胃癌分子靶向治疗的研究进展（文末有福利！）
晚期胃癌的靶向治疗进展
近年来，越来越多的实体肿瘤进入靶向治疗时代，胃癌在分子靶向治疗方而也取得一些进展，尤其是今年ＡＳＣＯ会议上报道的ＴｏＧＡ试验，为晚期胃癌的靶向治疗掀开了新的篇章。
晚期胃癌的靶向治疗进展口南京八一医院肿瘤内科寻琛综述王琳审校胃癌是全球常见的恶性肿瘤，发病率居第四，死亡率居第二。
尤其在哑洲国家如日本、韩国和我国十分常见，我国每年新发现胃癌患者达４０多万，占世界总发病人数的４２％。
胃癌早期诊断困难，以我国上海市为例，Ⅲ／Ⅳ期患者占全部胃癌患者总数的６０％以上。
晚期胃癌疗效不佳，目前全球尚缺乏标准治疗。
而近年来，越来越多的实体肿瘤进入靶向治疗时代，胃癌在分子靶向治疗方面也取得一些进展，尤其是今年ＡＳｃｏ会议上报道的ＴｏＧＡ试验，为晚期胃癌的靶向治疗掀开了新的篇章。
本文就２００９年报道的关于晚期胃癌靶向治疗的进展进行综述。
抗ＨＥＲ２单抗曲妥珠单抗（ｔｒａｓｔｒｕｚｕｍｂ，Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）是以ＨＥＲ２为靶点的人源化单克隆抗体。
ＨＥＲ２基冈的过表达常见于乳腺癌、卵巢癌及胃癌等，与肿瘤的侵袭、转移、化疗耐药及预后不良有明显的相关性。
已有多项ＩＩ期小样本临床研究证实了曲妥珠单抗在晚期胃癌中的疗效。
今年ＡＳＣＯ会议上报道的ＴｏＧＡ试验（ＶａｎＣｕｔｓｅｍＥ，ＫａｎｇＹ，ＣｈｕｎｇＨ，ｅｔａ１．２００９）是迄今为止第一个证明靶向治疗能延长晚期胃癌生存时间的全球大型ＩⅡ期试验，它是一项随机对照、开放性国际多中一Ｇ＇ＩＩｌ期研究。
包括亚洲（日本、韩国和中国）、澳洲、欧洲和美洲在内的２４个国家的１３０家医院共３８０７例患者纳入该项试验，经检测有８１０例（２２．１％）为ＨＥＲ２阳性［免疫组化（ＩＨｃ）３＋和（或）荧光原位杂交（ＦＩＳＨ）＋］，其中符合入组标准的５９４例患者按１：１的比例被随机分为两组：Ｆｃ组，ＯＰ５－氟尿嘧啶（５－ＦＵ）或卡培他滨（Ｃａｐ）＋顺铂（ＰＤＤ），２９０例；ＦＣ＋Ｔ组，ａＰＳ－ＦＵ或Ｃａｐ＋ＰＤＤ＋Ｔ（曲妥珠单抗），２９４例。
2022胃癌治疗新靶点的进展(全文)
2022胃癌治疗新靶点的进展（全文）中国每年新发胃癌患者50万，经标准2线治疗失败的患者后续治疗选择非常有限，亟需有效新药的开发来改变现状。
肿瘤抗原密蛋白家族（ClaUdinS）是位于细胞表面的一种紧密连接蛋白，肿瘤抗原密蛋白18剪切体2（CIaUdinI8.2）是一种胃特异性亚型，正常情况下仅在胃上皮细胞中低度表达，具有高度的组织特异性。
恶性肿瘤会破坏细胞间的紧密连接，使肿瘤细胞表面的Claudinl8.2表位暴露出来，成为可被攻击的靶点。
由于Claudinl8.2在多个癌组织中的表达呈高度特异性，以及在特定癌种如胃癌、胰腺癌等患者中呈高度阳性率的特点，该靶点引起了诸多国内外药企的关注，针对Claudinl8.2的新药项目纷纷涌现。
目前在研的靶向Claudinl8.2药物涵盖了抗体（单靶点抗体和双靶点抗体）、CAR-T和ADC多种类型，其中最具代表性的为Zolbetuximab （IMAB362）、CAR-T制齐UCT041和TJ-CD4B o下面我们一一介绍：ZolbetuximabZolbetuximab是一种抗Claudinl8.2单克隆抗体,∏期随机临床研究（FAST研究）对比了Zolbetuximab联合EOX和单用EOX用于Claudinl8.2阳性食管、胃/胃食管结合部腺癌一线治疗的有效性与安全性。
结果显示，对于Claudinl8.2高表达（＞70%）人群，Zolbetuximab联合EOX较单用EOX化疗,显著延长PFS（9.0个月vs5.7个月）和OS （16.5个月vs8.9个月），且未明显增加≥3度AE0Zolbetuximab 联合EOX 较单用EOX 化疗，显著延长PFS （9.0个月vs5.7个月）Zolbetuximab 联合EOX 较单用EOX 化疗，显著延长0S （16.5个月vs8.9个月）CT041CT041是细胞治疗企业科济药业自主研发的国际上首个针对Claudinl8.2的自体CAR-T 候选产品。
胃癌靶向药物治疗新进展
胃癌靶向药物治疗新进展胃癌，这两个字光是听到就让人心里一紧。
在过去，它仿佛是个无情的恶魔，肆意吞噬着人们的健康和希望。
但随着医学的不断进步，特别是在靶向药物治疗方面，出现了一系列令人鼓舞的新进展，给胃癌患者带来了更多的生机和可能。
就拿我身边的一位亲戚来说吧，他叫老王。
老王一直是个乐观开朗的人，整天笑呵呵的，见谁都能唠上几句。
可就在去年，他被诊断出患上了胃癌。
这消息如同晴天霹雳，让整个家庭都陷入了阴霾。
起初，老王接受了常规的化疗，那过程真的是痛苦不堪。
每次化疗后，他都面色苍白，吃不下东西，整个人瘦了一大圈。
看着他被病痛折磨，我们这些亲人心里别提多难受了。
但幸运的是，医生告诉我们，有一种新的靶向药物可能对老王的病情有帮助。
听到这个消息，大家仿佛在黑暗中看到了一丝曙光。
这种靶向药物的作用机制特别神奇。
它就像是一支精准的箭，能够直接瞄准癌细胞中的特定靶点，然后发起攻击，而对正常细胞的伤害相对较小。
医生给我们详细解释的时候，虽然用了很多专业术语，但我们大概明白了，这就好比是在战场上，以前是一通乱炸，难免会伤到自己人，现在呢，是精确制导，只打敌人。
老王开始使用这种靶向药物后，变化慢慢显现出来了。
一开始，他还是有些担心副作用，毕竟之前的治疗经历让他心有余悸。
可这次，情况似乎不太一样。
他没有像之前化疗那样频繁地呕吐，胃口也稍微好了一些。
过了一段时间，去医院复查的时候，结果让大家都惊喜不已。
肿瘤的大小竟然有所缩小，各项指标也有了好转的迹象。
老王的脸上又渐渐有了笑容，他又能像以前一样和我们开开玩笑，聊聊家常了。
随着治疗的进行，老王的身体状况越来越好。
他开始能自己出门散步，甚至还能帮着家里做一些简单的家务。
我们都看在眼里，喜在心里。
这种靶向药物的新进展，不仅改变了老王的生活，也给我们全家带来了希望。
以前，我们总是提心吊胆，害怕哪一天会失去他。
现在，看着他一天天好起来，我们对未来充满了信心。
不过，这也并不意味着一切问题都解决了。
胃癌肿瘤标记物与靶向治疗研究进展
相同， 因此 Ｈ ｒ ｐ ｎ ｅ ｅｔ 临床治疗 Ｈ Ｒ２ ｃ ｉ Ｅ 一 高表达的胃癌理
应有 效 。大 多 数研 究认 为 Ｈ Ｒ ２的过 度 表 达 预 示 着 Ｅ． 对 化疗 尤 其 对 Ｃ ＭＦ方 案 的 抵 抗 。Ｈ ｒｅｔ ｅｃｐｉ 增 强 常 ｎ能 规化疗 药 的疗 效 ， 已在 乳 腺 癌 动物 模 型 和 临床 试 验 这 中得 到 证 实 ， 与铂 类 、 杉醇 、 紫 塞替 哌 、 春 瑞 滨 、 罗 长 希 达、 阿霉 素 、 磷 酰 胺 、 氨 蝶 呤 等 均 有 协 同 或 相 加 环 甲
［ ］ 吴军 ， ４ 叶正宝 ， 马韬 ， ． 等 西妥昔单 抗联合 Ｆ ＬＦ Ｘ 治疗 晚期 胃癌 Ｏ Ｏ ４
一
例报道 ［ ］ 外科理论与实践 ，０ ８ １ （ ）２ ２— ８ Ｊ． ２０ ，３ ３ ：８ ２ ３
［ ］ 张杰 ， ５ 舒维清 ， 卫 ， 胃癌中 Ｈ ｒ ／ ｅ 朱 等． ｅ－ ｎｕ过表达 与基 因扩增及其 ２ 意义 ｆ ］ 中华病 理学杂 志 ，０ ３ ３ （ ） ５ ｊ． ２ ０ ，２ １ ：２～５ ３
ｅｂ 一 ｒＢ １的表 达 产 物 ， Ｈ Ｒ Ｅ ｂ 是 Ｅ ／ ｒＢ家 族 的 四个 成 员 之
一
或表 达常伴 有 胃淋 巴结 癌 转 移率 增 高 ， 但亦 有 相 反
的报 道 ・ 。
，
故 又名 Ｈ Ｒ １ Ｅ ｂ 一。该 家族 属 于 Ｉ型 受体 酪 Ｅ ． 或 ｒＢ １ Ｅ Ｆ 存在 于 大 多 数 细 胞 中 ， 多 种 肿 瘤 中都 有 ＧＲ 在
［ ］ Ｖ ｒｎ ｓ ０’ｗ ｃ Ｊ Ｍｏｏｌｎｌ ｎｉｏｉｓｉ ｔｅ ｔａｍ ｎ ｆ ２ ｅｏｅｅＭＬ， Ｄ ｙｒＰ． ｎ ｏ ａ ａ ｔ ｄｅ ｎ ｈ ｒ ｔｅ ｔ ｃ ｂ ｅ ｏ
胃癌分子靶向治疗的现状及研究进展
Ｊ Ｓ ｏ ｕ ｔ ｈ ｅ ａ ｓ ｔ Ｕ ｎ ｉ ｖ 嚣 （ Ｍ ‘ ｅ ｄ 医 Ｓ ｃ 学 ｉ Ｅ 版 ｄ ｉ ； ） ２ …’ ’ ３ ２ 一 （ ２ 一 ） ： ‘ ２ …… ３ ５ － ２ ３ ８
ｖ ｔ Ｕｎｉ
・ ２ ３ ５ ・
抑 制 剂及蛋 白酶抑制 剂 等 。作 者 收集 国 内外近期 文献 ， 就 胃癌 分子靶 向治疗 的现状 与进 展作 一综 述 。 ［ 关键 词 ］胃癌 ；分子靶 向治疗 ； 血 管 内皮 生长 因子 ；表 皮生 长 因子 ；文献 综述
［ 中 图分类 号 ］Ｒ ７ ３ ５ ． ２ ； Ｒ ４ ５ ６ ［ 文 献标 识码 ］Ａ ［ 文章 编号 ］１ ６ ７ １ — ６ ２ ６ ４ （ ２ ０ １ ３ ） ０ ２ — ０ ２ ３ ５ － ０ ４
验血液学杂志 ， ２ ０ ０ ９ ， １ ７ （ ６ ） ： １ ６ ２ ４ — １ ６ ２ ８ ．
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胃癌的新进展靶向治疗与免疫疗法
胃癌的新进展靶向治疗与免疫疗法胃癌的新进展：靶向治疗与免疫疗法胃癌是一种恶性肿瘤，常常导致消化系统的严重疾病。
近年来，胃癌的治疗方案迎来了新的进展，靶向治疗与免疫疗法成为了备受关注的领域。
本文将介绍胃癌靶向治疗和免疫疗法的原理、现状和未来发展。
一、胃癌靶向治疗靶向治疗是一种基于肿瘤特异性基因异常的治疗方式。
通过抑制特定的癌细胞信号通路或增强免疫系统的抗肿瘤作用，靶向治疗可以更精准地攻击肿瘤细胞，减少对正常细胞的伤害。
1. HER2靶向治疗HER2（人类表皮生长因子受体2）是一种常见的胃癌相关分子，HER2过表达与胃癌发生和恶化密切相关。
通过使用HER2靶向药物如曲妥珠单抗，可以抑制HER2信号通路，从而减少肿瘤生长和转移。
目前，HER2靶向治疗已成为晚期胃癌的一线治疗选择。
2. 血管生成抑制剂血管生成是肿瘤生长和转移过程中的重要环节。
通过抑制肿瘤的血管生成，可以阻断肿瘤的营养供应，达到抑制肿瘤生长的效果。
在胃癌的靶向治疗中，血管生成抑制剂如贝伐单抗和雷洛替尼具有重要作用。
3. 合并化疗与靶向治疗靶向治疗通常与化疗联合应用，以提高治疗效果。
通过合并化疗，可以增加对肿瘤的直接杀伤作用，同时靶向治疗可以减少化疗对正常细胞的毒副作用。
这种联合治疗策略在胃癌的治疗中取得了显著的进展。
二、胃癌免疫疗法免疫疗法是一种通过激活机体免疫系统来攻击肿瘤细胞的治疗方法。
相比于传统的放化疗，免疫疗法具有较少的副作用和更持久的疗效。
1. PD-1/PD-L1抑制剂PD-1（程序性死亡受体1）和PD-L1（程序性死亡配体1）是免疫调节系统中的关键分子。
肿瘤细胞通过高表达PD-L1来逃避免疫系统的攻击，而使用PD-1/PD-L1抑制剂，如帕博利珠单抗、尼伦帕单抗等，可以阻断PD-1和PD-L1的结合，从而恢复机体对肿瘤细胞的免疫攻击能力。
PD-1/PD-L1抑制剂在胃癌的治疗中显示出了显著的疗效。
2. CAR-T细胞免疫疗法CAR-T细胞疗法是一种个体化的免疫疗法，它利用体外激活的人工合成T细胞，通过特异性受体与肿瘤细胞结合并杀伤肿瘤细胞。
胃癌的分子靶向治疗药物研究进展
胃癌的分子靶向治疗药物研究进展
刘文婷;曹邦伟
【期刊名称】《中国医院用药评价与分析》
【年(卷),期】2014(000)009
【摘要】胃癌（Gastric cancer，GC）、胃食管连接部恶性肿瘤（Gas-troesophageal junction，GEJ）是世界范围内第二大肿瘤性致死原因。
肿瘤的发生率和分布与地域差异密切相关，远端胃腺癌主要发生于东欧、亚洲和南美，而近端胃癌和胃食管连接部肿瘤多发于西欧和北美。
这是由于远端胃癌的发生与幽门螺旋杆菌感染以及一些营养和经济危险因素相关；相反的，近端胃和胃食管连接部腺癌的发生则与肥胖、反流性食管炎密切相关，致使其在西欧、北美发病率较高［1］。
【总页数】3页(P771-773)
【作者】刘文婷;曹邦伟
【作者单位】首都医科大学附属北京友谊医院肿瘤科，北京 100050;首都医科大学附属北京友谊医院肿瘤科，北京 100050
【正文语种】中文
【中图分类】R735.2;R979.1
【相关文献】
1.分子靶向治疗药物在原发性肝癌中的研究进展 [J], 胡秋月;余祖江
2.HER2阳性乳腺癌分子靶向治疗药物临床应用的研究进展 [J], 董科;高海东
3.用于乳腺癌的分子靶向治疗药物研究进展 [J], 周晓芳;张彩霞;方青芳
4.分子靶向治疗药物治疗老年非小细胞肺癌临床研究进展 [J], 周建美;鲁琪;沈喻
5.碘难治性分化型甲状腺癌分子靶向治疗药物研究进展 [J], 马丹妮;赵春雷
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胃癌分子靶向药物治疗的研究进展
胃癌分子靶向药物治疗的研究进展
田磊;肖秀英;叶明
【期刊名称】《世界华人消化杂志》
【年(卷),期】2014(0)6
【摘要】胃癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一.尽管近年来世界范围内胃癌的发生率和死亡率在下降,但我国胃癌的发病率仍居于恶性肿瘤第2位,死亡率居第3位.手术切除是胃癌首选治疗方法,但由于缺乏典型早期症状,多数患者就诊时已处于中晚期,因此效果并不理想.过去几十年,大量研究发现一系列涉及胃癌发生发展的驱动基因,以之为基础的分子靶向药物也不断出现,很大程度上提高了胃癌治疗的有效率,对指导胃癌的个体化治疗发挥了重要作用.本文就近年来在胃癌的分子靶向药物治疗方面的研究进展做一综述.
【总页数】9页(P773-781)
【关键词】胃癌;驱动基因;分子靶向治疗
【作者】田磊;肖秀英;叶明
【作者单位】上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤科
【正文语种】中文
【中图分类】R733.7
【相关文献】
1.分子靶向药物治疗胃癌的研究进展 [J], 张圣林;刘春丽;王淑萍;王雅棣
2.抗HER2靶向药物治疗胃癌的临床研究进展 [J], 冉文华;张敬
3.胃癌靶向治疗机制及中西医药物治疗情况的研究进展 [J], 杨巧红;张新江;杜清;李琳琳;蓝华全;吕依扬;黄舒蕾;印明柱;魏小勇
4.分子靶向药物治疗晚期胃癌的安全性、有效性和预后转归的临床研究 [J], 王亮;李伟;高利飞;刘雅刚;张翠;高伟娜
5.整合素在胃癌侵袭转移及靶向药物治疗中的研究进展 [J], 罗登;郑梦瑶;黄华因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
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胃癌分子靶向治疗的研究进展（文末有福利！）在世界范围内，胃癌发病率居恶性肿瘤的第 4 位，死亡率位列恶性肿瘤的第 3 位［1］。
多数胃癌患者在被确诊时已处于晚期，尽管化疗是晚期胃癌患者的主要治疗手段［2］，可延长总生存期，但不良反应较突出。
随着针对胃癌发生、发展的分子机制深入研究，胃癌的分子靶向治疗逐渐崭露头角，2009 年 ToGA 试验的成功宣告胃癌进入分子靶向时代，x小编就胃癌靶向治疗的研究进展作如下综述。
1 ErbB －受体家族抑制剂HEＲ－ 2( ErbB2) 、HEＲ－ 3( ErbB3) 及 HEＲ－ 4( ErbB4) ，HEＲ家族在细胞生理过程扮演重要角色，EGFＲ及HEＲ2 是其主要成员。
1. 1 EGFＲ信号通路EGFＲ是人体细胞膜上的多功能糖蛋白，由胞外区、跨膜区、胞内区组成， EGFＲ属于酪氨酸激酶型受体，能与表皮生长因子( EGF) 、转化生长因子α( TGF－α) 等结合形成同型二聚体，也能与 HEＲ－2 等形成异型二聚体，在衔接蛋白( 如SHC) 参与胞质内酪氨酸激酶的磷酸化，激活 EGFＲ的下游的信号转导通路，主要包括以下三条: Ｒas /Ｒaf /MEK /EＲK －MAPK 通路、PI3K /Akt /mTOＲ信号转导通路及 JAK /STAT 通路［3］， EGFＲ的突变与过表达与胃癌等恶性肿瘤密切相关，EGFＲ的靶向药物可以通过抑制配体与 EGFＲ的结合，或者作用于 EGFＲ的胞内区，干扰酪氨酸激酶磷酸化来达到抗肿瘤作用( 见表 1) 。
1. 1. 1 抗 EGFＲ单克隆抗体西妥昔单抗( cetuximab) : 西妥昔单抗是一种人鼠嵌合型 IgG1 单克隆抗体，与EGFＲ胞外区特异性结合，通过抗体依赖的细胞毒作用( ADCC) 杀伤肿瘤细胞， 2013 年的 EXPAND 研究［4］评价了西妥昔单抗联合XP( 卡培他滨顺铂) 方案一线治疗进展期胃癌和食管胃结合部癌的疗效; 此方案并不能改善患者的疾病无进展生存期( mPFS: 4． 4 vs 5． 6 个月) ，尽管存在Ⅱ期随机试验［5］发现西妥昔单抗联合 FOLFIＲI 方案能延长转移性胃癌患者疾病进展时间( TTP) 及中位生存期( mOS) 。
但目前西妥昔单抗总体上并不能使胃癌患者明显获益，有研究显示［6］ : 核因子受体活化因子及其配体( ＲANK/ＲANKL) 通路激活在西妥昔单抗耐药中扮演着重要角色。
帕尼单抗( panitumumab) : 帕尼单抗是人源化抗 EGFＲ的 IgG2 单克隆抗体，能与 EGFＲ的结合阻止自磷酸化和受体相关激酶的活化，能有效改善结直肠癌患者后， 2013 年ＲEAL3 试验评估了帕尼单抗联合 EOC( 表阿霉素、奥沙利铂、卡培他滨) 方案治疗食管胃结合部癌的疗效，结果表明联合组患者 mOS( 8． 8 vs 11． 3 个月) 无获益，联用帕尼单抗不能改善胃癌患者疗效，反而 mOS 有降低趋势，这可能与帕尼单抗与 EOC 方案药物的协同作用较差相关，另一项随机对照Ⅱ期临床试验［8］也存在相似的结果，多西他赛联合帕尼单抗治疗晚期食管胃结合部癌不能使患者获益，因此，帕尼单抗目前不推荐用于胃癌的治疗。
尼妥珠单抗( nimotuzumab) : 尼妥珠单抗是我国自主合成的第一个以 EGFＲ为靶点的药物，主要通过抗体依赖细胞毒性作用及补体依赖细胞毒( CDC) 作用，抑制肿瘤细胞增殖和血管生成，一项随机、多中心Ⅱ期临床试验［9］比较了尼妥珠单抗联合伊立替康与单纯伊立替康二线治疗晚期胃癌的疗效，两组 mPFS 及 mOS 无显著性差异，而在 EGFＲ2 ， 3 亚组中， mPFS 及 mOS 有明显改善，这可能与尼妥珠单抗和 EGFＲ为双价结合相关，这意味着尼妥珠单抗可能对 EGF Ｒ中高度表达的胃癌更有效， EGFＲ高表达的胃癌患者能否在应用尼妥珠单抗中获益仍需大型临床研究验证。
目前暂无指南推荐其用于胃癌的治疗。
1. 1. 2 EGFＲ酪氨酸激酶抑制剂 ( TKIs)TKIs 能竞争EGFＲ－ TKI 催化区域上 Mg － ATP 结合位点，阻断信号传递，抑制有丝分裂原活化蛋白激酶的活化，促进细胞凋亡，针对该靶点的药物主要有厄洛替尼( erlotinib) 及吉非替尼( gefitinib) 。
其在 EGFＲ敏感的非小细胞肺癌中疗效良好，但在胃癌中却表现不佳，根据相关临床研究: 无论是厄洛替尼还是吉非替尼在胃癌的治疗中，患者均为无明显获益。
1. 2 HEＲ－ 2 信号通路HEＲ－ 2 可与 HEＲ－ 3、HEＲ－ 4 等形成异源二聚体，引起HEＲ－ 2 羧基末端的酪氨酸残基磷酸化，诱导激活下游Ｒas －Ｒaf － MEK － MAPK 通路及 PI3K － Akt 通路， HEＲ－ 2在胃癌组织中的表达率为 6% ～ 34% ，胃食管结合部癌表达更高， HEＲ－ 2 的高表达与肿瘤的侵袭性及分化程度相关，而与肿瘤总的预后相关性尚存在争议。
HEＲ－2 靶向药物使不可切除的乳腺癌患者生存期大为延长，而2009 年ToGA试验的成功宣告胃癌进入分子靶向治疗时代。
1．2．1 抗 HEＲ－ 2 单克隆抗体曲妥珠单抗( trastuzumab) : 曲妥珠单抗是重组人源化抗 HEＲ－2 的 IgG1 单抗，特异性的作用于 HEＲ－ 2 的胞外区，抑制 HEＲ－ 2 的激活及HEＲ－ 2 介导的信号通路，从而发挥抗肿瘤作用。
曲妥珠单抗最早主要用于 HEＲ－ 2 阳性的乳腺癌治疗，目前在胃癌中的效果也逐步得到认可， ToGA 研究［13］显示: 对于 HEＲ－ 2阳性( IHC3 或 FISH ) 初治患者，曲妥珠单抗联合顺铂氟尿嘧啶或卡培他滨，能明显改善患者的mOS( 13．8 vs 11． 1 个月) 及mPFS( 6． 7 vs 5． 5 个月) ，因此， 2010 年欧洲 EMA 和美国 FDA 批准曲妥珠单抗用于晚期胃癌的一线治疗。
而对于一线治疗失败的HE Ｒ－ 2 阳性的晚期胃癌患者，单独应用曲妥珠单抗与紫杉醇化疗疗效无明显差异，不能改善患者预后。
有Ⅱ期临床研究表明 : 曲妥珠单抗联合 CapeOX方案和 SP( 替吉奥顺铂) 方案的治疗晚期胃癌也是安全有效的。
T － DM1 是曲妥珠单抗与微管抑制DM1( 美坦辛衍生物) 的耦联药物，能产生协同抗癌作用，在乳腺癌中有较好的疗效。
而GATSBY 研究显示: T － DM1 对比紫杉醇组治疗HEＲ－ 2 阳性晚期胃癌或胃食管结合部癌患者无更好的获益。
1. 2. 2 HEＲ－ 2 酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼( lapatinib) :拉帕替尼是一种口服的 EGFＲ/HEＲ－ 2 双受体酪氨酸激酶抑制剂，主要通过抑制 HEＲ－ 2 和 EGFＲ的 ATP 结合位点，抑制肿瘤细胞的磷酸化及激活。
TＲIO －013 /LOGIC －A 试验［18］显示: 拉帕替尼联合 XELOX 方案不能延长 HEＲ－ 2 阳性的晚期转移性胃癌、胃食管结合部癌患者的mOS，而亚组分析结果显示，亚洲患者及年龄＜60 岁患者的mOS 改善更为显著，而ICH 状态不同的亚组的 OS 无明显差异; 而 TyTAN研究［19］显示: 尽管拉帕替尼联合紫杉醇对 ICH3 或 FISH 的二线治疗有一定疗效，但并没有提高人群mOS。
部分胃癌患者存在拉帕替尼耐药，这可能与Met 过表达、HEＲ－ 2 二次突变以及下游 K － ras 突变等相关。
因此，拉帕替尼暂不推荐作为胃癌的靶向治疗药物。
阿法替尼( afatinib) : 阿法替尼是 EGFＲ和 HEＲ－ 2 酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂。
有研究表明: 阿法替尼对 HEＲ－ 2 阳性的胃癌患者有潜在疗效，目前尚无明确临床研究验证其疗效。
2 血管内皮生长因子( VEGF) 及其受体( VEGFＲ) 抑制剂VEGF 家族主要包括: VEGF －A、B、C、D、E 和胎盘生长因子( PLGF) 6 个成员， VEGFＲ主要包括: VEGFＲ－ 1， 2， 3，VEGF Ｒ－ 2 在 VEGF 的信号转导及血管内皮生成中起主导作用， VEGFＲ－ 2 与 VEGF 结合，致使二聚体的形成及酪氨酸自身磷酸化，诱导整合素的表达，调节与纤维蛋白溶解和凝固相关的因子在内皮上的表达，促进新生血管形成，同时也能介导肿瘤血管内皮细胞DNA 合成和增殖及血管通透性改变， VEGF 及 VEGFＲ在胃癌组织中常高表达，通过阻断VEGF 及 VEGFＲ信号转导通路抑制肿瘤新生血管生成是一种有效的抗癌治疗策略。
2. 1 抗 VEGF 及 VEGFＲ单克隆抗体贝伐单抗( bevacizumab) : 贝伐单抗以高亲和力与VEGF结合，致 VEGF 不能和受体( VEGFＲ－ 1、2、3) 结合，抑制肿瘤血管生成，AVAGAST 试验［21］评估了贝伐单抗联合顺铂卡培他滨一线治疗晚期胃癌的疗效及安全性。
结果显示患者mOS( 12． 1 vs 10． 1 个月) 无明显获益，但mPFS( 6．7 vs 5．3 个月) 及总反应率( OＲＲ: 46． 0% vs 37． 4% ) 有所获益，亚组分析发现，效果存在地域性差异，美洲患者获益最大，亚洲患者最小。
一项Ⅱ期多中心研究显示: 贝伐单抗联合 DOC( 多西他赛奥沙利铂卡培他滨) 一线治疗晚期 HEＲ－ 2 阴性的胃癌具有一定的疗效，但需临床试验进一步探究。
贝伐单抗目前暂不推荐应用胃癌的治疗。
雷莫芦单抗( ramucirumab) : 雷莫芦单抗为靶向 VEGFＲ2单克隆抗体，具有较好的抗肿瘤作用， 2014 年的ＲEGAＲD 研究［23］显示: 雷莫芦单抗组患者 mOS( 5． 2 vs 3． 8 个月) 及mPFS( 2． 1 vs 1． 3 个月) 均明显获益，患者对雷莫芦单抗耐受性良好。
ＲAINBOWⅢ期临床研究评价了雷莫芦单抗联合紫杉醇二线治疗经铂类及 5 － FU 一线治疗失败后胃癌患者意义，研究结果显示联合组患者mOS( 9． 6 vs 7． 4 个月) 及mPFS( 4． 4 vs 2． 9 个月) 均优于对照组，基于上述研究，雷莫芦单抗单药或与紫杉醇联合推荐用于晚期胃癌及胃食管结合部癌的二线治疗。
2. 2 VEGFＲ酪氨酸激酶抑制剂( TKIs)阿帕替尼( apatinib) : 阿帕替尼中国自行研制的一种小分子 VEGF 受体抑制剂，主要特异性作用于VEGF2，一项阿帕替尼用于化疗难治性晚期、转移性胃癌及胃食管结合部癌的Ⅲq 期随机、双盲试验显示［25］ : 阿帕替尼组能有效改善患者 mOS( 6． 5 vs 4． 7 个月) 及mPFS( 2． 6 vs 1． 8 个月) ，因此，阿帕替尼被我国批准用于晚期胃癌或胃食管结合部癌的二线后的治疗。