间充质干细胞制剂的作用机制探讨
《雷公藤甲素提高间充质干细胞免疫抑制功能及其机制初探》范文
《雷公藤甲素提高间充质干细胞免疫抑制功能及其机制初探》篇一一、引言近年来，间充质干细胞（Mesenchymal Stem Cells，MSCs）因其具有强大的免疫调节和再生能力，在临床治疗中得到了广泛的应用。
然而，其免疫抑制功能的调控机制仍然不够明确，如何提高其免疫抑制功能一直是研究的热点。
雷公藤甲素（Triptolide）作为一种从雷公藤根中提取的有效成分，具有显著的免疫抑制和抗炎作用。
因此，本文旨在探讨雷公藤甲素对间充质干细胞免疫抑制功能的影响及其潜在机制。
二、材料与方法1. 材料实验所需材料包括间充质干细胞、雷公藤甲素、免疫细胞及相应试剂等。
2. 方法（1）培养间充质干细胞，并加入不同浓度的雷公藤甲素进行处理；（2）采用流式细胞术、Western Blot等方法检测处理后间充质干细胞的免疫抑制功能相关指标；（3）将处理后的间充质干细胞与免疫细胞共培养，观察其对免疫细胞活性的影响；（4）通过基因芯片、PCR等技术分析雷公藤甲素对间充质干细胞基因表达的影响；（5）结合文献资料和实验结果，初步探讨雷公藤甲素提高间充质干细胞免疫抑制功能的可能机制。
三、实验结果1. 雷公藤甲素处理后，间充质干细胞的免疫抑制功能得到显著提高，表现为对T细胞增殖的抑制作用增强；2. 雷公藤甲素处理后，间充质干细胞的特定免疫抑制相关基因表达上调，如PD-L1等；3. 基因芯片分析显示，雷公藤甲素处理后，间充质干细胞的信号通路如TGF-β/Smad、Notch等也发生了变化；4. 机制初步探讨：雷公藤甲素可能通过上调间充质干细胞的PD-L1等免疫抑制相关基因的表达，同时激活TGF-β/Smad等信号通路，从而提高其免疫抑制功能。
四、讨论本研究表明，雷公藤甲素能够显著提高间充质干细胞的免疫抑制功能。
这可能与其上调间充质干细胞免疫抑制相关基因的表达、激活相关信号通路有关。
此外，雷公藤甲素的免疫抑制和抗炎作用可能为其提高间充质干细胞免疫抑制功能提供了基础。
干细胞在皮肤创面修复应用中的研究进展
干细胞在皮肤创面修复应用中的研究进展一、干细胞的来源1. 脂肪干细胞脂肪干细胞来源于成人脂肪组织，具有丰富的来源、易获得、多向分化潜能强、不易受到伦理限制等优点，因此在皮肤创面修复中备受关注。
实验证实，脂肪干细胞可以促进创面愈合，减少疤痕形成，并且可以辅助形成新的皮肤附件结构，如毛发、汗腺等，具有广阔的应用前景。
2. 骨髓干细胞骨髓干细胞是最早被发现和研究的一种干细胞类型，其来源广泛，易获得，可以通过各种诱导剂诱导分化成多种细胞类型，包括角质细胞、毛囊细胞等，因此也被广泛应用于皮肤创面修复领域。
3. 间充质干细胞间充质干细胞来源广泛，包括骨骼、脂肪、软骨、牙髓、肌肉等多种组织。
研究表明，间充质干细胞可以诱导成为角质细胞、黑色素细胞等皮肤组织细胞，从而在皮肤创面修复中发挥重要作用。
4. 胎盘干细胞胎盘干细胞来源广泛，易获得，不受伦理限制，且具有成熟细胞类型低表达抗原、免疫调节作用等优点。
在皮肤创面修复中也备受关注。
二、干细胞在皮肤创面修复中的作用机制1. 促进创面愈合干细胞能够分泌多种生长因子、细胞因子等，如表皮生长因子（EGF）、基质金属蛋白酶（MMP）、间充质干细胞来源因子（G-CSF）等，这些生长因子、细胞因子可以促进创面愈合，加速新生皮肤组织的形成，使创面愈合速度加快。
2. 抑制炎症反应炎症反应是创面修复的重要环节，但过度的炎症反应会影响创面修复的效果。
干细胞可以通过调节免疫系统，抑制炎症因子的释放，从而减轻创面周围的炎症反应，有利于创面愈合。
3. 促进血管生成血管生成是创面愈合的重要环节，而干细胞具有促进血管生成的作用，可以释放血管生成因子（VEGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）等，促进新血管的形成，为新生皮肤组织提供充足的营养和氧气，加速创面愈合。
4. 促进新生皮肤附件结构的形成除了促进新生皮肤组织的形成外，干细胞还可以促进新生皮肤附件结构的形成，如毛发、汗腺等，从而使皮肤完整、健康。
间充质干细胞在器官移植中发挥免疫抑制作用及机制探讨的研究进展
第１０卷 第５期２０１９年９月Ｖｏｌ． １０ Ｎｏ． ５Ｓｅｐ． ２０１９器官移植Ｏｒｇａｎ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ【摘要】 器官移植是终末期器官衰竭患者最有效的治疗手段。
将间充质干细胞（MSC ）用于器官移植已成为细胞疗法的重要组成部分。
然而，MSC 发挥免疫抑制作用的机制还有待进一步地挖掘，且影响MSC 发挥免疫抑制作用的因素很多，这些原因导致MSC 难以达到预期疗效。
在本综述中将通过介绍MSC 的免疫抑制作用及机制、影响MSC 发挥免疫抑制作用的因素以及MSC 的临床应用等方面来阐述MSC 在器官移植领域的研究进展。
【关键词】 间充质干细胞；器官移植；免疫抑制作用；凋亡；调节性T 细胞；移植物抗宿主病【中图分类号】R617，R392.4 【文献标志码】A 【文章编号】1674-7445（2019）05-0025-05·综述·尽管当前同种异体移植物短期存活率已极大提高，但如何使移植物长期存活仍是移植医师面临的一大挑战。
器官移植术后抗排斥反应仍然以联合应用钙神经蛋白抑制剂（calcineurin inhibitor ，CNI ）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin ，mTOR ）抑制剂、抗增殖剂等免疫抑制剂为主，不可避免地也抑制了受者的免疫系统，导致不同程度的免疫缺陷，进而引发感染、恶性肿瘤等并发症。
此外，免疫抑制剂对慢性排斥反应不敏感，移植物往往难以长期存活。
因此，我们亟需一种新的抑制免疫排斥反应的方法。
间充质干细胞（mesenchymal stem cell ，MSC ）来源于发育早期的中胚层和外胚层，表达主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex ，MHC ）Ⅰ、CD90、CD105和CD73，不表达CD45、CD34、CD14、CD11b ，具有自我更新、多向分化和归巢的能力，在特定的环境下，能够被诱导分化为神经、心脏、肝脏、骨、软骨、肌腱、脂肪、上皮等多种组织细胞。
释放膜微粒：间充质干细胞治疗的新机制
Ｍ ｉｒ ｐ ｒ ｉｌ ｔ ｕ ｉ ｎ Ａ ｖ ｌ Ｍ ｅ ｈ ｎ ｓ Ｕｎ ｅ ｌ ｉ ｇ Ｍ ｅ ｅ ｃ ｙ ｌ Ｓ ｅ Ｃｅｌ Ｔｈ ｒ ｐ Ｌ ｈ ｙ ， ， ＧＵＯ ｃ ｏ ａ ｔ ｅ Ｅｘ ｒ ｓｏ ： ｃ Ｎｏ ｅ ｃ ａ ｉｍ ｄ ｒｙ ｎ ｓ ｎ ｈ ｍａ ｔ ｍ ｌ ｅａ ｙ Ｉ Ｚ ｉｏ
源 于 间充 质 干 细 胞 的膜 微 粒 ， 能是 治 疗 过 程 中的 主要 参 与 者 。本 文 就 Ｍ Ｃ膜 微粒 的生 物 学 特 性 、 用 机 制 及 临 床 应 可 Ｓ 作
用 的可 能 性 等 问 题 进行 综 述 【 键词 】 间充质干细胞 关 分化 旁分泌 膜微 粒
【 中图 分 类 号 】 Ｒ １ 【 ６ ７ 文献 标 识 码 】 Ｂ 【 章 编 号 】 １７ — ３４ ２ １ ）３ ０ ６ — ３ 文 ６ ３ ０ ６ （０ ２ ０— １４ ０
【ｕ Ｓ ｍｍａｙ Ｍｅｅ ｃｙ ｌｓ ｍ ｃｌ ｉ ａ ｋｎ ｆａｕｔｓ ｍ ｃｌ ｗｔ ｈ ａ ａｉｅ ｏ ｅ －ｅｅ ａ ａ ｄ ｍｕ ｉｌ ｒ】 ｓｎ ｈｍａ ｔ ｅｌ ｓ ｉｄ ｏ ｄ ｌ ｔ ｅｌ ｉ ｔｅ ｃｐｃｔ ｓ ｆｓｌ ｒｎｗ ｌ ｎ ｌｐｅ ｅ ｅ ｈ ｉ ｆ ｔ
《2024年雷公藤甲素提高间充质干细胞免疫抑制功能及其机制初探》范文
《雷公藤甲素提高间充质干细胞免疫抑制功能及其机制初探》篇一一、引言间充质干细胞（Mesenchymal Stem Cells，MSCs）因其具有强大的免疫调节和再生修复能力，在临床治疗和基础研究中备受关注。
近年来，雷公藤甲素作为一种具有显著免疫抑制作用的药物，被广泛应用于自身免疫性疾病的治疗。
本文旨在探讨雷公藤甲素对间充质干细胞免疫抑制功能的影响及其潜在机制，为进一步的临床应用提供理论依据。
二、材料与方法1. 材料本实验所用间充质干细胞来源于骨髓，经组织培养技术分离纯化；雷公藤甲素购自Sigma公司。
2. 方法（1）间充质干细胞的体外培养及处理在无菌条件下，分离、培养和扩增间充质干细胞。
采用不同浓度的雷公藤甲素处理间充质干细胞，观察其生长情况及免疫抑制功能的变化。
（2）免疫抑制功能检测通过共培养实验，检测雷公藤甲素处理后的间充质干细胞对T细胞增殖、细胞因子分泌等免疫反应的影响。
（3）分子生物学技术运用RT-PCR、Western Blot等技术检测雷公藤甲素处理后，间充质干细胞相关免疫调节基因及蛋白的表达情况。
三、实验结果1. 雷公藤甲素对间充质干细胞生长的影响实验结果显示，在适当浓度下，雷公藤甲素能促进间充质干细胞的增殖，提高其活性。
过高浓度的雷公藤甲素则会对间充质干细胞的生长产生抑制作用。
2. 雷公藤甲素增强间充质干细胞的免疫抑制功能共培养实验结果显示，经雷公藤甲素处理的间充质干细胞能有效抑制T细胞的增殖，降低细胞因子如IFN-γ、IL-2等的分泌，从而增强其免疫抑制功能。
3. 分子机制探讨通过RT-PCR、Western Blot等技术检测发现，雷公藤甲素处理后，间充质干细胞中相关免疫调节基因（如TGF-β、IDO等）的表达上调，同时检测到相关免疫调节蛋白（如PD-L1等）的表达增加。
这些基因和蛋白的改变可能参与了雷公藤甲素增强间充质干细胞免疫抑制功能的过程。
四、讨论本研究表明，雷公藤甲素能提高间充质干细胞的免疫抑制功能。
间充质干细胞的免疫调节作用及临床应用
Human gene therapy, 2015, 26(8): 506-517.
MSCs have been shown to exert profound anti-inflammatory and immunomodulatory effects on almost all the cells of the innate and adaptive immune systems via a variety of mechanisms, notably cytokine and chemokine secretion. 间充质干细胞具有很强的抗炎作用和显著的免疫调 节效果，其通过一系列复杂的调控机制几乎对固有免疫 和获得性免疫所有的免疫细胞都具有调节作用，最显著 的调节机制是细胞因子和趋化因子的分泌。 Cytokines most commonly do not directly affect the target cells but interact with other biologically active factors to achieve the effect of immunosuppression. 细胞因子通常不直接作用于靶细胞，而是通过与其 它的生物活性物质相互作用来达到免疫抑制的效果。
MSCs exert immunomodulatory effects by both cell-to-cell contacts and by secreting biologically active substances, growth factors, cytokines and chemokines. 间充质干细胞通过细胞与细胞间的直接接触，以及 分泌生物活性物质，如生长因子，细胞因子和趋化因子 等行使其免疫调节的作用。 It should be pointed out that the immunomodulatory effects of MSCs are jointly executed by both secretory factors and direct cell-to-cell contacts. 间充质干细胞的免疫调节作用是通过分泌生物活性 物质和细胞与细胞之间的直接接触两者联合来起作用的。
间充质干细胞的免疫调节机制及其在器官移植中的临床应用
、
引 言
间充 质 干 细 胞 （ ｓｎｈｍ ｌ ｔ ｅ ，Ｍ Ｃ 是 一 种 ｍｅｅｃｙ ａ ｓ ｍ ｃｌ ｅ ｌ Ｓ）
具有多分化 潜能 的成 体干 细胞 ，具有很 高 的可塑性 。目前
认为 ＭＳ Ｃ几乎 存 在 于人 体 所 有组 织 ，如骨 髓 、肌 肉、脂
第２ １ 年 第 ２期 ２卷 ３月 ０１
器官移植
Ｏｒ ａ ｒｎ ｐ ａ ｔｔ ｎ ｇ ｎ Ｔ ａ ｓ ｌ ｎａ ｉ ｏ
Ｖｏ． Ｎ ． Ｉ２ ｏ２ Ｍａ ０１ｌ Ｌ２
间充质 干细 胞 的免 疫 调 节 机 制及 其在 器 官移 植 中的 临床 应 用
赵江宁 综述
一
陈运 贤
除 了直 接 影 响 淋 巴 细 胞 ，ＭＳ 还 通 过 抗 原 提 呈 细 胞 Ｃ
（ ｎｉ ｎｐｅｅｔ ｇｃｌ ，Ａ Ｃ） 实现 对 免疫 细 胞 的间接 调 ａｔ ｅ．ｒｓｎｉ ｅｓ Ｐ ｇ ｎ ｌ 控 ，其 中树 突状 细胞 （ Ｃ）是参 与 ＭＳ Ｄ Ｃ免疫 调节反 应 中
最 重 要 的 Ａ Ｃ Ｍ Ｃ可 干 扰 Ｄ 的 分 化 、 成 熟 、功 能 的 各 Ｐ。 Ｓ Ｃ
２ ３二氧化酶 （ｎｏｅｍｉ ，－ｉ ｙｅａｅ Ｄ ，后者可 ，一 ｉｄｌａ ｎ ２ ３ｄｏ ｇｎｓ ，Ｉ Ｏ） ｅ ｘ 通 过色 氨酸途径抑制效应细胞的增殖反应 ，这可能是 ＩＮ Ｆ． 的抑制增殖作 用 的机 制。但亦 有试验显 示 ，ＭＳ Ｃ可促 进 Ｂ
研究发现 ，Ｍ Ｃ在体 内外均 显示 出以免疫抑 制为 主的 Ｓ 免疫调节作用。一般认 为 ，ＭＳ Ｃ作用于绝大多数靶细胞 时 ， 需要进行黏附因子介导的细胞与细胞 间接触才能发挥作 用 ， 如 Ｍ Ｃ抑制 Ｔ淋巴细胞增殖 的过程 中 ，其表面 的抑 制性分 Ｓ
间充质干细胞修复原理
间充质干细胞修复原理今天来聊聊间充质干细胞修复原理的事儿。
大家平时有没有看到过那种房子破了个洞，建筑工人就带着各种材料来修补的场景？其实间充质干细胞修复呢，就有点像这个过程。
间充质干细胞是一种多能干细胞，它就像是身体里的一个万能修理小工匠。
比如说我们身体因为受伤啦，或者是生病导致某些组织器官受损，那这个时候间充质干细胞就出动了。
这就要说到间充质干细胞的一个重要特性——它具有分化能力。
打个比方，它就像是一个橡皮泥，你可以把它捏成不同的形状。
在身体里呢，它能够分化成不同类型的细胞，像骨细胞、软骨细胞、肌肉细胞等等。
比如说骨折了，间充质干细胞就可以分化成骨细胞来帮助修补断裂的骨头。
还有啊，间充质干细胞可以分泌很多种生物活性因子。
这就相当于小工匠不光会修东西，还带着各种好用的工具。
这些生物活性因子能够调节身体的免疫系统，抵抗炎症。
有趣的是，就像一个热闹的市场上如果有捣乱的小混混（炎症因子），这些活性因子就像是维持治安的警察，把捣乱分子管住，给身体受伤或者受损的部位创造一个良好的恢复环境。
老实说，我一开始也不明白为啥它能这么神奇。
后来查阅了一些资料才知道，这背后可是有深厚的理论依据的。
从科学上讲，细胞间通过信号通路来传递信息，间充质干细胞就是靠着准确的信号接收和发送来完成它的修复工作的。
那么在实际应用方面也有很多例子。
比如说在一些膝关节软骨损伤的治疗中，医生会考虑移植间充质干细胞。
因为膝关节软骨一旦磨损，靠自身的修复能力很难恢复到以前的状态，间充质干细胞就可以分化成软骨细胞来填补这个空缺。
不过这里也要注意哦，虽然间充质干细胞修复很有潜力，但目前相关的研究还在继续发展完善，还有很多技术和安全性方面的问题需要去解决。
比如说细胞移植后的兼容性，就如同给两个不熟悉的人安排住到一起，搞不好会出一些状况。
说到这里，你可能会问：那我们怎么获取足够的间充质干细胞来进行这些治疗呢？目前比较常见的来源是骨髓、脂肪组织等。
但是怎么能更高效、更安全地采集和运用，这就是科学家们一直在探寻的。
间充质干细胞对内毒素诱导急性肺损伤大鼠的保护机制研究
【 摘要 】 目的
实验室养 育 的实 验大 鼠 １ ０ ５只 ， 采 取随机分 组形式分 成 ５组 ， 每组 ２ １ 只， Ａ组 经尾部 注射 ５ ｍ ｇ ／ ｋ ｇ 生 理
盐水。 Ｂ 组经尾部 注射 ５ ｍ ｇ ／ ｋ ｇ 内毒素 ， ｃ 组经尾部注射 ５ ｍ ｇ ／ ｋ ｇ 内毒素 ＋ ０ ． ５ ｍ ｌ 高剂量间充质干细胞 （ ２ × １ ０ ６ ／ ｍ１ ） ， Ｄ组 经尾部注射 ５ ｍｇ ／ ｋ ｇ内毒素 ＋ ０ ． ５ ｍｌ 高剂量 间充质 干细胞 （ １ ×１ ０ ６ ／ ｍ１ ） ， Ｅ组经尾部 注射 ０ ． ５ ｍｌ 高剂 量 间充质干 细胞 （ ２ Ｘ １ ０ ６ ／ ｍ１ ） ， 观察各组 大 鼠的肺部 组织学形态 、肺湿重 ／ 干重 、肺动脉气 血分及炎症反
取得较 为 良好 的治疗 效果 。有研 究统计数据 显示 ， 抑郁 症和 焦虑症共 病患者 ， 占到 了抑郁 症患者 与焦 虑症患者人数 总数
的２ ７ ％ 左右 。选 择性 ５ 一羟 色胺 再摄取抑 制剂是治疗 社交焦
虑症的一线用药 ， 同时也可 以作为两者共病 的一个 药物选择 ， 若无效可选择 苯乙肼或反苯环 丙胺等类药物 。也有其 他的研 究结果显 示 ， 通过对患 者采用奈 法唑酮进 行共病 治疗 ， 用 药 １ ２周后 ， 其抑 郁与焦 虑心 理精神状 况均得 到了 明显 的改善 。 抑郁症 和广泛性 焦虑共病 时 ， 可以采取米 氮平进 行治疗 ， 能 够取得一 定的治疗效 果 ， 一 般这种共病 患者的残疾率及 功能 损害会 明显增加 。最后 ， 由于抑 郁症与焦 虑障碍均可 以采用 帕罗西汀进 行单病治疗 ， 所 以将 其应用 于共 病治疗 中也是 可
行的
抑郁 药物 ， 然后 在药物 治疗 的基 础上 ， 进一 步对患 者实施 心 理 治疗 。临床 中心理 与药物联合 治疗抑郁症 的方式 ， 是较 为 普遍与 常见的 ， 也 能够对患者起 到较为 良好 的治疗效 果 。
间充质干细胞在体内的作用机制
间充质干细胞在体内的作用机制摘要：随着细胞组织工程的研究不断深入，对干细胞在体内机制的不断了解研究，21世纪在全球多个国家药品管理局批准了干细胞制剂进入临床运用，为传统医药无法治疗和控制的疾病，提供了新的治疗途径，本文主要介绍现已广泛应用于临床的间充质干细胞制剂的作用机制。
关键词：间充质干细胞；作用机制干细胞技术研究为人类疾病的治疗提供的新的途径、方法和手段，干细胞在生命科学、新药试验和疾病研究这三大生物医药领域发挥重要作用。
目前，临床应用最为广泛之一的间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSC）是干细胞家族的重要成员。
它可以在体内或体外特定的诱导条件下，可分化为脂肪、骨、软骨、肌肉、肌腱、韧带、神经、肝、心肌、内皮等多种组织细胞，连续传代培养和冷冻保存后仍具有多向分化潜能，可作为理想的种子细胞用于衰老和病变引起的组织器官损伤修复。
一、间充质干细胞的治疗作用机制1.归巢作用MSC的归巢作用可能与以下几个方面有关：1.1.表达大量趋化因子和趋化因子受体（CXCR4）并且能够通过向炎症趋化因子和细胞因子迁移归巢到炎症部位[1，2]。
1.2.MSC表面的CD44使间充质干细胞与内皮细胞上的E-选择蛋白结合从而归巢到含内皮细胞的炎症部位[3]。
1.3.整联蛋白和黏附因子（ICAM-1、ICAM-2、VCAM-1、ALCAM）参与间充质干细胞与内皮细胞的结合[4，5]。
2.免疫调节作用（主要为免疫抑制）[6]MSC可能先通过免疫激活的T细胞释放IFNγ、TNFα和IL-1等细胞因子，进而刺激MSC产生大量不同趋化因子和一氧化氮（nitric oxide，NO）；趋化因子招募T细胞向MSC聚集，MSC生成的NO抑制T细胞增殖，产生免疫抑制效果。
3.抗炎作用3.1.MSC可能通过CD4+CD25+FOX P3+Treg细胞和IL1-RA表达来抑制IL-1?因子的作用。
3.2.MSC显著下调炎症组织中的炎症因子IL-1?，TNF和IFN-γ的表达，上调血清中抗炎因子IL-10和CD4+CD25+FOX P3+Treg细胞的表达，进而下调炎症因子和上调抗炎因子的表达来抑制炎症反应。
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间充质干细胞制剂的作用机制探讨
间充质干细胞(mesenchymalstem cells, MSCs)是一类具有自我更新和多向分化潜能的成体干细胞。
来源于胚胎发育早期的中胚层，是一种异质性的细胞群体，机体内的MSCs包含自胚胎发育早期及之后不同发育阶段的干细胞及分化后代。
人体几乎所有的组织都含有MSCs,多种组织和器官中MSCs含量丰富, 如骨髓、脂肪、牙髓、脐带和胎盘等, 不同来源的MSCs蛋白质表达谱系不同,其特性也略有差异, 但都满足国际细胞治疗协会制定的MSCs鉴定最低标准, 普遍具有自我更新能力、多向分化潜能和免疫调节等功能。
MSCs表达低水平的人类白细胞抗原Ⅰ(humanleucocyte antigen, HLA-Ⅰ)类分子, 免疫原性较弱。
MSCs不表达HLA-Ⅱ类分子和B7-1, B7-2, CD40, CD40L等共刺激分子, 这些分子是效应性T 细胞激活所必需的。
共刺激分子的缺失，使得T细胞因缺少第二信号而不能激活, 导致辅助性T细胞(helper Tcell, Th细胞)的无反应性, MSCs因此具有免疫豁免的特性, 异体移植也不会引起严重的免疫排斥反应。
MSCs能够主动迁移到组织损伤的部位, 参与免疫调节和组织损伤修复。
这些特性赋予了MSCs在组织工程和再生医学领域广阔的应用前景, 使其成为细胞治疗领域最具临床应用价值的干细胞。
MSCs可产生大量生物活性物质，具有造血支持、提供营养、激活内源性干/祖细胞、组织损伤修复、免疫调节、促进血管新生、抗细胞凋亡、抗氧化、抗纤维化以及归巢等多方面的作用。
临床试验结果表明，MSCs在许多疾病治疗中都表现出很好的效果, 特别是自身免疫性疾病、组织损伤性疾病和退行性疾病等。
然而，MSCs在疾病治疗中的作用机制尚不明确，本文重点介绍了目前研究发现的MSCs作用机制，这些机制主要包括旁分泌作用、免疫调节、细胞间物质传输、转分化等。
1．旁分泌作用
MSCs旁分泌作用可以产生大量的可溶性细胞因子、趋化因子和生长因子等促进组织损伤的修复, 通常被认为是MSCs参与组织损伤修复的主要机制。
此外, MSCs还通过产生膜结合的小分子蛋白发挥作用,如整合素家族蛋白和黏附分子等，包括旁分泌因子和膜结合的小分子蛋白在内的大量生物活性物质协同作用形成一个综合的复杂调控网络, 可激活靶细胞内多条信号通路。
MSCs移植后可迅速迁移到组织损伤部位, 通过旁分泌作用激活组织内源特异性干/祖细胞的增殖和分化, 对于组织损伤的修复进程发挥重要作用。
研究发现, MSC产生的生物活性物质参与免疫调节、血管新生、抗细胞凋亡、抗氧化、抗纤维化和趋化作用等多个生物学进程。
一种因子可参与多个生物学进程的调控, 如血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growthfactor, VEGF)既参与血管新生, 也参与到抗细胞凋亡的进程。
2 . 免疫调节作用
MSCs的免疫调节作用具有很强的可塑性, 局部微环境刺激因子的种类和数量不同, 静息状态的MSCs既可以被激活变为促炎的MSC1型,也可以被激活转变为抗炎的MSC2型。
在大量促炎因子(如IFN-γ,TNF-α等)刺激下, 或TLR3激活后, 静息状态的MSCs会被激活转变为抗炎MSC2型, 产生大量的NO/IDO等免疫调节因子以及趋化因子, 通过抑制效应性T细胞的功能, 诱导调节性T细胞(Treg)产生等机制发挥免疫抑制作用。
而在低水平的促炎因子(如少量IFN-γ, TNF-α等), 或TLR4激活后, 或高水平的抗炎因子(如TGF-β,IL-10等)刺激下, 静息状态的MSCs会转变为促炎MSC1型。
促炎MSC1仅产生少量免疫调节因子, 通过释放趋化因子募集淋巴细胞到达炎症发生部位, 可促进效应性T细胞的增殖、激活和分化,抑制调节性T细胞的产生。
MSCs发挥免疫调节作用, 主要通过两种方式: 一种是旁分泌细胞因子, 包括IDO，PGE2,
IL-6,IL-10和TGF-β等; 另外一种是细胞与细胞间直接接触依赖的机制。
MSCs无论对固有免疫细胞包
括自然杀伤细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞和树突状细胞等,还是对获得性免疫细胞包括T 细胞和B细胞等, 都有较强的免疫调节作用。
3 . 细胞间物质传输
胞外囊泡(extracellular vesicles, EVs)是一类重要的细胞间传输介质，在细胞与细胞之间物质传输和信号交流方面发挥至关重要的作用。
MSCs产生的胞外囊泡其内包裹的生物活性物质具有免疫调节作用, 还可对多种组织损伤进行修复。
此外, MSCs与靶细胞之间还可通过形成隧道纳米管(tunneling nanotubes,TNTs)、主动转运线粒体和内质网等细胞器以及其他胞质成分。
间充质干细胞通过胞外囊泡和隧道纳米管进行细胞与细胞间的物质传输通常认为是旁分泌机制的不同作用方式。
4 . 多向分化潜能(体内MSCs的转分化仍存争议)
MSCs具有分化成多种细胞类型的潜能，在特定信号和局部微环境的刺激下通过调控基因的差异性表达, 不仅可以分化为中胚层来源的细胞类型, 包括心肌细胞，血管内皮细胞，成脂、成骨和成软骨等细胞, 也可以转分化为消化道上皮细胞、肺细胞、肠道上皮细胞、肌肉细胞等内胚层来源的细胞, 还可以转分化为表皮细胞和神经细胞等外胚层来源的细胞(图1)。
多条信号通路参与MSCs的细胞分化进程, 其中Wnt和TGF-β超家族这两条主要的信号通路在细胞分化进程中发挥关键作用, 激活MSCs表面的Wnt信号通路受体会导致下游信号转导，调节MSCs的增殖和分化等细胞进程。
不同
组织来源的MSCs都具有很强的多向分化能力, 其中羊膜来源的MSCs亚群具有类似胚胎干细胞分化潜能的特性，表达Oct-4, Nanog,SOX-2, SSEA-4, REX-1等多种全能性标志基因的转录因子。
MSCs 具有三个胚层多向分化的能力，可广泛应用于药物筛选、组织工程和细胞治疗等领域。
小结和展望
大量临床实验结果表明, 因疾病不同, 所需的最佳剂量、细胞用药的途径以及使用细胞的频率等都有所差异。
普遍认为, 制约MSCs长期疗效的限制因素主要是移植后MSCs在体内滞留时间和存活时间较短。
研究者通过探索不同的方法致力于增强MSCs内在的生物学活性以提高治疗效果, 通常从以下4个方面改善疗效：(1)移植足够的细胞剂量, 静脉回输最佳剂量为1.0×106~2.0×106个MSCs/kg体重；(2)增强MSCs归巢到组织损伤部位的能力；(3)抑制移植后细胞凋亡进程, 延长MSCs 的存活时间；(4)增强MSCs的旁分泌作用, 如低氧或γ-IFN预处理MSCs可提高MSCs产生生物活性物质的能力。
通常基因修饰MSCs可显著增强操作基因的功能,如过量表达CXCR4基因,可增强修饰MSCs的迁移能力;过量表达Bcl-2基因,可增强修饰MSCs的抗凋亡能力,修饰细胞能够产生更多的血管内皮细胞生长因子,显著提高损伤心肌细胞的存活能力;过量表达Miro1基因,可增强修饰MSCs的线粒体转移能力。
然而,过量表达特定基因可能会带来未知的风险,临床试验前需充分考虑其安全性。