B cell
•smIg水平逐 渐降低，sIg逐 渐增加
•发生免疫球蛋 白H链类别的转 换，其中的一 部分分化为小 淋巴细胞，即
•根据是否表达CD5将B细胞分B1和B2 •B1(CD5+)细胞：主要定居于腹腔、胸腔、及 肠壁的固有层，其产生的抗体有两个特点：1. 多为低亲和力的IgM、IgA和IgG3。2.产生多 种针对自身抗原的抗体。 •B2(CD5-)细胞：定位于淋巴器官，大多处于 静止期，抗原刺激及Th细胞辅助下激活为活 化的B细胞，增值、转换、改变、分化为浆细
•抗•抗原非依赖期源自•原 •抗原依赖期•多能干细胞 pro-B B
•
pre-B 不成熟 B 成熟
•
•
•
•
• •浆细胞
•
•IgαIgβ •链
•mIgM
•mIgM mIgD
1、(原)祖B细胞（pro-B）阶段：
发生于人胚胎的第9周
Stem cell → Early Pro-B cell → Late Pro-B cell
B淋巴细胞的发育
鸟类的法氏囊(bursa of fabricius)是B细胞分 化的场所。哺乳动物在胚胎早期，B细胞分化的最 早部位是卵黄囊，此后在脾和骨髓，出生后则在 骨髓内分化成熟。
B 细胞的分化和发育过程
B细胞的分化过程可分为两个阶段 •非抗原依赖期：在中枢免疫器官中进行，与抗原刺激无关
（与基质细胞有关） •抗原依赖期：在外周免疫器官中进行 ，依赖抗原刺激
分Pre-B cell 受体( 面表达，同时有MHC-II
链)在细胞表面表达 表达，CD19+、20+
3、不成熟(Immature)B细胞阶段：
Small Pre-B cell → Immature B cell ↑
•L链重排完成， smIgM，MHC-II类 分子表达量增多， CD19 + 、CD20 + , CD40 + ， CD21 +
后，被克隆清除(clonal deletion)，导致细胞 程序性死亡(apoptosis)。
(2) immature B cell与可溶的(低价)自身抗 原结合后，迁移到外周，产生无反应的B cell。 不与自身抗原结合：
immature B cell迁移到外周，发育为mature B cell。
B淋巴细胞
造血干细胞（HSC)
HSC是存在于造血组织中的一群最原始的造血细 胞。具有高度自我更新和自我复制的能力。
所有的血细胞都是由骨髓内的多能干细胞发育、 分化而来的。
血液的成分
•Blood
•Seru •Leukocytes,
m or Platelets and
Plasm RBC
a
•Serum Proteins •Mononucl •Polymorphonu ear Cells clear leukocytes
•smIgM同自身抗原结 合可产生抑制信号， 使→B细胞处于无功能 抑制状态，产生自身 耐受。未与自身抗原 结合的发育为mature
B cell
B细胞发 育的不 同阶段：
4、成熟（Mature）B细胞阶段：
Immature B cell →Mature B cell ↑
•表达smIgM、 smIgD， •CD19 + 、CD20 + ， CD40 + ， CD21 +
↑
↑
•DH－JH基因重 •VH－DHJH基因
排，无smIg表 重排，无smIg表
达
达， CD19+
2、前B细胞（pre-B）阶段：
Late Pro-B cell →
Large Pre-B cell → Small Pre-B
cell
↑ •终止H链基因重排， 无smIg表达，但部
↑ •VL－JL重排，Pre-B cell 受体(链)在细胞表
免疫细胞的 产生
•platelets •eosinophil •megakaryo•Pclyuteripotent•T Lymphocyte
•neutrophil
•hematopoietic
•
•stem cell •B Lymphocyte
•basophi l
•mast cell
•monocyte
B细胞选择
B细胞的动态变化：
当mature B cell进入外周时：
一部分不进入淋巴小泡，不能与抗原结合，只 能存活3天左右，称short-lived B cell。
一部分进入淋巴小泡，可被抗原结合，可存活 3－8周，称long-lived B cell。
•Ｂ细胞的表面标志
•B细胞亚群及功能
•common myeloid progenitor
•common lymphoid progenitor
•plasma cell
•Natural •Killer cell
•macrophage
•B细胞的来源与分 布
人类B细胞来自骨髓，并在骨髓中发育成熟 人B细胞占外周血淋巴细胞的10% ~ 20% 在淋巴结中占淋巴细胞的25% 在脾脏中为淋巴细胞的50% 骨髓中淋巴细胞主要为B细胞 胸腺中B淋巴细胞含量较少（<1%）
(or
Granulocytes) •Immunoglobulin•sLymphocyt •Neutrophils
•Complement es (T cells, B •Clotting factors cells & NK
cells) •Many others
•Eosinophils •Basophils
•B细胞的 免疫应答
•后期关注： •相关基因，转录因子，miRNA，信号通 路，疾病。