药物合成反应

药物合成反应

摘要：药物几乎是随着人类的出现而出现, 并一直帮助人类同病魔进行着斗争。经过长期的探索, 人类对药物的发现和制造已经日趋科学化, 现在人类已经掌握了多种获得药物的方法, 化学合成法无疑是其中最为重要、而且也最为经济和高效的一种方法。化学合成法除用于药品的生产制造外, 在新药的设计和研制中也被普遍使用。

关键词：药物合成、化学合成、发展趋势、药物资源

一、合成化学：人类健康的守护神

合成化学是新药发现的主要动力和药物制造工业技术进步的源头。在过去的100多年中，特别是20世纪50年代以后，人类的平均寿命和健康水平得到了空前的提高。这一巨大进步很大程度上归功于合成药物的发展，其中最为重要的当属抗菌剂和抗生素的开发。直到20世纪初，由病原微生物引起的炎症和传染病仍是人类健康的巨大威胁，当时医生对于流行脑膜炎、肺炎、败血症等这些现在已经十分普通的病症束手无策，甚至人们可能仅仅因一次感染而死亡。

19世纪后半叶，在英国化学家珀金合成的苯胺类染料的基础上，德国细菌学家郭霍尝试用这些染料对细菌进行染色，成功创建了细菌染色法，大大促进了微生物学的发展。同时，科学家在用染料对细菌进行染色的试验过程中，观察到某些合成染料有一定的杀菌作用。1932年，德国生物化学家杜马克在试验过程中发现，一种被称为“百浪多息”的红色的偶氮类染料对于感染溶血性链球菌的小白鼠以及兔、狗等都具有很好的疗效，并以此染料挽救了身患链球菌败血病的女儿。一个人工合成抗感染疾病化学治疗药物的新纪元由此开启。科学家通过对这一药物作用机理的进一步研究发现，百浪多息的杀菌作用实际上是其在体内发生降解所生成的4-氨基苯磺酰胺（也就是我们熟知的“磺胺”）产生的。磺胺比百浪多息容易合成且价格更为低廉，作为二战前唯一有效的抗菌药物，它挽救了无数人的生命。杜马克也因此获得了1939年的诺贝尔生理学或医学奖。在磺胺的启发下，化学家们又合成了无数的磺胺类似物，并通过研究磺胺类药物的化学结构和抑菌作用的关系，从中寻找更为强效、更为广谱的抗菌剂。现在，已经有20多种磺胺类的药物在市场上销售。

磺胺药物只是全世界目前正在使用中的成千上万种化学合成药物中的一员。但是仅从磺胺的发展历程中便可以窥见化学合成所起的巨大作用：不论是最早合成的、与抗菌似乎关系不大的染料，还是基于磺胺改造获得的更为强效的磺胺类药物，都拜合成化学所赐。可以想象，没有合成化学，像磺胺这样现在看来再平常不过的抗菌剂根本不可能被发现，更不用说那些结构复杂、利用不断发展完善的化学合成技术获得的、过去很难或者不可能合成的化学药物。

类似青霉素这样的抗生素药物，曾经挽救了无数的生命，但目前的问题是，随着微生物耐药性的增加，抗生素的使用寿命已愈来愈短。而且，由于细菌抗药性的发展，现在青霉素的给药剂量已经比60年前增加了数十万倍。然而，从天然来源发现新结构类型、效果更好的抗生素越来越困难。但合成化学家运用化学合成方法，在青霉素的基础上，通过结构修饰创造出了更多的、效果更好的抗生素系列，比如我们熟知的阿莫西林这样一类“西林”类的抗生素，有效地解决了这一问题。因此，合成化学仍将是新药发现的主要动力和药物制造工业技术进步的源头。

二、化学合成药物发展趋势

从20世纪初至80年代,是化学药物飞速发展的时代,在此期间,发现及发明了现在所使用的一些最重要的药物,为人类健康做出了贡献。从合成药物发展的历史及现今科学技术的进步来展望21世纪合成药物发展的趋势,可以从下列几个方面加以评述。

（一）从药用植物中发现新的先导化合物并进行结构修饰、发明新药仍是21世纪合成新药研究的重要部分。尤其是由于细胞及分子水平的活性筛选方法的常规化和分离技术的精巧化,有可能从植物中发现极微量的新的化学结构类型。同时,通过现代的筛选模型重新发现20世纪已经筛选过的植物化学成分的新用途,也为合成新药研究提供了更多的成功机会。

（二）从天然来源发现新结构类型抗生素已经很困难,微生物对抗生素的耐药性的增加,不合理的使用抗生素,使得一种抗生素的使用寿命愈来愈短。这种情况促使半合成及全合成抗生素在21世纪会得到特别发展。

（三）组合化学技术应用到获得新化合物分子上,是仿生学的一种发展。它

将一些基本小分子装配成不同的组合,从而建立起具有大量化合物的化学分子库,再结合高通量筛选来寻找到一些具有活性的先导化合物。

（四）有机化合物仍然是21世纪合成药物最重要的来源。

（五）20世纪60-70年代,仪器分析(光谱、色谱)学科的逐渐形成,加快了化学合成药物开发的速度,使化学药物质量可控性达到相当完美的程度。进入21世纪,一批带有高级计算机仪器的发明,分离、分析手段的不断提高,特别是分析方法进一步的微量化等将使化学合成药物的质量更加提高,开发速度也会进一步加快。

（六）药理学进一步分枝化为分子药理学、生化药理学、免疫药理学、受体药理学等,使化学合成药物的有效药理表现更加具有特异性。21世纪,化学合成药物会紧密地推动药理学科的发展,药理学的进展又会促进化学合成药物向更加具有专一性的方向发展,使其不但具有更好的药效,毒副作用也会更加减少。

（七）经过半个世纪的积累,通过利用计算机进行合理药物设计的新药研究和开发,展现出良好的发展前景。21世纪,酶、受体、蛋白的三维空间结构会一个一个地被阐明的,这给利用已阐明这些“生物靶点”进行合理药物设计,从而开发出新的化学合成药物奠定了坚实的基础。

（八）防治心脑血管疾病、癌症、病毒及艾滋病、老年性疾病、免疫及遗传性等重要疾病的合成药物是21世纪重点需要开发的新药。

（九）分子生物学技术的突飞猛进、人类基因组学的研究成就,将对临床用药产生重大影响,不但会有助于发现一类新型微量内源性物质,如活性蛋白、细胞因子等药物,也为化学合成药物研究特别是提供新的作用靶点奠定了重要的基础。

（十）进入21世纪,化学合成药物仍然是最有效、最常用、最大量及最重要的治疗药物。人类基因组学的研究成就、中药现代化的巨大吸引力为我们带来了美好的前景,引起了包括政府部门、企业家以及媒体的关心与兴趣。将之作为重点科学事业给予支持与鼓励,这是值得赞赏的,但是若因此而形成对化学合成药物的忽视局面,甚至更多的渲染它的毒副作用,或用一些如“回归自然”、“绿色消费”等动听的名词来贬低化学合成药物的重要性和实用性,这是不全面的。当今世界大制药公司新药研究的主题仍是化学合成药物。而利用人类基因组学及中药

现代化的成就开发出可以临床使用的药物并占有重要地位是一件十分困难的事业,需要相当时间的积累。假使说用化学方法合成药物是今天该做的事,那么后者可以认为还是明天的事,我们应该在做好今天的事的基础上去做明天该做的事,否则我们与国际水平相比将会有更大的差距。

三、药物合成和新药寻找

药物化学家和药理学家的共同理想是针对各种疾病,合理和迅速地找出满意的防治药物。但是,要实现这个理想需要通过很大的努力。因为目前很多疾病的病因尚未完全清楚。长期以来,寻找新药多沿用经验方式,盲目性较大,研究周期较长。虽然近十多年来,由于先进技术和仪器的相继出现,使病因机理的研究,有了较快的进展,随着药物理化性质测定方法的改进,分子轨道理论的发展以及电子计算机的广泛应用,促进了药物定量构效关系的研究。但是,这些工作有待继续研究和不断发展,尚不能满足当前需要。所以寻找新药是一项艰巨和复杂的问题。

四、药物合成和其他学科的关系

新药研究是需要多种学科共同研究和共同完成的一项任务。在新药评价中,不仅要为当前入选药物作出全面评价,而且应为继续寻找新药提供线索。药物合成不仅要为新药评价各阶段提供所需药物,而且要和各学科紧密配合,互相关心,为继续寻找新药作出努力。

(一)药物合成应和药理筛选紧密配合寻找新药,已如上述,不再赘言。药物合成也应对药物的药效和毒理研究密切关注。对于所发现的药物的某些缺点如水溶度小等可以立即配合改进解决,有些缺点如不稳定,吸收慢,有效时间短等,可以作为今后课题研究,也可借助制剂剂型予以解决。

(二)药物进入体内,有些是以原形产生作用,也有些是经酶的催化作用,转化为其他产物而后产生作用。药物和转化产物的药效和毒性,可能有明显不同。如果药物的转化产物有很高的效价或较小的毒性,将是我们所盼望的。据此可以设计和合成更理想的药物。如果转化产物效价下降或毒性增强,对我们设计新药也有参考价值。

(三)通过经验方式,找出一种新药,在确定它的药效和毒性后,就应进行药物

有效作用原理的研究。既有利于更好地认识、掌握和使用药物,也为今后改造结构,设计新药提供依据,逐步从经验方式走向有的放矢。生化学家和药理学家在实验工作中经常可能发现一些新的线索,提供设计新药的参考。

(四)药物合成不仅要为制剂及制剂分析提供大量药物,且要和他们紧密配合。例如药物合成应向制剂分析提供入选药物的理化性质、合成路线和方法、可能存在的杂质,并且分批留样,以便制订原料质t检查标准。制荆分析的研究结果亦可供药物合成的参考,制剂剂型更可补新药的不足。’有的问题如增加稳定性,延长有效时间,加速吸收率等等均可能从剂型上得到解决。

(五)实验室的合成和中试生产是药物合成的二个环节,更应紧密配合。实验室同志在确定合成方法时应尽量考虑将来中试的条件,并应负责将实验室合成方法移交给中试室,由中试室继续研究改进合成方法,以适应生产的条件。在中试中发现问题,应由双方协商解决。

五、发扬我国天然药物资源丰富的优势

在新药研究中,我们在中草药方面取得了不少成就,积承了不少经验,今后还须继续加强。我国有几千种中草药，仅有少数基本搞清成分,尚有数百种只是进行了一般性的研究。对于含量极微的有效成分,分离技术还达不到国外水平。今后一方面要大力采用先进的仪器设备,如电子计算机在新药研究中的应用,目前国外已很普遍,我们应重视应用这些技术,从而在寻找新的有效成分时,加快侧定结构的速度。另方面要应用中医理论和治则、中药药性知识指导中草药的研究,把中草药的研究引向深入,把中西医药结合提高到新的阶段。

在学术上要提倡解放思想,勇于探索；学术上的不同观点要允许保留和实践,要学习外国先进科学技术,但不能只跟着人家跑,要扬长避短,发挥自己的优势,新药研究也应如此。建国以来,共研制104种新药,平均每年为3.3种。为了进一步加快新药研究的速度,要加强教学、科研、临床和生产单位的通力协作,要提倡多学科的综合研究。目前我们还存在课题重复、相互保密、协作不够的现象,今后应充分发扬我国社会主义制度的优越性,克服缺点,才有可能多出成果，快出成果。

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