集落刺激因子研究进展

集落刺激因子研究进展

集落刺激因子（colony stimulating factor, CSF）是在进行造血细胞体外研究中发现的一类细胞因子，能刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的造血祖细胞增殖分化，并在半固体培养基中形成相应细胞集落。从广义上，凡是刺激造血的细胞因子都可以统称为CSF。随着研究的深入，发现集落刺激因子可以动员骨髓中中性粒细胞迁移至外周血中；促进骨髓中中性粒细胞前体分化和增殖；增强中性粒细胞的功能。主要包括IL-3、IL-7、Flt3L、GM-CSF、M-CSF、G-CSF、SCF、EPO和TPO等。

白介素IL-3可刺激皮肤上皮细胞、CD4-CD8-TCRαβ细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞的增殖，阻值肥大细胞发生程序性死亡。

干细胞因子（Stem Cell Factor，SCF）又称肥大细胞因子，是c-kit的配体，主要以跨膜型、分泌型形式存在。SCF主要由骨髓基质细胞产生。SCF促进IL-3依赖的早期造血前体细胞的增殖和分化，促进肥大细胞增殖，促进黑色素母细胞的增殖。

Flt3配体存在形式分为跨膜型、分泌型，主要来自基质细胞。Flt3配体刺激原始造血干细胞的增殖和分化。

红细胞生成素（Erythropoietin，EPO）是一种刺激红细胞产生的糖蛋白，主要源自肾小管周围间质细胞。EPO促进骨髓红细胞前体分化成为成熟红细胞。EPO特异的作用于红细胞样前体，对其它细胞系几乎没有作用。EPO刺激骨髓中红细胞样前体细胞产生红细胞样集落形成单位和红细胞样爆发形成单位。

血小板生成素（Thrombopoietin，TPO），主要来自平滑肌细胞及内皮细胞。TPO刺激骨髓巨核细胞分化成熟为血小板。

表：集落刺激因子基本概述

名称分子量细胞来源靶细胞主要功能

IL-3 20-26 T细胞未成熟祖细胞诱导多能和定向干细胞的增殖和分化，

诱导中性粒、嗜碱性粒、单核细胞活化、

增殖、分化

IL-7 25 纤维母细胞，骨髓基质

细胞

未成熟祖细胞促进淋巴细胞的生长和分化

GM-CSF 22 T细胞，内皮细胞，单

核吞噬细胞，纤维母细

胞

未成熟祖细胞，

定向祖细胞，单

核吞噬细胞

刺激骨髓各系前体细胞生长分化，刺激

骨髓前体细胞向粒细胞和单核细胞分

化，促进粒细胞和单核吞噬细胞分化，

促进肿瘤细胞生长

M-CSF 40 单核吞噬细胞，内皮细定向祖细胞刺激骨髓单核吞噬细胞分化成熟

胞，纤维母细胞

G-CSF 19 单核吞噬细胞，内皮细

胞，纤维母细胞

定向祖细胞促进粒细胞分化

EPO 肾细胞刺激红细胞前体细胞分化成熟

SCF 24 骨髓基质细胞激活多能干细胞，诱导肥大细胞分化

TPO 60 平滑肌细胞，内皮细胞刺激骨髓巨核细胞分化成熟巨噬细胞集落刺激因子（Marcrophage CSF，M-CSF），又称为CSF-1，最初发现其存在于血清、尿或其它体液中，主要由单核-巨噬细胞、淋巴细胞、内皮细胞、纤维母细胞、上皮细胞等产生。M-CSF刺激单核-巨噬细胞增殖分化，延长其存活时间并增强其功能。M-CSF

刺激骨髓造血细胞巨噬细胞集落的形成。M-CSF还可以促进破骨细胞的存活、增殖和活化。M-CSF是炎症反应中的介质，并提高巨噬细胞杀伤肿瘤细胞和微生物的能力。

粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（Granulocyte-marcrophage CSF，GM-CSF），又称为CSF2。细胞来源主要有活化的T细胞、单核-巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞等。GM-CSF主要刺激骨髓各系前体细胞生长和分化，刺激骨髓前体细胞向粒细胞和单核细胞分化，促进造血，嗜酸细胞增多。GM-CSF还具有降低血清胆固醇的功能，可以用来治疗髓样细胞增殖综合症。

粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子GM-CSF在树突状细胞（DC）的发育和成熟以及T细胞的增殖和活化中起关键作用，连接先天和获得性免疫应答。在小鼠中，处理黑色素瘤细胞，表达GM-CSF，可以在淋巴结中观察到嗜酸性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和淋巴细胞数量的增加，导致持续的抗肿瘤反应。GM-CSF有利于DC1群体的扩增，并增加DC介导的对肿瘤细胞的反应。在人类骨髓性白血病细胞的体外研究中，GM-CSF除了促进抗原呈递外，还会将细胞导向DC表型。GM-CSF用于改善急性骨髓性白血病老年患者诱导化疗后的中性粒细胞减少。

粒细胞集落刺激因子（Granulocyte CSF，G-CSF）又称为CSF-3，是一种糖蛋白，主要由

活化的T细胞、单核-巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞等生成。G-CSF刺激粒细胞前体细胞分化成熟，增强成熟粒细胞的吞噬杀伤功能并延长其存活时间。人和小鼠G-CSF在氨基酸水平上有73%同源性，并具有相互交叉的生物学活性。G-CSF在体外刺激骨髓造血细胞的中性粒前体，使之分化增殖为成熟的粒细胞集落，也能作用于完全成熟的终末粒细胞，延长成熟中性粒细胞的存活时间，提高中性粒细胞的吞噬能力，促进超氧化物的产生和碱性磷酸酶的合成。G-CSF作为一种造血生长因子，可以将细胞从骨髓移动到外周血，有助于改善人类心肌灌注、损伤心肌的新生血管形成和再生。G-CSF临床主要用于预防和治疗肿瘤放疗或化疗后引起的白细胞减少症、治疗骨髓造血机能障碍和骨髓增生异常综合症、预防白细胞减少可能潜在的感染并发症以及使感染引起的中性粒细胞减少的恢复加快。

研究证明。集落刺激因子可以刺激巨噬细胞中的中性蛋白酶纤溶酶原激活物的形成，GM-CSF和M-CSF可被视为促炎细胞因子。CSF可能在炎症状态下形成重要的“CSF网络”的一部分，与脑脊液和促炎细胞因子肿瘤坏死因子（TNF）和白细胞介素-1（IL-1）的表达和作用之间存在联系。还有更多的证据表明IL-23-IL-17途径与GM-CSF和G-CSF两者之间的联系。由于这些其他细胞因子介导的炎性反应与某些疾病（例如类风湿性关节炎、肥胖症和癌症）之间的联系，因此CSF也可能与几种疾病和病症的发病机理相关。GM-CSF和M-CSF在炎症和自身免疫部位较高高水平表达，如类风湿性关节炎患者的滑液。

附图：集落刺激因子主要表达细胞、靶细胞及主要功能示意图

注释：集落刺激因子主要表达或靶细胞示意图，: Astrocytes, : Macrophages, : Monocytes,

: Fibroblasts, : Neutrophils, : Megakaryocytes, : T Cells, : Epithelial Cells, : Endothelial Cells, : Eosinophils, : Basophils, : Osteoblasts, : B Cells, : Red blood Cells, : Myeloid Cells, : Mast Cells, : NK Cells, : Kupffer Cells, : Smooth muscle Cells, : Melanocytes, : Dendritic Cells, : Keratinocytes；主要功能示意图，：调节免疫反应，：诱导