胎儿致死性骨骼发育畸形的超声表现与研究进展

胎儿致死性骨骼发育畸形的超声表现与研究进展关键词: 胎儿、超声检查、骨骼发育畸形致死性胎儿骨骼发育不良是导致胎儿死亡的常见原因之一。

超声检查以其安全、价廉、可重复性高等优点已成为诊断胎儿骨骼发育不良的主要检查项目。

因此提高产前超声对胎儿骨骼发育不良的检出率是临床诊疗过程中的关键。

1致死性胎儿骨骼发育畸形的主要声像图特征1.1四肢短小畸形若常规测量胎儿股骨肱骨的长度比预测值低2个标准差或第5百分位数时应连续扫查其余四肢所有长骨长度[1]。

Nelson等[2]研究发现致死性胎儿骨骼发育畸形的四肢长骨长度均低于正常同期胎儿平均预测值的4倍标准差及股骨长与腹围之比(FL/AC)＜0.16可高度提示本类型畸形的发生。

1.2胸腔狭窄严重的胸腔狭窄是导致胎儿肺发育不良的主要原因，且胸腔的狭窄程度是影响胎儿生存与否的决定性因素。

判断胸围（TC）的主要指标是TC低于正常同期胎儿平均预测值的第5百分位数，心胸比小于60%。

Sahinoglu等[3]研究表明胸围与腹围之比（TC/AC）小于0.89时也可提示胸腔狭窄。

黄林环等[4]研究发现FL/AC也可用于提示胎儿胸腔狭窄，其灵敏度为100%，特异度为85.7%。

2常见的致死性胎儿骨骼发育畸形2.1致死性侏儒(thanatophoric dysplasia， TD)成纤维细胞生长因子受体（FGFRs）在组织器官发育及损伤修复过程中发挥重要作用，其中位于4p16.3.2,3的FGFR3突变引起一系列骨骼发育缺陷性疾病[5]。

骨骺横向生长，软骨组织血管化、纤维化，涉及中枢神经系统时，可导致颞叶发育不良（TLD）和神经元迁移缺陷[6]。

致死性侏儒的超声检出率高达98.8%[7]且在妊娠14-18周即可诊断此病。

根据胎儿头颅形态将本病分为Ⅰ、Ⅱ两型，TDⅠ型的超声征象为长骨明显缩短、弯曲，股骨干骺端增粗，形似“电话听筒”，且椎体扁平不伴三叶草形头，发生率约为85%；TDⅡ型表现为有典型的三叶草型头但无典型“听筒”样改变的股骨，该类型胎儿腹围大而胸围小，心胸比＞60%，矢状切面上胸腔呈“铃状”，肋骨明显缩短，预示肺发育不良，胸部与腹部移行处有明显分界，此型约占20%[8]，此外亦有资料显示TDⅡ型胎儿可表现为NT增厚、早期脑积水、小脑和小脑池增大以及无脑畸形[9]。

双顶径/股骨长(BPD/FL)对致死性侏儒也有一定的诊断价值，正常妊娠周期中BPD/FL值随孕周的增加而降低。

Liangcheng Wang等[10]认为在正常情况下BPD/FL的比率在孕13周前降至3以下，18周前降至2以下，而致死性侏儒的BPD/FL比率明显高于同时期正常胎儿的BPD/FL比率。

2.2软骨不发育(achondrogenesis)为较常见的基因突变性、常染色体遗传性、致死性骨骼发育畸形,其发生率约为1/40 000[11]。

本病的特征性改变为四肢极度短小、颅骨正常或骨化不良、脊椎及骨盆骨化不良及严重的肺发育不良。

软骨发育不全可分为Ⅰ型(ACG1A)和Ⅱ型(ACG2A)。

根据遗传和实验分析表明，ACG1A是由甲状腺激素受体相互作用因子11基因(TRIP11)的突变引起的，TRIP11突变可导致皮肤异常、软骨形成不良和致死性骨骼发育不良[12、13]。

ACG1A在声像图中表现为四肢极度短小，骨化差导致骨回声强度弱，其中脊椎骨化极差呈低回声，腰骶部更明显，横切时不能显示椎体及两侧椎弓内的三角形骨化中心，肋骨细常伴多处肋骨骨折，胸腔狭窄肺发育障碍，头颅增大时双顶径及头围与孕周不符。

ACG2A较ACG1A轻，肋骨也较ACG1A粗且无肋骨骨折，颅骨骨化较好。

妊娠15~16周超声即可检出此病，然而超声检查软骨不发育时长骨长度可能完全正常，因此确诊该病不能仅依靠四肢长度,如四肢长骨长度正常时诊断软骨不发育的关键在于脊椎的超声表现[14]。

2.3成骨不全(osteogenesis imperfect，OI)又称脆骨-蓝巩膜-耳聋综合征，是基因突变引起的以常染色体遗传性疾病，主要表现为骨折、蓝巩膜、进行性耳聋等症状。

成骨不全与COL1A1基因、COL1A2基因及FKBP10基因的突变相关[15]。

截至目前成骨不全共有17种，以Ⅰ~Ⅳ型常见，其中Ⅱ型为致死性骨骼发育畸形，发生率为1/54000，此型一经确诊都应终止妊娠。

根据Teh等[16]的研究表明OIⅡ型和 50%的OIⅢ型可发生宫内骨折。

OIⅠ型在妊娠中晚期的超声检查中可显示长骨骨折。

OIⅡ型在产前超声检查时是最易发现的类型，有报道称妊娠15周即可诊断此型。

典型的OIⅡ型的超声表现为：四肢严重短小，长骨短而粗且弯曲，并有多处骨折征象，骨折愈合后局部变粗，钙化差；横切面观察胸腔时，可有因肋骨骨折而导致的胸部变形；胎儿颅骨薄，回声强度较脑中线回声低，实时超声下探头对胎儿头部略加压，即可见到抬头变形；可伴有羊水过多。

OIⅢ型的声像图特征为蓝巩膜，骨折导致的脊柱侧凸，胸部和长骨畸形，干骺端和骨骺的特殊结构改变称为“爆米花样外观”。

除上述典型特征外OIⅢ型还可有NT增厚、髋关节病变等征象。

Samir K等[17]发现49例OI患者中，髋关节突出的发病率为55.1%，其中以OIⅢ型的发生率最高（70.6%）。

2.4肢体屈曲症(camplomelic dysplasia，CD，bentlimb)本病与在胎儿睾丸和骨骼中表达的SOX9基因突变有关，该基因突变除可引起本病外还可导致常染色体的性反转，即核型为46，XY，其表现型为女性。

染色体17q24.2的易位可导致性分化障碍(DSD)，而性分化障碍提示患者可能患肢体屈曲症[18]。

超声表现为下肢长骨弯曲缩短，股骨于近端弯曲且胫骨于远端弯曲，下肢呈“弓”型，因此超声检查时应取矢状面观察，如腓骨发育不良或缺如时，胫腓骨长度不成比例或腓骨不显示。

胸腔狭窄，以胸腔上部狭窄更明显，纵切时可有“哑铃胸”的征象。

Alfonso Sforza等[19]研究表明肺超声对胸腔狭窄导致的肺发育不良有较好的敏感度（92.6%）和特异度（80.5%）。

当肺超声与心脏或肺下腔静脉超声检查联合应用时，对胎儿肢体屈曲症的诊断准确率最高（90%）。

有报道称肩胛骨的长度与孕周有良好的相关性，测量肩胛骨长度可对肩胛骨发育不良或缺如做出评价。

本病还可合并其他畸形，如足内翻、心脏畸形及泌尿系统畸形等。

3 结语综上所述，产前超声检查对胎儿骨骼发育异常具有不可或缺的诊断意义，同时也为临床诊疗工作提供可靠依据，对于终止妊娠或早期干预治疗起关键性作用。

随着诊断水平的提高，超声检出胎儿畸形可有效降低新生儿死亡率及畸形率，为患儿家庭减轻负担。

参考文献[1] 赵庆红,石华. 产前超声诊断胎儿先天性骨骼系统畸形的应用进展[J]. 临床超声医学杂志,2017,20(1):44-46.[2] Nelson DB,Dashe JS,McIntire DD,et al.Fetal skeletal dysplasias：sonographic indices associated with adverse outcomes［J］.J UltrasoundMed，2014，33（6）：1085-1090.[3] Sahinoglu Z,Uludogan M,Gurbuz A,et al.Prenatal diagnosis ofthanatophoric dysplasia in the second trimester：ultrasonography andother diagnostic modalities［J］.Arch Gynecol Obstet，2003，269（1）：57-61.[4] 黄林环,方群,谢红宁,等.胎儿短长骨的产前诊断及临床分析[J].中华医学杂志,2007,87(45):3178-3182.[5] Wilcox WR,Tavormina PL,Krakow D,et al. Molecular, radiologic, and histopathologic correlations in thanatophoric dysplasia[J].Am J MedGenet,1998,78:274–281.[6] Jung, M.,Park, S.-H. Genetically confirmed thanatophoric dysplasia with fibroblast growth factor receptor 3 mutation[J]. Experimental and Molecular Pathology,2017，102(2), 290–295.[7] Schramm T,Gloning KP,Minderer S,et al.Prenatal sonographic diagnosis of skeletal dysplasias [J].Ultrasound Obstet Gynecol,2009,34(2):160-170.[8] Giancotti A,Castori M,Spagnuolo A,et al.Early ultrasound suspect of thanatophoric dysplasia followed by first trimester molecular diagnosis [J].Med Genet,2011,155(7):1756-1758.[9] Chen, C.-P., Chang, T.-Y., Lin, T.-W.,et al. Prenatal diagnosis of hydrancephaly and enlarged cerebellum and cisterna magna in a fetus with thanatophoric dysplasia type II and a review of prenatal diagnosis of brain anomalies associated with thanatophoric dysplasia[J]. Taiwanese Journal of Obstetrics and Gynecology,2017，57(1): 119–122.[10] Liangcheng Wang,Yasushi Takai,Kazunori Baba,et al.Can biparietal diameter-to-femur length ratio be a useful sonographic marker for screening thanatophoric dysplasia since the first trimester?A literature review of case reports and a retrospective study based on 10,293 routine fetal biometry measurements[J].Taiwanese Journal of Obstetrics & Gynecology,2017,56 (3):374-378.[11] 李胜利,罗国阳.胎儿畸形产前超声诊断学[M].北京:科学出版社,2017:627-638.[12] Wong M,Munro S.The specificity of vesicle traffic to the Golgi isencoded in the golgin coiled-coil proteins[J].Science,2014;346(6209):1256898. [13] Aigner T,Rau T,Niederhagen Me,et al.Achondrogenesis Type IA(Houston-Harris):a still-unresolvedmolecular phenotype[J].Pediatr DevPathol,2007,10(4):328–334.[14] Ercan Kocakoc,Adem Kiris.Achondrogenesis type II with normally developed extremities:a case report[J].Wiley InterScience,2002,22(7):594–597.[15] Fatemeh Maghami,Seyed Mohammad Bagher Tabei,Hossein Moravej,et al.Splicing defect in FKBP10 gene causes autosomal recessive osteogenesis imperfecta disease: a case report[J].BMC Medical Genetics,2018,19(1):86.[16] Teh J，Smith R.Imaging of the spine：a medical and physical perspective ［J］.Philadelphia，2015，18（3）：894-897.[17] Trehan, S. K., Morakis, E., Raggio, C. L.,et al.Acetabular Protrusio and Proximal Femur Fractures in Patients With Osteogenesis Imperfecta[J]. Journal of Pediatric Orthopaedics,2015,35(6): 645–649.[18] Kento Morozumi,Keiko Ainoya,Jun Takemoto,et al.NewlyIdentifiedt(2;17)(p15;q24.2) Chromosomal Translocation Is Associated with Dysgenetic Gonads and Multiple SomaticAnomalies[J].TohokuJ.Exp.Med,2018,245(3):187-191.[19] Sforza, A., Mancusi, C., Carlino, M. V.,et al.Diagnostic performance of multi-organ ultrasound with pocket-sized device in the management of acute dyspnea[J]. Cardiovascular Ultrasound,2017,15(1).-全文完-。