肝癌患者血管生成分析

肝癌血供非常丰富，血管生成对肿瘤的生长、侵袭和转移都有决定性的作用，而且在发病早期就有血管侵犯和肝内转移的倾向，故探讨肝细胞性肝癌(HCC)转移和侵袭相关的分子生物学机制，寻找新的特异性抗血管生成治疗的靶点成为HCC研究和治疗的关键H。

标签：肝癌；血管生成；内皮细胞

[文献标识码]C

[文章编号]1674-4721(2009)12(b)-146-01

原发性肝癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，其中90％以上是肝细胞性肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)，在世界范围内占肿瘤发生的第5位。死亡率占第3位。尽管近年来关于HCC的治疗研究取得了较大进展。新技术和新方法也层出不穷，但是仍缺乏有效的治疗手段。目前手术切除和肝脏移植是治疗HCC的主要手段，但是疗效不满意，对于手术不能切除的肝癌以及术后转移复发的预防，抗血管生成是一个新的治疗方向。

1 资料与方法

1.1 临床资料

42例HCC癌组织和癌旁肝组织取自2007年4月～2008年6月在我院外科手术切除的新鲜组织标本。部分组织经4％多聚甲醛固定，石蜡包埋，部分组织标本取材后经液氮速冻后转入-80％冰箱保存备用。所有患者均经过手术后病理学诊断证实。在42例HCC病例中，男34例，女8例，年龄32～74岁，中位年龄53岁，平均59.4岁。

1.2 方法

虽然手术切除和肝脏移植是治疗HCC的主要手段，但疗效不满意。探讨HCC转移和侵袭相关的分子生物学机制，寻找新的特异性的抗血管生成治疗的靶点，用荧光实时定量PCR检测PRL-3、MMP-2、MMP-9和E-cadherin的mRNA表达，成为HCC研究和治疗的关键。

2 结果

癌组织相对癌旁组织mRNA模板平均相对表达量见表1。每组实验均重复三次，癌组织和癌旁肝组织之间相比，差异有统计学意义。P＜0.01。

3 讨论

Folkman等最初报道肿瘤的生长与血管生成密切相关。血管生成过程及促血管生成因子的产生在肿瘤的生长、侵袭和转移过程中起着非常关键的作用。新生毛细血管使肿瘤细胞能够获得足够的氧和营养物质，同时新生血管内皮细胞分泌产生多种促肿瘤细胞生长因子蛋白水解酶类，降解基质成分并加速肿瘤的侵袭。内皮细胞的扩增还给肿瘤细胞进入循环系统和发生远处转移提供了更多的机会，新生血管的形成有利于恶性肿瘤的迅速生长并出现侵袭和转移。

在肿瘤生长的最初阶段。并不是所有的瘤细胞都具备血管生成表型，但随着肿瘤细胞不断分裂增殖，那些伴有癌基因或抑癌基因突变并具备了血管生成表型的肿瘤细胞逐渐增殖形成优势，它们通过多个途径诱导周围组织新生血管形成。

这些途径可分为以下几种：①肿瘤细胞癌基因的表达或抑癌基因的失活，可使肿瘤细胞获得血管生成表型。诱导局部新血管形成；②肿瘤细胞产生的各种趋化因子使单个核细胞浸润到肿瘤组织内，它们释放的促新生血管生长因子和多种蛋白酶有助于新生血管形成；③肿瘤生长到一定程度其内部处于明显低氧状态，低氧可使肿瘤血管内皮细胞生长因子(VEGF)表达明显增加，并以旁分泌的方式诱导新生血管生成；④内皮细胞通过自分泌途径加速新生血管的形成，这一血管生成的启动过程与肝脏再生和慢性肝疾病中的血管生成过程类似。

内皮细胞的激活、增生和迁移在肿瘤血管生成过程中起着关键的作用，主要包括两个过程：激活过程和形成过程。在形成过程中，覆盖血管内壁的血管内皮细胞分泌血管源性生长因子。血管外膜和外周细胞失去稳定性，并伴有局部毛细血管基底膜和细胞外基质(extra cellular matrix，ECM)的降解；随后血管内皮细胞迁移至ECM中并不断增生形成“血管芽”。在形成过程中。内皮细胞重新排列形成管状的毛细血管样结构，并逐渐建立血液循环。为肿瘤提供充足的营养。在恶性肿瘤中，通过血管内皮细胞、肿瘤细胞自分泌和旁分泌各种血管生成因子，血管生成得以持续发展。

在肿瘤血管生成过程中。伴有大量促血管生成因子的激活和表达上调。在HCC中，癌细胞、肿瘤浸润的炎症细胞、间质细胞等分泌多种因子进一步推动了血管生成的发展。肿瘤细胞的扩散和新生血管的建立同时需要血管外基质成分的改变和细胞外基质的降解。许多的基质降解酶都被激活并在肿瘤血管生成过程中发挥了重要的作用。包括基质金属蛋白酶(matfix metalloproteinase，MMPs)，组织纤维溶酶原活化剂，尿激酶等多种基质降解酶的参与，这些酶类可以降解宿主基底膜和基质从而释放出被基质包被隔离的血管生成因子，最重要的是基质金属蛋白酶。多数MMPs在肝癌组织中高表达，并与肝癌的转移和侵袭有关。基

质金属蛋白酶抑制剂(tissue inhibitor 0f metalloomteinase。TIMP)是MMPs的特异性抑制剂，从而抑制肿瘤的侵袭转移。肝癌细胞中高表达MMPs，MMP／TIMP的比值与肝癌的预后有关。

合集下载

超声造影组织血流灌注参数评价肝癌抗血管生成治疗效果的实验研究

生堡塑重暨堡堂盘查生！！旦整！！鲞箜！！塑曼垒！！！婴！！！ｇ！：塑！！！堡坠笪！！尘！！：蔓！：！！

超声造影组织血流灌注参数评价肝癌抗血管

生成治疗效果的实验研究

周建华郑玮刘敏罗客珍韩峰李安华

【摘要】目的探讨超声造影组织血流灌注参数在评价抗肿瘤血管生成治疗中的作用。方法建立

小鼠Ｈ２２肝癌皮下移植瘤模型，随机分为治疗组和对照组，模型自建立次Ｉ／ｔ起分别经腹腔注射０．５％羧甲

基纤维素钠（对照组）和沙利度胺２００ｍｇ／ｋｇ（治疗组），每天１次，连续给药７ｄ。末次给药２４ｈ后行超声造影检查，然后脱机采用时间强度曲线软件进行分析，获取曲线下面积（ＡＵＣ）、峰值强度（Ｉｍａｘ）、灌注指数

（ＰＩ）、平均通过时间（ｍＴＴ）、峰值时间（ＴＴＰ）和拟合优度（ＧＯＦ）等参数。超声检查完成后完整剥离肿瘤，

免疫组化检测肿瘤ＣＤ３４表达情况，计算微血管密度。结果与对照组相比，沙利度胺治疗对小鼠体质量

和肿瘤均有明显的抑制作用（Ｐ＜０，０５）。治疗组的ＡＵＣ、ＰＩ和Ｉｍａｘ和微血管密度均明显低于对照组

（Ｐ＜０．０５），ｍＴＴ和ＴＴＰ在两组间差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５）。结论超声造影定量分析组织血流

灌注参数的改变可以有效评价抗肿瘤血管生成治疗的治疗效果。

【关键词】超声检查；微气泡；肝肿瘤；血管生成抑制剂

Ｖａｌｕｅｏｆｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅｌｙａｎａｌｙｚｉｎｇｔｔｓｓｕｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｐａｒａｍｅｔｅｒｓｏｆｃｏｎｔｒａｓｔｅｎｈａｎｃｅｄｕｌｔｒａｓｏｕｎｄｉｎｔｈｅｅｖａｌｕａｔｉｏｎ

ｏｆａｎｔｌａｎｇｉｏｇｅｎｉｃｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｅｆｆｅｃｔｉｎｍｏｕｓｅｈｅｐａｔｏｍａｍｏｄｅｌｚＨｏＵＪｉａｎ—ｈｕａ，ｚＨＥＮＧｗｅｉ，ＬｌＵＭｉｎ．

ＬＵ０Ｒｏｎｇ—ｚｈｅｎ，ＨＡＮＦｅｎｇ，ＬＩＡｎ—ｈｕａ．ＳｔａｔｅＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＯｎｔｏｌｏｇｙｉｎＳｏｕｔｈｅｒｎＣｈｉｎａ，

ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＵｌｔｒａｓｏｕｎｄ，ＣａｎｃｅｒＣｅｎｔｅｒ，ＳｕｎＹａｎｔ－ｓｅｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ５１００６０，Ｃｈｉｎａ

夏枯草硫酸多糖对肝癌血管生成的作用及机制研究

王雅楠;曹蕊;朱聪;吴雄志

【摘要】目的：观察夏枯草硫酸多糖（PVSP）对肝癌细胞中血管生成因子bFGF，VEGF和IL-8蛋白分泌及肝癌血管生成的影响。方法：ELISA法观察PVSP和香菇多糖（LNT，不含硫酸基，阴性对照）对bFGF、VEGF和IL-8在肝癌细胞中的分泌情况影响；免疫组化法观察PVSP和LNT以及PBS空白对照对肝癌组织微血管密度的影响。结果：同PBS空白对照相比，200μg/mL的PVSP抑制bFGF的分泌（P<0.01），而LNT对bFGF表达无影响。各剂量组的PVSP和LNT对VEGF、IL-8的分泌均无影响。200 mg/kg PVSP能够减少肿瘤组织块中的微血管密度（P=0.03），而LNT 10 mg/kg对肿瘤组织中微血管密度无影响。结论：PVSP对bFGF分泌的抑制作用是其抑制肝癌血管生成的一个可能原因。%Objective:A

study was conducted to investigate the effect of Prunella vulgaris sulfated

polysaccharide (PVSP) on the expression of angiogenic growth factors

(bFGF, VEGF, and IL-8) and angiogenesis in hepatocellular carcinoma.

Methods:ELISA as-say was used to observe the effects of PVSP and the

negative control drug Lentinan (LNT, non-sulfate radical drug) on

secretions of the angiogenic growth factors, namely, bFGF, VEGF, and IL-8,

肝细胞肝癌超声造影与血管生成的关系

中国医学影像学杂志２００７年３月第１５卷第２期Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｊ　Ｍｅｄ　Ｉｍａｇｉｎｇ，Ｍａｒ２００７，Ｖｏｌ　１５，Ｎｏ．２　

肝细胞肝癌超声造影与血管生成的关系　

王知力　唐杰　李俊来　罗渝昆　安力春程志刚　鲁通邵秋杰　董宝玮　

【摘要】　目的：探讨肝细胞肝癌超声造影峰值强度与血管生成的相关性。材料和方法：采用对比脉冲序列技术及ＡＣＱ　

定量分析软件，对４２例肝细胞肝癌患者共５０个病灶进行超声造影检查并记录超声造影的峰值强度；免疫组织化学方法　

分析肝细胞肝癌组织中微血管密度（ＭＸＤ），比较超声造影峰值强度与ＭＶＤ之间的相关性。结果：肝细胞肝癌及癌旁组　

织超声造影峰值强度平均为１３５．１９±２８．｜６ｄＢ及７２．９１±１９．２２ｄＢ；ＭＶＤ值平均为４３．４４±１２．２２及ｌ７．１４±９．１８，肝细　

胞肝癌组造影峰值强度及ＭＶＤ值均显著高于癌旁组织（Ｐ＜０．０５），肝细胞肝癌造影峰值强度与ＭＶＤ之间呈显著正相　

关（ｒ＝０．８８６）。结论：肝细胞肝癌超声造影峰值强度可作为肿瘤内的血管生成评估指标。　

关键词肝细胞肝癌；超声造影；峰值强度；微血管密度　

中国图书资料分类法分类号Ｒ　７３０．４１　

Ｃｏｎｔｒａｓｔ　Ｕｌｔｒａｓｏｎｏｇｒａｐｈｙ　ａｎｄ　Ａｎ＃ｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｉｎ　Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ　Ｃａｒｃｉｎｏｍａ：Ａ　Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ　Ｓｔｕｄｙ　

ＷＡＮＧ　Ｚｈｉ—ｌｉ，ＴＡＮＧ儿，ＬＩ　ｙｕｎ—ｌａｉ，ＬＵＯ　Ｙｕ—ｋｕｎ，ＡＮ　Ｌｉ—ｃｈｕｎ，ＣＨＥＮＧ　Ｚｈｉ－ｇａｎｇ，ＬＵ　，ＳＨＡＯ　Ｑｉｕ－ｊｉｅ，ＤＯＮＧ　

Ｂａｏ—ｗｅｉ（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆＵｌｔｒａｓｏｕｎｄ，Ｇｅｎｅｒａｌ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｏｆＰＬＡ，Ｂｅｌｌｉｎｇ　１￣８５３）　

【Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｐｕｒｐｏｓｅ：Ｉｎ　ｏｒｄｅｒ　ｔｏ　ａｓｓｅｓｓ　ｔｈｅ　ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｏｆ　ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ。ｔｈｅ　ｐｅａｋ　ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ　ｉｎ　ｃｏｎｔｒａｓｔ　ｕｌｔｒａｓｏｎｏｇｒａｐｈｙ　ｏｆ　ｔｈｅ　

血管内皮因子在肝癌中的表达及与微血管密度的关系

华北煤炭医学院学报２００９年１月第１１卷第１期Ｊ　Ｎｏａｈ　Ｃｈｉｎａ　Ｃｏａｌ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　２００９　Ｊａｎｕａｒｙ，ｌ１（１）　血管内皮因子在肝癌中的表达及与微血管密度的关系　叶学忠　杨　勇　（安徽省巢湖市第二人民医院普外一科巢湖２３８０００）　［摘要］①目的探讨ＶＥＧＦ的蛋白表达与不同分期肝细胞癌（ＨＣＣ）血管生成的关系及其在ＨＣＣ血管生成中的作用。②方法４５例　肝细胞癌组织，采用免疫组化法（ＳＡＢＣ）检测ＶＥＧＦ的表达和ＭＶＤ值结合患者的－临床病理指标进行统计学分析。⑧结果　ＶＥＧＦ的表达在　有血管侵犯组显著高于无血管侵犯组（『Ｊ＜０．０５）；ＶＥＧＦ阳性组ＭＶＤ值显著高于阴性表达组（Ｐ＜０．０５）。④结论ＨＣＣ中ＶＥＧＦ的表达　与肝癌血管生成有关。　［关键词］　肝细胞癌血管内皮生长因子微血管霍度免疫组化　［中图分类号】　Ｒ　７３５．７　［文献标识码】　Ａ［文章编号】　１００８－６６３３（２００９）Ｏ１—００７—０３　Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓ　ｏｆ　ｖａｓｃｕｌａｒ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｉｎ　ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ａｎｄ　ｉｔｓ　ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ　ｄｅｎｓｉｔｙ　ＹＥ　Ｘｕｅｚｈｏｎｇ，ＹＡＮＧ】，０　（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆＧｅｎｅｒａｌ　Ｓｕｒｇｅｏ＇，ｔｈｅ　Ｓｅｃｏｎｄ　Ｐｅｏｐｌｅ，§Ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｏｆＣｈａｏｈｕ，Ｃｈａｏｈｕ　２３８０００，Ｃｈｉｎａ）　［ＡＢＳＴＲＡＣＴ］　Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　Ｔｏ　ｅｘｐｌｏｒｅ　ｔｉｌｅ　ｒｅｌａｔｉｏｎ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓ　ｏｆ　ｖａｓｃｕｌａｒ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｇｒｏｗｔｉａ　ｆａｃｔｏｒ（ＶＥＧＦ）ａｎｄ　ｍｉｃｒｏ—　ｖａｓｃｕｌａｒ　ｄｅｎｓｉｔｙ（ＭＶＤ）ｉｎ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ　ｓｔａｇｅｓ　ｏｆ　ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ（ＨＣＣ）ａｎｄ　ｊｔｓ　ｒｏｌｅｓ　ｉｎ　ｖａｓｃｕｌａｒ　ｆｏｒｍａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＨＣＣ．Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓ　ｏｆ　ＶＥＧＦ　ａｎｄ　ＭＶＤ　ｖａｌｖｅｓ　ｉｎ　４５　ＨＣＣ　ｔｉｓｓｕｅｓ　ｗｅｒｅ　ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ　ｔｈ　ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｅｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｍｅｔｈｏｄ（ＳＡＢＣ）．Ｒｅｓｕｌｔｓ　Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓ　ｏｆ　ＶＥＧＦ　ｉｎ　ｖａｓｃｕｌａｒ　ｉｎｖａｓｉｏｎ　ｏｆ　ｔｕｍｏｒ　ｔｉｓｓｕｅ　ｗｅｒｅ　ｈｉｇｈｅｒ　ｔｈａｎ　ｔｈｏｓｅ　ｉｎ　ｖａｓｃｕｌａｒ　ｎｏｎｉｎｖａｓｉｏｎ　ｏｆ　ｔｕｍｏｒ　ｔｉｓｓｕｅｓ（Ｐ＜０．０５）．　ＭＶＤ　ｖａｌｕｅｓ　ｉｎ　ＶＥＧＦ—ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｓｔａｉｎ　ｗｅｒｅ　ｈｉｇｈｅｒ　ｔｈａｎ　ｔｈｏｓｅ　ｉｎ　ＶＥＧＦ～ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｔｉｓｓｕｅ　ｓａｍｐｌｅｓ（Ｐ＜０．０５）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎｓ　Ｅｘｐｒｅｓ—　ｓｉｏｎｓ　ｏｆ　ＶＥＧＦ　ｉｎ　ｔｈｅ　ＨＣＣ　ｗｅｒｅ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｖａｓｃｕｌａｒ　ｆｏｒｍａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＨＣＣ．　『ＫＥＹ　Ｗ０ＲＤＳ　１　Ｈｅｐａｔｏｅｅｌｌｕｌａｒ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｖａｓｃｕｌａｒ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｃｅｌｌ　ｇｒｏ￣ｈ　ｆａｃｔｏｒ．Ｍｉｅｒｏｖａｓｃｕｌａｒ　ｄｅｎｓｉｔｙ．Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　原发性肝癌（ｐｒｉｍａｒｙ　ｌｉｖｅｒ　ｃａｎｃｅｒ）是常见的恶性肿瘤之一，　９０％以上是肝细胞癌（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＨＣＣ）　。肿瘤　是血管依赖性病变，肿瘤血管生成有正负性调控因子控制，正性　调控因子的上调将启动血管生成。在众多的正性调控因子中，　ＶＥＧＦ效力最强，作用最关键，ＶＥＧＦ在肿瘤血管形成中发挥中　心作用　’　。本研究用免疫组化技术检测ＶＥＧＦ在ＨＣＣ组织中　表达及ＭＶＤ值，旨在探讨ＶＥＧＦ和ＨＣＣ临床病理及其与ＭＶＤ　值关系。旨在进一步阐明ＶＥＧＦ在ＨＣＣ血管生成巾的作用。　１资料与方法　１．１一般资料收集弋矶山医院１９９９年１月一２００５年９月手　术切除的肝细胞性肝癌石蜡包埋标本４５例，其中男３９例，女６　例；年龄３６～６９岁，平均（５２．５３±７．９７）岁。３２例癌旁组织标　本取白距肝癌组织边缘２ｃｍ以上的肝组织，病理证实无肿瘤细　胞浸润。肝硬化组织标本１５例，正常肝组织１Ｏ例（其中肝外伤　切除的正常肝组织３例，肝血管瘤患者瘤旁正常肝组织７例）。　全部标本经１０％福尔马林固定，常规石蜡包埋，５１ｘｍ连续切片　贴于ＡＰＥＳ防脱片胶处理过的载玻片上备染。每例连续切片３　张，其中１张做病理诊断，１张做微血管密度（ＭＶＤ）染色，另１　张切片行ＶＥＧＦ免疫组化染色。　１．２方法免疫组化试剂盒（鼠抗人ＶＥＧＦ单克隆抗体、鼠抗　人ＣＤ３４单克隆抗体）购自北京中杉金桥生物技术有限公司，采　用ＳＡＢＣ免疫组化化学染色。实验步骤按试剂盒说明书，行微　波抗原热修复，ＤＡＢ显色，同时用ＰＢＳ代替一抗作为染色的阳　性对照，用已知ＶＥＧＦ染色阳性的肝癌组织片作为ｉ臼性对照。　１．３结果判断标准ＶＥＧＦ采用半定量积分法，每例标本积分　＝切片中显色细胞比例记分×切片中显色强度记分，０分阴性　（一）；Ｉ～４分弱阳性（＋）；５—８分阳性（＋＋）；９一ｌ２分强阳性　【作者简介】叶学忠（１９７０一），男，硕士研究生，主治医师。主要研究方　向：普外科。　（卅）。ＭＶＤ值的测定按Ｗｅｉｎｄｅｒ　报道方法进行，以ｘ±ｓ表　示。　．　１．４统计学处理所有结果均经统计软件ＳＰＳＳ　１４．０进行统　计学分析，ＶＥＧＦ的表达情况以及与ＨＣＣ临床病理因素之间的　关系采用Ｘ　检验；ＭＶＤ值与ＨＣＣ临床病理因素之间的关系采　用方差分析和ｔ检验；ＶＥＧＦ与ＭＶＤ关系的分析采用ｔ检验，以　＝０．０５作为检验水准，Ｐ＜０．０５认为差别有统计学意义。　２结果　２．１　ＶＥＧＦ在ＨＣＣ中阳性表达结果主要见于肿瘤细胞，阳性　颗粒呈棕黄色位于胞浆中，在肿瘤血管内皮细胞及肝窦血管内　皮细胞也有弱阳性表达。ＣＤ３４单克隆抗体标记的ＭＶＤ，在　ＨＣＣ中呈强染色，主要表达于毛细血管内皮细胞，微血管染色　呈棕黄色，形态不规则，呈点状、线状、环状、半环状弥漫分布或　簇状分布，着色高密度区多位于肿瘤周边。（见图１、２、３、４）。　—聪豳　

血管生成素2对肝癌的发生和发展及治疗的研究进展

医师杂志（电子版）２ＯＬＯ年４月第４卷第４期Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｃｌｉｎｉｃｉａｎｓ（Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ　Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ａｐｒｉｌ　１５￣２０１０）Ｖｏ１．４）Ｎｏ．４　

ｗｉｔｈｔｈｒｏｍｂｉｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｂｌｏｏｄ　Ｃｏａｇｕｌ　Ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ，２００７，１８（８）：　（３）：１６０—１６６　

７６１—７６７．　［２２］Ｒｏｂｅ￣ｓ，Ｇｈｉｏｔｔｏ　Ｊ，Ｐｉｒｏｎｅ　Ｂ，ｅｔ　ａｌ　Ｉｓ　ｔｈｒｏｍｂｉｎ　ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ　ｔｈｅ　ｎｅｗ　ｒａｐｉｄ，ｒｅｌｉａｂｌｅ　ａｎｄ　ｒｅｌｅｖａｎｔ　ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　ｔｏｏｌ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｆ　ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ　ｄｒｕｇｓ？Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　Ｒｅｓ，２００９，５９　（收稿日期：２００９・１２—１５）　（本文编辑：吴莹）　

王运红，欧阳晨曦，周玫，等．阿加曲班的临床应用及临床监测方法［Ｊ／ＣＤ］．中华临床医师杂志：电子版，２０１０，４（４）：４６７—４７０　

血管生成素２对肝癌的发生和发展及治疗的研究进展　

赛文莉姚登福邰伯军　

血管生成素（ａｎｇｉｏｐｏｉｅｔｉｎ，Ａｎｇ）是促血管新生被发现和　分离的血管生成因子…，与肿瘤的形成和转移明显相关，主　

要作用是维持血管内皮细胞稳定及促进血管重构　Ｊ。不同　

来源的癌组织及细胞系中均有Ａｎｇ　ｍＲＮＡ表达，在癌发生不　

同阶段刺激新生血管生成，且肿瘤患者Ａｎｇ水平高低与肿瘤　

恶性程度密切相关。人类Ａｎｇ家族包括Ａｎｇ一１、Ａｎｇ一２和　Ａｎｇ．－４，而Ａｎｇ－３存在于鼠类，Ａｎｇ－２与肝癌的发生、发展关系　

密切　。肝癌作为高血供、高血行转移、高复发为特征的恶　

性肿瘤，血管新生在肝癌的恶性生物学行为中扮演着重要的　

角色。本文综述了Ａｎｇ－２的分子结构特点、表达机制及肝癌　靶向治疗的研究进展。　

一、Ａｎｇ－２分子组成与结构特点　

Ａｎｇ主要由血管内皮细胞和血管周围细胞合成，通过自　分泌作用与自身细胞膜上酪氨酸激酶（Ｔｉｅ）一２受体特异结　

抗血管生成治疗在肝癌介入治疗中的作用

肝癌是常见的富血管性肿瘤，在我国发病率和死亡率均极高，严重危害人们的健康。目前在我国很大一部分肝癌在就诊时因肿瘤体积大，不能外科手术，经肝动脉化学性栓塞（tace）是其首选的治疗方法[1，2]，但tace的疗效并不令人满意。影响tace的疗效的因素很多，其中tace后肿瘤的侧枝血管形成是重要因素之一，栓塞术后肿瘤的侧枝血管形成越快、越多，介入治疗的难度就越大，肿瘤易复发和转移，预后差[3，4]。tace后肿瘤的侧枝血管形成是肿瘤血管生成的结果。现就肿瘤血管形成的机理、抗血管生成抑制剂的研究现状、肝癌tae术与血管生成的关系及其治疗对策作一综述。1、肿瘤的生长与血管生成：

血管生成是从现有微血管中长出新毛细血管的过程。实体瘤的生长经历两个阶段：当肿瘤直径小于2~3mm时，肿瘤不需要新生血管。肿瘤细胞通过间质液从毛细血管中获取营养物质，排出代谢物并交换氧气。这被称为血管前期[5,6]。在此期间，血管生成因子和血管生成抑制剂处于动态平衡状态。随着肿瘤细胞的进一步增殖，肿瘤微环境发生变化，如缺氧、pH升高和no升高[5]，刺激肿瘤细胞和宿主细胞产生促血管生成因子，下调血管生成抑制因子，打破局部肿瘤组织中两者之间的平衡，并开始血管生成。当肿瘤发生血管生成时，肿瘤可以迅速增加并获得转移能力，称为血管期[7,8]。肿瘤血管生成涉及多种因素，其过程是[5-10]：① 肿瘤组织在缺血缺氧的作用下产生一些可溶性血管生成因子，如血管内皮生长因子（VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）等。② 毛细血管内皮下基底膜的降解和血管周围细胞外基质的重塑。在此阶段，原始血管充血，通透性增加，细胞连接松散，基底膜被各种消化酶溶解和破坏，形成间隙。这一过程涉及多种水解酶，如乙酰肝素酶、组织蛋白酶B和D、纤溶酶、纤溶酶原激活剂、弹性蛋白酶和基质金属蛋白酶。③ 内皮细胞迁移和增殖。在此阶段，内皮细胞大量增殖，穿过原始血管的细胞间隙，到达血管周围组织，形成由内皮细胞组成的管状血管芽。④ 新生血管。新形成的维管芽合成环，周皮细胞和成纤维细胞合成基底膜覆盖维管芽。新形成的小血管逐渐分化为小动脉和小静脉，并与原始血管形成完整的血管网。在血管期，除了肿瘤细胞分泌的生长因子刺激自身生长外，新生血管还可以通过旁分泌作用使血管内皮细胞产生生长因子刺激肿瘤细胞生长，使肿瘤生长到临床可见的程度。同时，由于血管基底膜的破坏，肿瘤细胞容易进入血管形成远处转移。2.肿瘤转移和血管生成：

超声对肝细胞肝癌诊断价值及其与肿瘤血管生成相关性分析

・７８４・　检验医学－９临床２０１４年３月第ｌ１卷第６期Ｌａｂ　Ｍｅｄ　Ｃｌｉｎ，Ｍａｒｃｈ　２０１４，Ｖｏ１．１１，Ｎｏ．６　

・临床研究・　

超声对肝细胞肝癌诊断价值及其与肿瘤血管生成　

大鼠诱发性肝癌模型中血管生成拟态现象观察

安徽医科大学学报Ａｃｔａ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔａｔｉｓ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌｉｓ　Ａｎｈｕｉ　２０１０　Ａｕｇ；４５（４）　・４６７・　

大鼠诱发性肝癌模型中血管生成拟态现象观察　

胡哗　，许戈良　，荚卫东　，任维华。，胡闻　，刘文斌　

摘要　目的观察在大鼠诱发性肝癌中有无血管生成拟态　（ＶＭ）现象，并研究其与肝癌分化程度、侵袭转移的相关性。　方法建立二乙基亚硝胺（ＤＥＮ）和Ｎ．亚硝基吗啉（ＮＭＯＲ）　联合诱导的具有转移潜能的６　ＳＤ大鼠肝癌模型，应用ＨＥ　染色、免疫组化、透射电子显微镜等手段描述ＶＭ现象。结　果成功构建了具有肝内转移播散的６　ＳＤ大鼠诱发性肝癌　动物模型，在肝癌模型标本中观察到ＶＭ现象。分化级别低　的肝癌组织比分化级别高的肝癌组织中ＶＭ现象多见，两组　阳性率分别为６１．３％、８．３％，差异有统计学意义（ｘ　＝　９．７５２，Ｐ＜０．０５）；在有肝内播散转移的肝癌组织标本中ＶＭ　现象较无转移的肝癌组织标本多见，ＶＭ阳性率分别为　６０．７％、２．０％，差异有统计学意义（ｘ　：６．５０８，Ｐ＜０．０５）。　结论在ＤＥＮ联合ＮＭＯＲ诱导的６　ＳＤ大鼠肝癌模型中存　在ＶＭ现象，该现象与诱发性肝癌分化程度、肝内侵袭转移　相关。　主题词疾病模型，动物；肝肿瘤，实验性／化学诱导；肝肿　瘤／病理学　自由词血管生成拟态　

中图分类号Ｒ　７３５．７；Ｒ　７３—３　文献标识码Ａ文章编号１０００—１４９２（２ｏｌｏ）０４—０４６７—０４　

血管生成拟态（ｖａｓｃｕｌｏｇｅｎｉｃ　ｍｉｍｉｃｒｙ，ＶＭ）是由　高侵袭性肿瘤细胞通过自身基因型的改变和细胞外　

基质的重塑产生血管样通道而满足自身营养供应及　

侵袭转移的需要，是一种全新的肿瘤微循环模　式　Ｊ。为研究肝癌中的ＶＭ现象，本课题建立诱发　

性肝癌动物模型，在动物模型中观察ＶＭ现象并研　

究其与诱发性肝癌分化程度、侵袭转移的相关性。　为今后ＶＭ现象相关的分子机制研究奠定基础。　

原发性肝癌患者用血清、血浆标本测定循环VEGF浓度的差别

[摘要] 目的探索分析循环中vegf浓度在血清和血浆中的差别，及其与血小板计数的关系。方法从20例未曾接受过治疗的原发性肝癌患者分别采取血清和血浆标本使用酶联免疫吸附法测定vegf浓度做自身对照比较。同时分析血小板计数与血清vegf和血浆vegf的相关性。结果血清vegf浓度显著高于血浆vegf（p=0.000，z=-3.920），血清和血浆vegf浓度显著正相关（r=0.883，p=0.000）。血清、血浆vegf浓度均与血小板计数正相关（r=0.652，p=0.002；r=0.487，p=0.029），血浆vegf浓度与血小板计数相关性较弱。结论由于受外周血血小板计数的影响较小，血浆vegf可能更适于监测原发性肝癌患者的血管生成状态。

[关键词] 癌；肝细胞；血管内皮生长因子；血清；血浆；酶联免疫吸附测定

[中图分类号] r735.7???[文献标识码] b???[文章编号]

2095-0616（2012）21-108-02

difference between using serum and plasma samples in

measuring circulating vegf concentration of patients with

primary liver cancer

cheng?hongtao??guo?chenyang??li?hailiang??xiao?jincheng??hu?hongtao??zheng?lin

zong?dengwei??yu?pu

department of radiology， affiliated cancer hospital of

组织因子表达与肝癌微血管生成关系及临床意义

第２Ｏ卷第５期　

２００８年９月　肝胆胰外科杂志　

Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｈｅｐａｔｏｐａｎｃｒｅａｔｏｂｉｌｉａｒｙ　Ｓｕｒｇｅｒｙ　Ｖ０１．２０　Ｎｏ．５　

Ｓｅｐ．２００８　

组织因子表达与肝癌微血管生成关系及临床意义　

丁会民　，秦锡虎　，朱峰‘＾，谈炎　，金雷　

（苏州大学第三临床医学院，江苏常州２１３００３，１．肝胆外科；２．病理科）　

［摘要］　目的探讨组织因子（ｔｉｓｓｕｅ　ｆａｃｔｏｒ，ＴＦ）在人肝细胞肝癌组织中的表达与肿瘤组织微血管形成过程之　

间的关系和临床意义　方法　对５４例人肝细胞肝癌（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＨＣＣ）￣相应的癌旁肝组织标本，　

进行了ＴＦ和ＣＤ３４免疫组织化学ＥｎＶｉｓｉｏｎＴＭ法检测。结果①肝癌组织中ＴＦ阳性表达率为６３．００％（３４／５４），　

ＭＶＤ值为５３．１７＋２７．０４：癌旁肝组织中ＴＦ阳性表达率为５．６０％（３／５４），ＭＶＤ值为ｌ９．１５￣６．９２。肝癌组织中ＴＦ的　

表达和ＭＶＤ值之间存在正相关性ｆｒ＝０．６６２，Ｐ＜０．ｏ１）；②肝癌组织中ＴＦ的表达－ｂ患者Ｅｄｍｏｎｄｓｏｎ—ｓｔｅｉｎｅｒＩｌｌ＋Ⅳ、　

静脉浸润、肝内外转移、无或包膜不完整、甲胎蛋白（ＡＦＰ）≤２０　ｎｇ／ｍｌ有关（Ｐ＜０．０５）；多因素Ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归分析表　

明：ＴＦ表达是肝癌静脉浸润的独立危险因素之一　结论肝癌组织中异常表达增高的ＴＦ与肝癌微血管形成过　

程及部分侵袭转移指标相关．提示ＴＦ可能促进了肝癌的发生与侵袭转移。　

［关键词］肝肿瘤；组织因子；抗原，ＣＤ３４；微血管密度；免疫组织化学　

［中图分类号］　Ｒ７３５．７　［文献标识码］Ａ　［文章编号］　１ｏ０７－１９５４（２００８）０５—０３３１—０５　

Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｔｉｓｓｕｅ　ｆａｃｔｏｒ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ａｎｄ　ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｏｆ　ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ａｎｄ　ｉｔｓ　

1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。