糖尿病肾病的治疗研究进展
SGLT-2抑制剂治疗糖尿病肾病的研究进展
SGLT-2抑制剂治疗糖尿病肾病的研究进展作者：王贺平连续来源：《中国现代医生》2021年第36期[摘要] 糖尿病肾病（DKD）是糖尿病常见的微血管病变，其发病的影响因素与糖尿病患病时间的长短、血糖、血压、血脂的水平有关。
这个疾病的发生机制复杂，在临床上的治疗难度较大。
DKD在终末期肾脏疾病（ESRD）的各种发病原因中占据着不容小觑的影响。
近几年钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂的出现及应用，给DKD患者的治疗带来了新的曙光，也是延缓病情的关键一步。
本文就SGLT-2抑制剂的肾保护作用、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）类药物的肾保护机制、SGLT-2抑制剂联合ACEI类药物的肾保护机制，SGLT-2抑制剂不良反应、局限性及总结展望等方面的研究进展进行综述。
[关键词] 糖尿病肾病;钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂;血管紧张素转化酶抑制剂;终末期肾脏疾病[中图分类号] R587.2;R692.9 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2021）36-0189-04Research progress of SGLT-2 inhibitor in treating diabetic kidney diseaseWANG Heping LIAN XuDepartment of Endocrinology，Hongqi Hospital Affiliated to Mudanjiang Medical University，Mudanjiang 157011，China[Abstract] Diabetic kidney disease（DKD）is a common microangiopathy in diabetes mellitus. The influencing factors of DKD onset are related to the duration of diabetes mellitus，the levels of blood sugar，blood pressure and blood lipid. The pathogenesis of this disease is complex and its clinical treatment is tough. DKD plays an important role in the pathogenesis of end stage renal disease. In recent years，the emergence and application of sodium-glucose cotransporter 2（SGLT-2）inhibitor have brought new dawn to the treatment of DKD patients and are also a key step to delay the disease. In this article，the overview was done concerning the research progress in renal protection of SGLT-2 inhibitors，renal protection mechanism of angiotensin converting enzyme inhibitors （ACEI），renal protection mechanism of SGLT-2 inhibitors combined with ACEI drugs，adverse reactions，limitations and prospects of SGLT-2 inhibitors.[Key words] Diabetic kidney disease;Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor;Angiotensin converting enzyme inhibitor;End-stage renal disease糖尿病肾病（Diabetic kidney disease，DKD）的治疗以改善血糖、血压、血脂、尿蛋白及生活方式等危险因素延缓終末期肾脏疾病（End stage renal disease，ESRD）的进程，但仍有40%以上通过接受正规治疗的患者面临着进展为ESRD的风险[1]。
新型醛固酮受体拮抗剂治疗糖尿病性肾病的研究进展新型醛固酮受体拮抗剂治疗糖尿病性肾病的研究进展
新型醛固酮受体拮抗剂治疗糖尿病性肾病的研究进展新型醛固酮受体拮抗剂治疗糖尿病性肾病的研究进展发布时间：2021-03-26T14:32:20.503Z 来源：《医师在线》2020年9月17期作者：邓平管品华[导读] 新型醛固酮受体拮抗剂治疗糖尿病性肾病的研究进展新型醛固酮受体拮抗剂治疗糖尿病性肾病的研究进展邓平管品华（湖南省常宁市中医医院；湖南常宁421500）[作者简介] 邓平，男，汉族，湖南常宁人，医师，本科，摘要：糖尿病肾脏疾病(Diabetic kidney disease, DKD)是由糖尿病所致的慢性肾脏疾病(Chronic kidney disease, CKD)，是终末期肾脏疾病的重要病因。
目前DKD的治疗主要包括生活方式改变，加强血压、血糖控制，减少蛋白尿，预防心脑血管并发症以及终末期的肾脏替代治疗等。
糖尿病肾脏疾病仍存在患病率高，缺乏有效延缓肾脏病进展手段等问题。
本文综述了新型醛固酮受体拮抗剂治疗DKD的研究进展。
关键词：新型醛固酮受体拮抗剂；糖尿病肾脏疾病；研究进展糖尿病肾脏疾病(Diabetic kidney disease, DKD)是由糖尿病所致的慢性肾脏疾病(Chronic kidney disease, CKD)，是终末期肾脏疾病的重要病因。
是糖尿病的微血管并发症之一。
中国目前糖尿病患病率高达10.9%[1]，其中以２型糖尿病为主，来自香港的流行病学资料[2]显示，２型糖尿病患者中约有32.5%~39%出现不同程度的蛋白尿，每年进展至终末期肾病的患者达22％以上。
近年来大型临床试验证实，一些新型醛固酮受体拮抗剂可能具肾脏保护作用。
本文就新型醛固酮受体拮抗剂治疗DKD的研究进展进行综述。
RAAS的激活参与到整个糖尿病肾脏疾病发病及进展过程中，RAAS抑制剂主要包括血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensinreceptor blockers，ARB)和醛固酮受体拮抗剂。
文献综述-糖尿病肾病的诊治进展
糖尿病肾病的诊治进展糖尿病肾病的筛查与诊断依据传统的Mogensen分期，糖尿病肾病被分为5期。
然而，国外大量研究提示，有部分糖尿病患者尿白蛋白水平正常，但肾功能已出现下降。
李红教授团队的研究也发现，近20%正常白蛋白尿的糖尿病患者eGFR降至60 ml/min以下。
2007年，美国肾脏病基金会（NKF）制定了肾脏病生存质量指导指南（NKF/KDOQI），建议用DKD（diabetic kidney disease）取代DN（diabetic nephropathy）；2014年，美国糖尿病协会（ADA）与NKF达成共识：DKD是指由糖尿病引起的CKD，主要包括GFR低于60 ml/min/1.73 m2 或尿白蛋白与肌酐比值（ACR）高于30 mg/g持续＞3个月。
《中国成人糖尿病肾脏病临床诊断的专家共识（征求意见稿）》对DKD的诊断具备以下标准之一即成立：①能够肯定高血糖与CKD的因果关系或高血糖为CKD的起始病因或排除了非DKD；②有病理学诊断的支持。
关于糖尿病肾病的筛查，2014年《中国成人糖尿病肾脏病临床诊断的专家共识（征求意见稿）》建议，首次筛查始于1型糖尿病诊断后5年和2型糖尿病诊断确立后，此后应每年筛查糖尿病肾病。
筛查指标包括：尿白蛋白排泄率（ACR/AER）、血清肌酐水平及估算肾小球滤过率（eGFR），如有CKD需进行分期。
推荐采集任意时点尿标本（清晨首次尿标本最佳）测定ACR，如有异常，应在3个月内至少进行2~3次ACR/AER检测，需有2次以上异常、并排除感染等其他因素，方可考虑诊断白蛋白尿。
此外，糖尿病伴肾脏损害，同时合并下列≥1项者需进行肾活检：①糖尿病病程＜10年而有显著肾脏病变；②大量白蛋白尿无糖尿病视网膜病变；③蛋白尿急剧增多或出现肾病综合征；④无法解释的肾功能迅速恶化；⑤有持续性镜下血尿。
糖尿病肾病的治疗策略糖尿病肾病的治疗策略主要包括：控制蛋白质摄入、控制血糖、控制血压、纠正血脂异常、正确使用利尿剂以及戒烟、限制食盐摄入和适当运动等。
中医药治疗糖尿病肾病的研究进展
精血虚竭ꎬ石药孤立ꎬ肾水燥涸ꎬ渴饮水浆ꎬ下输膀
胱ꎬ小便利多ꎮ” « 外台秘要» 曰:“ 房劳过度ꎬ致令肾
气虚耗ꎬ下焦生热ꎬ热则肾燥ꎬ肾燥则渴ꎮ” 均认为房
劳过度可引起肾气亏虚生消渴病肾病ꎮ
对于病机ꎬ« 素问水热穴论» 曰:“ 勇而劳
甚ꎮ 则肾汗出ꎬ肾汗出ꎬ逢于风ꎬ内不得入于脏腑ꎬ外
不得越于皮肤ꎬ客于玄府ꎬ行于皮里ꎬ传为跗肿ꎬ本之
于肾” ꎬ指出水肿之病本于 肾ꎮ « 素 问 至 真 要 大
华认为本病的基本病机是脾气虚弱ꎬ病机的关键则
发病机制归纳为脾肾阳虚ꎬ肾络瘀结或阴阳两虚ꎬ瘀
阻肾络ꎮ 姜威等 [４] 认为糖尿病肾病乃消渴病迁延
日久ꎬ脏腑受损ꎬ夹杂实邪ꎬ瘀血既是本病病理产物ꎬ
祖国医学对本病的病因病机、治疗研究等方面对糖
不断研究总结ꎬ结合现代生活环境、饮食习惯ꎬ提出
尿病肾病进行展述ꎮ
自己的观点ꎮ 张大宁 [１] 认为糖尿病肾病的主要病
范畴ꎬ现代中医规范命名为“ 消渴病肾病” ꎮ 本文从
１ 消渴病肾病的病因病机
脏腑功能失调所致ꎮ 现代中医学者在古人的基础上
祖国医学对糖尿病肾病的病因病机早有研究ꎮ
糖尿病肾病是糖尿病患者的主要并发症之一ꎬ
切相关ꎮ 明代« 景岳全书» 曰:“ 凡水肿等证ꎬ乃肺脾
也是糖尿病患者致死的重要因素ꎬ严重影响患者生
肾相干之病ꎬ盖水为至阴ꎬ故其本在肾ꎻ水化于气ꎬ故
活质量和生存时间ꎮ 目前西医治疗以调整饮食结
其标在肺ꎻ水唯畏土ꎬ故其制在脾ꎮ 今肺虚则气不化
构、控制血糖、控制血压、减少蛋白尿为主ꎬ尚无延缓
熟地、山茱萸、山药、金樱子、白术、当归、丹参、水蛭
SGLT-2 抑制剂治疗糖尿病肾病应用的研究进展
的最重要的机制被认为是葡萄糖被肾小管的重吸收 [6]，它的 作用主要是通过调节近曲小管钠－葡萄糖同向转运体 (SGLT) 来实现的。钠葡萄糖转运体已被发现的共有 6 个，分别是： SGLT1-6，而其中最受关注的是 SGLT1 以及 SGLT2。而这些 之间 SGLT2 表现出最重要的作用。在肾脏近曲小管 S1 段分 布的 SGLT2，是一种亲和力低、转运能力高的转运体，SGLT2 在血糖调节的功能中大概 90% 葡萄糖重吸收由其完成。而 存在于肾脏近曲小管的直部 (S2 及 S3 段 )，同时也存在于小 肠和其他组织的 SGLT1 重吸收的葡萄糖只有剩余未被吸收 的大概 10%[7,8]。从苹果树的根皮中分离出的化合物 Phlorizin 被 用 于 多 项 研 究 中，这 些 研 究 有 助 于 确 定 高 血 糖 症 有 助 于 T2DM 的胰岛素抵抗。后来被鉴定为对 SGLT1 和 SGLT2 均 起作用的非选择性 SGLT 抑制剂。但是，由于稳定性，非选择 性抑制和低生物利用度方面的困难，这种和其他早期 SGLT 抑制剂 ( 如 T-1095，舍格列净和雷莫列净 ) 可能未得到进一 步开发。因此抑制 SGLT-2 可有效降低循环中的葡萄糖含量。 在 T1DM 及 T2DM 相关实验上已经表明，体内循环处于血糖 升高状态时将会导致肾脏近曲小管 SGLT2 受体表达上调，造 成近端小管钠离子重吸收增加，进而到达远端小管液中的钠 离子降低，致密斑感受器被激活，导致肾小球滤过率增加，最 终引发一系列级联反应 [9]。与 SGLT2 抑制相关的安全性问题 包括低血糖症的潜在发展，尿路感染，肾功能不全和泌尿生殖 道真菌感染。连同在 SGLT2 基因具有家族性糖尿症的基因 突变的患者中观察到的正常肾功能，这些患者具有显着的糖 尿症，迄今为止的研究数据在一定程度上令人放心。
糖尿病患者肾病发生机制与治疗研究
糖尿病患者肾病发生机制与治疗研究糖尿病肾病，也称为糖尿病肾病病变，是糖尿病患者最常见的并发症之一，其发生机制非常复杂。
本文将对糖尿病患者肾病的发生机制进行详细探讨，并介绍目前的治疗研究。
一、糖尿病患者肾病的发生机制1. 高血糖导致肾小球损伤糖尿病患者长期的高血糖状态会导致肾小球损伤，主要表现为肾小球滤过率增加、肾小球基底膜增厚和系膜细胞增生等改变。
这些变化进一步导致肾小球的滤过功能受损，从而引发糖尿病肾病的发生。
2. 肾小管重吸收功能受损高血糖状态下，肾小管对葡萄糖的重吸收功能受到抑制，导致葡萄糖排出过多。
同时，尿液中葡萄糖浓度的增加也会引起渗透性利尿，进一步加重肾小管的负担。
这些因素都会导致糖尿病肾病的进展。
3. 细胞因子和炎症反应的参与在糖尿病患者肾病的发生机制中，细胞因子和炎症反应起着重要的作用。
高血糖状态下，肾脏中的细胞因子产生增加，炎症反应被激活，进而导致肾小球和肾小管细胞的损伤。
细胞因子和炎症反应的变化是糖尿病肾病的重要发病机制之一。
4. 氧化应激损伤的作用高血糖状态下，氧化应激水平增高，导致肾脏组织的氧化应激损伤。
氧化应激损伤会引起一系列的炎症反应和细胞凋亡，加重糖尿病肾病的程度。
二、糖尿病患者肾病的治疗研究1. 血糖控制的重要性糖尿病患者肾病的防治首先要从控制血糖水平开始。
通过降低血糖水平，可以减轻肾脏的负担，延缓糖尿病肾病的进展。
目前，临床上常用的药物包括胰岛素和口服降糖药物等，这些药物可有效控制糖尿病患者的血糖水平。
2. 蛋白质饮食的调整糖尿病患者肾病的治疗中，蛋白质饮食的调整也是非常重要的一部分。
在糖尿病肾病的早期阶段，适当限制蛋白质的摄入可以减轻肾脏的负担，延缓疾病的进展。
而在晚期糖尿病肾病中，适量增加蛋白质的摄入，可以满足机体的营养需求，减少肾功能的进一步恶化。
3. 药物治疗的进展目前关于糖尿病肾病治疗的研究还在不断进展中。
一些新型药物如骨形态发育不良细胞素（FGF-23）抗体和二磷酸鸟苷酸化酶抑制剂（ENPP1i）等被发现可以减轻肾脏损伤，改善糖尿病肾病的进展。
尿毒清颗粒治疗糖尿病肾病相关机理研究进展
17 Journal of China Prescription Drug Vol.17 No.2·综述·糖尿病肾病（DN）是一种高发的糖尿病微血管并发症，随着病情的进展，可能发展为慢性肾功能衰竭[1]。
据调查显示，病程超过 25年的糖尿病患者发生糖尿病肾病的几率约为25%～40%，其中发展为终末期肾脏病占比约为40%[2]。
常规西医认为，糖尿病肾病发病与肾小球血液流变学、动力学改变、氧化应激失衡、脂代谢紊乱等有关[3]。
中医学认为，糖尿病肾病属于“水肿、尿浊、虚劳”，属本虚标实，前期病在肝肾，随着病情发展，可累及脾脏，表现为脾虚湿浊，病变晚期，表现为肾络瘀结，五脏受损[4]。
尿毒清颗粒是一种中药复方制剂，是治疗糖尿病肾病的常用药物，本文将对尿毒清颗粒治疗该病的相关机理研究进展进行综述。
1尿毒清颗粒尿毒清颗粒的主要成分为大黄、黄芪、川芎、丹参、白术、制何首乌、茯苓、姜半夏、菊花及甘草，具有活血化瘀、通腑降浊、健脾利湿之功效，临床上常用于治疗糖尿病肾病、慢性肾功能衰竭、尿毒症早期等患者中脾虚血瘀症者、脾虚湿浊症者[5]。
现代药理研究认为，尿毒清颗粒能够改善肾性贫血，下调肌酐、尿素氮、血磷水平，提高血钙水平，能够减少透析率及透析次数[6]。
分析其成分，制何首乌补肾益精，党参、黄芪健脾益气，生大黄通腑泄浊，白术健脾除湿，姜半夏燥湿和中，茯苓利尿除湿，丹参、川芎活血化瘀，组方合理，配伍精当，与糖尿病肾病病机相契合，临床疗效显著。
现代药理研究，大黄中的主要成分为蒽醌类衍生物大黄酸，能够延缓肾小球硬化进程，抑制肾小管、系膜细胞增生；黄芪能够改善蛋白尿，调节免疫，减轻纤维生成，保护肾脏；丹参能够增加肾脏血流量，改善血液流变学指标，调节局部微循环障碍，发挥抗炎、利尿作用[7-8]。
2尿毒清颗粒对糖尿病肾病的治疗机理2.1调节信号传导作用2.1.1抑制转化生长因子β1表达糖尿病肾病的主要发病机制之一就是转化生长因子β1（TGF-β1）水平及活性上调。
中药防治糖尿病肾病作用机制的研究进展
８．张新雪，李杨，赵宗江，等．海昆肾喜对糖尿病肾病大鼠肾脏 保护作用及其对肾组织ＣＴＧＦ蛋白表达的影响．中华中医药 杂志，２００８，２３（６）：４９０—４９３． ９．吴泽成，刘慎微，董骏武，等．１２一脂氧合酶抑制剂黄芩索对２ 型糖尿病大鼠肾脏细胞外基质的影响及机制．中国中西医结 合肾病杂志，２００９，１０（２）：１１６～１１９． １０．刘慰华，黄河清，邓艳辉，等．黄连素对糖尿病肾损伤大鼠。肾 功能、氧化应激、肾脏醛糖还原酶的影响．中国药理学通报，
・６５５・
１．张浩军，李平，赵静波，等．糖肾方对糖尿病肾病大鼠肾组织 ＴＧＦ－ｐｌ及ＭＭＰ一９表达的影响．中国中西医结合肾病杂 志，２００９，１０（４）：２９０—２９４． ２．倪海祥，杨雪辉，朱峰，等．人参皂苷对糖尿病大鼠肾组织基 质金属蛋白酶２表达的影响．中国中西医结合肾病杂志， ２００９，１０（３）：２１１—２１３． ３．ＪｉＬ，ＹｉｎＸＸ，ＷｕＺＭ，ｅｔ ａ１．Ｇｉｎｋｇｏｂｉｌｏｂａ
节ＴＧＦ一８惭ａｄｓ信号传导系统：王月华等【ｌｌ Ｊ研究表明，益气养
阴消瘸通络中药（由黄芪、地龙、丹参、大黄等组成）能够减轻ＤＮ 大鼠病理损害，这一作用的实现可能是部分通过ｑＶ，Ｆ一口／Ｓｍａｄｓ 信号传导途径实现的，即降低受体激活型Ｓｍａｄ表达，上调抑制 型Ｓｍａｄ７表达。 ５抗炎 ５．１下调肾组织单核细胞趋化蛋白一１（ＭＣＰ一１）的表达 研究表明，Ｅ（１Ｍ的聚集与。肾组织内单核细胞的广泛浸润有 关，而ＭＣＰ一１是单核巨噬细胞特异性的趋化因子，它可以趋 化和激活单核细胞至炎症部位，启动炎症反应，因而通过干预 ＭＣＰ一１，能够起到治疗或延缓ＤＮ的作用【１２ Ｊ。赵宗江等【１２ Ｊ研 究表明，糖肾平胶囊可能通过下调ＤＮ大鼠肾组织ＭＣＰ一１蛋 白及ｍＲＮＡ表达而发挥治疗和预防ＤＮ的作用。 ５．２抑制核转录因子～出（ＮＦ一出）或黏附分子表达 近年来，ＤＭ。肾脏病变被视为是一种由代谢紊乱引起的炎症性 疾病。ＮＦ一出是炎症的中心调控因子，其激活后进入细胞核 内调节多种生长因子、趋化因子、黏附分子、细胞因子等的表 达【１３｜。因此，抑制ＮＦ一出或黏附分子表达，可起到保护ＤＭ 或ＤＮ肾脏的作用。杨莉等【１３Ｊ研究表明，０５７２２９２）；山西省自然基金资助项目（Ｎｏ．２００６０１１ｌｏｏ） 医药大学２００８级博士生，现工作于湖北中医药大学 （北京 ｌｏ００２９） 医学院（太原０３００２４） 医药大学（北京１０００２９）
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糖尿病肾病的治疗研究进展 糖尿病是一种代谢紊乱性综合征，目前全世界有超过5%的人口罹患此病。糖尿病肾病（DN）是糖尿病患者最严重的并发症之一，它是导致终末期肾病（ESRD）的主要原因，并且也给患者家庭及社会带来巨大的经济负担。一项研究显示，尽管严格控制血糖、积极治疗高血压、并通过阻断肾素-血管紧张素系统保护肾脏，糖尿病相关的ESRD的发病率仍在上升。专家预计，2030年将可能有超过4.7亿人出现糖尿病的前前驱症状，目前观察性证据显示糖尿病前期症状与早期肾病之间的关联密切相关(1)。DN的病因包括微血管病变，肾小球肥大，肾小球基底膜（GBM）肥厚和肾小球系膜扩大，其病理特点是肾功能的逐渐丧失，慢性炎症，氧化应激，血管重塑，肾小球、小管间质疤痕和蛋白尿 (2, 3)。 肾脏的主要生理功能就是通过选择性地过滤血液和清除代谢废物来制造尿液。肾单位是肾的基本结构单位，由肾小球、Bowman氏囊和集合小管组成。肾小球通过其负电荷和孔径控制选择性渗透。肾小球毛细血管是被内皮细胞分层，包含无数的直径70～90 nm的小孔 (4)。足细胞形成了一个紧密的相互交叉的网络足突，控制蛋白从毛细血管腔内滤过。这一层被称为多糖，带有负电荷，能够控制带负电荷的分子过滤，如白蛋白(5)。 1、糖尿病肾病的病理生理 代谢和血流动力学因素之间的相互作用激活几种常见的途径，导致肾小球疾病。除高血糖外，高血压、肥胖、血脂异常、吸烟、老年人、交感神经活动等均能够促进DN的进展。在分子水平上，氧化应激和炎症被认为是致病因素。另外，2型糖尿病与高血压的关系尤其强烈，据统计，79%的糖尿病患者都会并发高血压 (6)。肾小球组织学变化包括：（1）内皮细胞、上皮细胞或系膜细胞的增生，产生肿胀；（2）白细胞浸润导致炎症反应；（3）在血管内皮表面硬化/沉积的蛋白质/免疫复合物引起的肾小球基底膜增厚；（4）由于细胞外血浆蛋白、以及过量的基底膜和系膜基质的沉淀引起的玻璃样变和硬化；（5）其他变化如血漏纤维蛋白的沉积、肾小球内血栓提示的内皮损伤以及淀粉样变性沉积。这些变化能够诱发组织缺氧和损伤 ，以及肾小球滤过率的下降 (7)。 2、糖尿病肾病的治疗 目前，虽然临床上有很多不同的方法来治疗DN，临床治疗的目标是通过控 制血糖，血压和限制食物，以减少蛋白尿。因此，在临床实践中，往往采用多种治疗方法，而不是仅仅针对某一个因素进行治疗。此外，中医药在保护肾脏功能方面也能够起到很好的作用 (8)。 2.1 降血糖药 除了经典的治疗糖尿病的药物，如磺酰脲类、双胍类、α-糖苷酶抑制剂、PPAR激动剂等，还有一些新型的治疗糖尿病的药物也被用于糖尿病的治疗，如胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物 (9)、钠依赖性葡萄糖转运蛋白（SGLT-2）抑制剂 (10, 11)、新型的醛糖还原酶抑制剂(12, 13)、二肽基肽酶IV抑制剂（DPP-4）等(14)。这些药物能够特异性减轻跨膜上皮葡萄糖通量，减慢肾小球系膜细胞的增殖 (15)。 二甲双胍是磷酸腺苷依赖的蛋白激酶（AMPK）信号通路的激动剂，具有抗氧化、抑制内皮细胞凋亡以及血管内皮细胞功能障碍的作用(16)。二甲双胍能够通过激活AMPK信号通路，抑制氧化应激，进而减轻糖尿病诱导的肾足细胞损伤，减轻尿蛋白 (17)。GLP-1类似物和DPP-4都是基于肠促胰岛素的降血糖药物，除能降低血糖外，还具有保护血管内皮细胞、减轻局部炎症反应的作用，进而降低尿蛋白和抑制肾小球的硬化，延缓DN的发展(18)。而PPARγ激动剂能够改善胰岛素抵抗，减轻肾脏炎症反应、抑制肾系膜细胞的增生，减少尿蛋白的排泄(19)，如罗格列酮能够抑制基质金属蛋白酶-9（MMP-9）的表达，减轻肾脏炎症反应，进而显著降低DN患者尿微量蛋白水平 (20, 21)。 2.2 降血压药 目前，常用的降血压药物有利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）、及钙通道阻滞剂等。ACEI和ARB类药物不仅能降低血压，还能改善肾小球的功能，抑制肾脏的纤维化 (22)。使用ACEI类药物不仅能够降低循环血管紧张素II及醛固酮水平，同时能够增加循环缓激肽，并最终降低血压，此外其还能够减轻肾脏纤维化和炎症反应 (23)。不能耐受ACEI的患者，可以使用ARB类药物，如氯沙坦，可以防止微量白蛋白尿进展为显性肾病(24)。但是，由于肾素-血管紧张素系统（RAS）的负反馈调节作用，应用ACEI或ARB类药物会使体内肾素和血管紧张素代偿性增加，这限制了ACEI和ARB类药物进一步发挥肾脏保护作用。而肾素抑制剂，如Aliskiren，能够降低血管紧张素、angiotensin II、醛固酮水平和TGF-β的表达，抑制肾脏足 细胞的凋亡，发挥治疗DN的作用 (25-27)。 2.3 降血脂药 2001年，MeGarry等(28)提出，脂代谢异常是2型糖尿病及其并发症的原发性病理生理过程。罗云(29)的研究显示，血脂异常与DN存在着密切的关系，DN发生慢性肾衰患者与肾功能无异常的患者相比，其血液甘油三酯、胆固醇和低密度脂蛋白的水平均出现显著升高，且与肾功能存在负相关。脂质沉积在肾动脉能够导致肾动脉硬化，进而导致肾小球内压增高，加速肾小球硬化；沉积在肾小球基底膜能刺激细胞增殖和间质生成，导致肾脏损伤。 他汀类药物是临床应用最为广泛的一类降血脂药物，其为3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(3-hydroxy-3-mathylg1utary1-CoA，HMG-CoA)还原酶抑制剂(HMG-CoA reducase inhibitor，HRI)。HRI主要通过抑制HMG-CoA 还原酶，减少血清总胆固醇合成，同时增加低密度脂蛋白代谢，降低血清中LDL胆固醇水平，并有降低甘油三酯、升高高密度脂蛋白胆固醇的作用。他汀类药物能够通过抑制MARK通路级联激活，如SAPK／JNK和p38 MAPK 的活化，导致效应基因表达下调，抑制肾小球系膜细胞增殖及ECM的积聚(30)。氟伐他汀抑制肾小管间质细胞表达转录因子c-Jun蛋白，减少蛋白尿，从而减轻肾损伤。辛伐他汀能够抑制肾小管上皮细胞发生表型转化，减轻肾间质的纤维化(31)。 2.4 中药 临床和药理研究表明，很多中药、中药提取物或者中药复方对DN均有一定的保护作用。大黄酸及其盐类能够抑制肾小球系膜细胞，抑制肾肥大和尿蛋白排泄 (32)。番石榴叶总三萜（ttpgl）能够降低空腹血糖，增加胰岛素敏感性指数 (33)。水飞蓟素能够明显减低尿蛋白，显著降低TNF-α，和丙二醛（MDA）水平(34, 35)。 2.5其他 除上述药物外，抗氧化剂，如维生素E，能够抑制微血管细胞活性，进而抑制二酰基甘油-蛋白激酶C的通路的激活，对肾功能产生保护作用(36, 37)。由于早期糖尿病肾病会出现肾脏肥大及肾小球高滤过，而生长抑素类似物可有效减轻肾脏肥大，控制肾小球滤过率(38)。因此，在糖尿病肾病的防治中，生长抑素类似物也有一定的应用价值。 3. 总结 近年来，用于治疗糖尿病肾病的药物很多，但是，所有的治疗糖尿病肾病的目标仍以控制血糖、血压、降低蛋白尿，保护肾功能为主要目标。以此为基础，根据患者的实际情况选择合适的药物。除了西药外，中医药在糖尿病肾病的治疗过程中，也发挥着越来越重要的作用。
参考文献 1. Tabak AG, Herder C, Rathmann W, Brunner EJ, and Kivimaki M: Prediabetes: a high-risk state for diabetes development. Lancet 379: 2279-2290, 2012. 2. Xue R, Gui D, Zheng L, Zhai R, Wang F, and Wang N: Mechanistic Insight and Management of Diabetic Nephropathy: Recent Progress and Future Perspective. J Diabetes Res 2017: 1839809, 2017. 3. Liu KH, Chu WC, Kong AP, Choi Ko GT, Ma RC, Chan JW, et al: US assessment of medial arterial calcification: a sensitive marker of diabetes-related microvascular and macrovascular complications. Radiology 265: 294-302, 2012. 4. Qi H, Casalena G, Shi S, Yu L, Ebefors K, Sun Y, et al: Glomerular Endothelial Mitochondrial Dysfunction Is Essential and Characteristic of Diabetic Kidney Disease Susceptibility. Diabetes 66: 763-778, 2017. 5. Moriyama T, Sasaki K, Karasawa K, Uchida K, and Nitta K: Intracellular Transcytosis of Albumin in Glomerular Endothelial Cells After Endocytosis Through Caveolae. J Cell Physiol, 2017. 6. Kobori H, Nangaku M, Navar LG, and Nishiyama A: The intrarenal renin-angiotensin system: from physiology to the pathobiology of hypertension and kidney disease. Pharmacol Rev 59: 251-287, 2007. 7. Zoppini G, Targher G, Chonchol M, Ortalda V, Negri C, Stoico V, et al: Predictors of estimated GFR decline in patients with type 2 diabetes and preserved kidney function. Clin J Am Soc Nephrol 7: 401-408, 2012. 8. Tabatabaei-Malazy O, Atlasi R, Larijani B, and Abdollahi M: Trends in publication on evidence-based antioxidative herbal medicines in management of diabetic nephropathy. J Diabetes Metab Disord 15: 1, 2015. 9. Ahren B, Masmiquel L, Kumar H, Sargin M, Karsbol JD, Jacobsen SH, et al: Efficacy and safety of once-weekly semaglutide versus once-daily sitagliptin as an add-on to metformin, thiazolidinediones, or both, in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 2): a 56-week, double-blind, phase 3a, randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol, 2017. 10. Kakinuma H, Oi T, Hashimoto-Tsuchiya Y, Arai M, Kawakita Y, Fukasawa Y, et al: (1S)-1,5-anhydro-1-[5-(4-ethoxybenzyl)-2-methoxy-4-methylphenyl]-1-thio-D-glucito l (TS-071) is a potent, selective sodium-dependent glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitor for type 2 diabetes treatment. J Med Chem 53: 3247-3261, 2010. 11. Goodwin NC, Ding ZM, Harrison BA, Strobel ED, Harris AL, Smith M, et al: Discovery of LX2761, a Sodium-Dependent Glucose Cotransporter 1 (SGLT1) Inhibitor Restricted to the Intestinal Lumen, for the Treatment of Diabetes. J Med Chem 60: 710-721, 2017.