临床试验用生物技术产品的病毒安全性评价-table

ICH相关文件说明

人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）文件目录

ICH官方主页

以《ICH 药品注册的国际要求》一书为参考，花费了点时间，对人用药品注册技术要求国际协调会（ICH)指导原则的目录进行了整理，这样有需要的话，去ICH网站上查询也就简便得多了。

一、ICH.质量部分

稳定性

1.Q1A（R2）新原料药和制剂的稳定性试验

2.Q1B新原料药和制剂的光稳定性试验

3.Q1C新剂型的稳定性试验分析方法的验证

4.Q1D新原料药和制剂稳定性试验的括号设计法和矩阵设计法

5.Q1E稳定性数据的评价

6.Q1F气候带Ⅲ和Ⅳ注册用稳定性数据

分析方法的验证

7.Q2A分析方法验证的术语

8.Q2B分析方法的论证：方法学

杂质

9.Q3A（R）新原料药中的杂质

10.Q3B（R）新制剂中的杂质

11.Q3C杂质：残留溶剂的指导原则

12.Q3C（M）杂质：残留溶剂（修订）N-甲基吡咯烷酮（NMP）的日允许接触剂量（PDE）

13.Q3C（M）杂质：残留溶剂（修订）四氢呋喃的日允许接触剂量（PDE）

药典

14.Q4药典

15.Q4A药典的协调

16.Q4B药典可互换性的法规认同

生物技术产品的质量

17.Q5A生物技术产品的病毒安全性评价

18.Q5B对用于生产rDNA来源蛋白质产品的细胞的表达构建体分析（遗传稳定性）

19.Q5C生物技术/生物制品质量：生物技术/生物制品稳定性试验

20.Q5D用于生物技术产品及生物制品生产的细胞基质的来源和鉴定

21.Q5E生产工艺变更后生物技术产品/生物制品的可比性

质量标准

22.Q6A规范：新原料药和新制剂的测试方法和认可标准：化学物质

23.Q6B规范：生物技术产品及生物制品的测试方法和认可标准

良好的生产质量管理规范（GMP）

24.Q7A药物活性成分的GMP指南

药物开发

25.Q8药物开发

风险管理

26.Q9质量风险管理

二、ICH.安全性部分

致癌试验

识别和降低研究用新药在首次人体和早期临床试验中风险的策略指导原则（一）

63上海医药 2022年第43卷第13期（7月上）·临床研究规范·

识别和降低研究用新药在首次人体和早期

临床试验中风险的策略指导原则（一）

欧洲药品管理局人用医药产品委员会（2017年7月更新）（吴宇佳译陈菡菁校李雪宁审校）译者按在新药研发的生命周期中，首次人体（first-in-human, FIH）和早期临床试验（clinical trials, CT）作为从体外到体内的过渡研究至关重要，安全性是早期CT关注的重点。2016年1月，法国雷恩市的一项FIH临床试验中，1名受试者由于服用高剂量试验药品死亡。为避免类似情况的发生，并且考虑到CT设计近年的发展，欧洲药品管理局人用医药产品委员会于2017年7月20日发布了更新版本的《识别和降低研究用新药在首次人体和早期临床试验中风险的策略指导原则》。本文为该指导原则的中文译本，由复旦大学附属中山医院临床药理研究室吴宇佳翻译、陈菡菁校对、李雪宁教授审校。第一部分介绍了该指导原则发布的背景、适用范围、一般考虑、质量方面和在人类首次使用研究性药品之前须考虑的非临床问题。临床前的药动学、药效学和毒理学数据以及这些数据到人体的转化都是FIH/早期CT计划和执行的重要基础，了解药物在体外的靶点机制、药代动力学、药效动力学和毒理学等信息可有效降低人体临床试验中的风险。该指导原则英文版请见https://www.ema.europa.eu。这是本指导原则的首个修订版，本次修订在原有的欧盟指导原则上，扩展了关于综合方案（integrated protocols）的首次人体（first-in-human, FIH）和早期临床试验（clinical trials, CT）。本次修订旨在进一步帮助相关人员从非临床研发到早期临床研发的过渡，以及影响新研究药物（investigational medicinal products, IMPs）风险因素的识别。本指导原则包括了有关质量方面、非临床和临床试验的策略、研究设计以及FIH/早期CT执行方面的考虑。同时，本原则给出了降低和管理风险的策略，包括人体所用起始剂量的计算原则、随后的剂量递增、最大剂量选择标准以及包括多个部分试验的进行。1 背景介绍FIH试验的目的是评价IMP首次在人体内的药理学、耐受性和安全性，并比较在非临床试验中观察到的效应如何转化到人体。传统的FIH临床试验大多是从单剂量递增给药（single ascending dose, SAD）的设计开始，随后是多剂量递增给药（multiple ascending dose, MAD）。自从初始版本的本指导原则在2007年颁布，将FIH给药前的非临床研究、药代动力学（pharmacokinetic, PK）、药效动力学（pharmacodynamic, PD）数据与试验产生的人体安全性数据结合分析的方法已逐渐发展。因此，越来越多的操作是使用结合了许多不同研究部分（例如SAD，MAD和食物影响）的综合方案来执行FIH和早期CT。受试者（无论是患者还是健康受试者）的安全和利益应始终被优先考虑，尤其应特别考虑风险的特征并制定适当的策略以最大程度地降低风险。本指导原则旨在尽可能地解决在临床项目中设计一系列研究时可能须要考虑的重要问题。由于各个IMP的药理特性和预期用途差异很大，因此本指导原则的某些部分可能对某种药物很重要，但对其他药物而言并不适用。在制定合适的IMP开发计划时，应综合考虑多个来源中汇集的安全性信息并反复审阅。药物研发策略和用于收集与临床试验安全性相关的信息的试验方法应始终基于科学，并且决策应基于对可用数据整体的严格的解释。在FIH/早期CT的试验中，试验期间生成的数据应用于指导后续给药决策的进行。而对于运用综合方案的情况，试验过程中产生的数据也应被用于决定后续研究部分（如MAD或食物影响）是否能够启动，或者分别为研究药物在即将或正在进行的其他试验部分中给药剂量的选择提供依据。本指导原则中每当提到剂量时，都应始终考虑该剂量下的预期暴露量（参考第7.2、7.3和7.4部分）。64上海医药 2022年第43卷第13期（7月上）·临床研究规范·

ICH-系列指导原则

-CAL-FENGHAI-(2020YEAR-YICAI)_JINGBIAN ICH：Quality质量

Q1A(R2): Stability Testing of New Drug Substances and Products (Second Revision)新原料药和制剂的稳定性试验（第二版）

Q1B: Photostability Testing of New Drug Substances and Products

新原料药和制剂的光稳定性试验

Q1C: Stability Testing for New Dosage Forms

新制剂的稳定性试验

Q1D: Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of Drug Substances and

Drug Products

原料药和制剂稳定性试验的交叉和矩阵设计

Q1E: Evaluation of Stability Data

对稳定性数据的评估处理

Q1F: Stability Data Package for Registration Applications in Climatic Zones III and IV

在气候带III和IV，药物注册申请所提供的稳定性数据

Q2A: Text on Validation of Analytical Procedures

分析程序的验证

Q2B: Validation of Analytical Procedures: Methodology

分析程序的验证：方法学

Q3A(R): Impurities in New Drug Substances (Revised Guideline)

新原料药中的杂质（修订版）

Q3B(R): Impurities in New Drug Products (Revised Guideline)

生物药非临床安全性和有效性评价

摘要：本文对生物制品特别是治疗用生物制品非临床安全性评价中“具体问题具体分析”

的原则进行阐述

毒理学研究者、安全性评价人员和制药企业都希望制定出关于生物制品安全性评价的研

究技术手册。国外曾制定出一些相关指导原则，但时间已相对较早。我国由药审中心起草的

生物制品研究的一般原则已开始上网征求意见。其中包括“预防用生物制品临床前安全性评

价技术审评一般原则”、 “治疗用生物制品临床前安全性评价技术审评一般原则”两个指导原

则。由于生物制品的复杂性和多样性，它与常规传统药物的毒理学评价方法不完全相同，因

此其安全性研究和评价更多强调CASE by CASE （具体品种具体分析）的原则，下面就谈

谈自己对CASE by CASE的理解和认识。

对于生物制品的可能潜在毒性反应，每一品种可能有各自的特别考虑。这表现在以下几

个方面：

1. 生物制品特点决定其研究的CASE by CASE原则

生物制品具有如下特点：确证其三级或四级结构的工作较难；一般具有较强的种属特异

性；具有免疫原性和多重活性等。这决定了其非临床安全性评价较化学药具有较强复杂性和

多样性，在涉及具体品种时，应结合生物制品自身的药学和生物学特点，从科学、合理的角

度进行要求，具体问题具体分析。尤其是要结合生物制品的上游和中试研究、评价的具体情

况（如安全性担忧的来源、临床适应证性质及用药特点）来进行非临床药理毒理要求。《治

疗用生物制品非临床安全性评价技术审评一般原则》对该特点有较详细的介绍，如从生物制

品的性质、来源和质量控制对其特点给予了说明。

2. 相关动物种属/模型选择需采用CASE by CASE 原则

许多生物技术药物的生物活性与种属和/或组织特异性相关，安全性评价常常不能按标准

毒性试验设计方案采用常规动物(如大鼠和犬),而应使用相关种属的动物。所谓相关种属,是指受试物在此类动物上,由于受体或抗原表位(对单抗而言)的表达,能够产生药理活性。也就

ICH 指导原则文件目录(中英文)

人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）文件目录

ICH的论题主要分为四类，因此ICH根据论题的类别不同而进行相应的编码分类：

1. “Q”类论题：Q代表QUALITY，指那些与化工和医药，质量保证方面的相关的论题。Q1/Q2...Q10都属于这类。

2. “S”类论题：S代表SAFETY，指那些与实验室和动物实验，临床前研究方面的相关的论题。

3. “E”类论题：E代表EFFICACY，指那些与人类临床研究相关的课题。

4. “M”类论题：M代表MULTIDISCIPLINARY, 指那些不可单独划入以上三个分类的交叉涉及的论题。同时M又细分为5个小类：

M1: 常用医学名词（Med DRA）

M2: 药政信息传递之电子标准

M3: 与临床试验相关的临床前研究时间的安排

M4: 常规技术文件(CTD)

M5: 药物词典的数据要素和标准

一、ICH. 质量部分（Quality）稳定性

1. Quality质量

2. Q1: Stability稳定性

3. Q1A(R2): Stability Testing of New Drug Substances and Products 新原料药和制剂的稳定性试验

4. Q1B: Photostability Testing of New Drug Substances and Products 新原料药和制剂的光稳定性试验

5. Q1C: Stability Testing for New Dosage Forms 新剂型的稳定性试验

6. Q1D: Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of Drug Substances and Drug Products

原料药和制剂稳定性试验的交叉和矩阵设计 Q1E: Evaluation of Stability Data 稳定性数据的评估

ICH 生物技术药物的临床前安全性评价 S6 R1

人用药品注册技术要求国际协调会

ICH

三方协调指导原则

生物技术药物的临床前安全性评价

S6（R1）

1997年7月16日总指导原则

现行第四阶段

版本

2011年6月底整合2011年6月12日的附录

本指导原则由相应的

ICH专家小组制定，按照

ICH进程，已递交管理部门讨论。在

ICH进程第四

阶段，最终草案被推荐给欧盟、日本和美国的管理机构采纳。

S6（R1）文件历史

最初版本历史日期新版本

2005年11月

总指导原则：生物技术药物的临床前安全性评价

S6

指导委员会批准进入第二阶段，并发布以公开征询意见 1996年11月6

日 S6

S6

指导委员会批准进入第四阶段，并推荐给三方ICH管理机构

采纳。 1997年7月16

日 S6

总指导原则附录

S6（R1）指导委员会批准此附录进入第二阶段，并发布以公开征询

意见。 2009年10月

29日 S6（R1）

现行第四阶段

版本

S6（R1）指导委员会批准此附录进入第四阶段，并推荐给三方ICH

管理机构采纳。

总指导原则整合附录后重新命名为S6(R1)。 2011年6月12

日 S6（R1）

i

生物技术药物的临床前安全性评价

ICH三方协调指导原则

第I部分： ............................................................................................................................................... 1

1.

前言 ................................................................................................................................................. 1

ICH_部分_中文版

ICH Q1A新原料药和制剂的稳定性试验

新原料药和制剂的稳定性试验修订说明

ICH Q1B稳定性试验：新原料药和制剂的光稳定性试验

ICH Q1C稳定性试验：新剂型的要求

ICH Q1D新原料药和制剂稳定性试验的括号法和矩阵法设计

ICH Q1E稳定性数据的评价

ICH Q1F气候带III和IV注册申请的稳定性数据包

ICH Q2分析方法验证：正文及方法学

ICH Q3A新原料药中的杂质

ICH Q3B新药制剂中的杂质

ICH Q3C杂质：残留溶剂指南

ICH Q4药典

ICH Q4A药典的同一化

ICH Q4B各地区使用的药典正文评估和建议

ICH Q5A来源于人或动物细胞系的生物技术产品的病毒安全性评价

ICH Q5B生物技术产品的质量：rDNA衍生蛋白质产品生产细胞的表达构建体分析

ICH Q5C生物技术产品的质量：生物制品/生物技术产品的稳定性试验

ICH Q5D用于生物技术产品及生物制品生产的细胞基质的来源和鉴定

ICH Q5E生物技术产品/生物制品在工艺变更时的可比性

ICH Q6A质量标准新原料药和制剂的检测以及可接受标准：化学物质

ICH Q6B质量标准：生物技术产品及生物制品的检测方法和可接受标准

ICH Q7原料药生产的GMP指南

ICH Q8药品研发

ICH Q9质量风险管理

ICH Q10药品质量体系

ICH指导原则

新药物与新产品稳定性研究Q1A(R2)

2003.2.6现行第4版

新药物与新产品稳定性研究Q1A(R)修正说明

本说明意在指出引入ICH Q1F“国际气候带Ⅲ和Ⅳ地区注册申报稳定性数据”后Q1A(R)所作修正，修正如下：

1.下列章节中，中间条件环境由30℃±2℃/60%RH±5%修正为30℃±2℃/65%RH±5%

1. 2.1.7.1 原料药-储存条件-通常情况

2. 2.2.7.1 制剂-储存条件-通常情况

3. 2.2.7.3 半透过性容器包装的制剂

生物安全评价

生物安全评价是指对新的生物技术产品或活体生物体进行评估，以确定其对人类、动植物和环境的潜在影响。生物安全评价的目的是确保生物技术产品或活体生物体的安全性，并保护公众、动植物和环境的健康和安全。

生物安全评价的内容包括以下几个方面：

1. 基本信息：包括生物技术产品或活体生物体的起源、性质、生长特性和生物学特性等基本信息。

2. 安全性评估：包括对生物技术产品或活体生物体的毒理学、生态学、遗传学和免疫学等方面进行评估，以确定其对人类、动植物和环境的潜在影响。

3. 风险评估：根据安全性评估的结果，评估生物技术产品或活体生物体的风险，并确定其是否对公众、动植物和环境造成潜在风险。

4. 管理措施：根据风险评估的结果，制定相应的管理措施，以减少或消除生物技术产品或活体生物体对公众、动植物和环境的潜在风险。

生物安全评价的历史可以追溯到20世纪70年代，当时人们开始意识到生物技术的潜在风险。1983年，美国环境保护署首次发布了生物安全评价的指南，标志着生物安全评价的正式开始。此后，各国纷纷制定了相应的生物安全评价法规和指南，以确保生物技术产品或活体生物体的安全性。

生物安全评价的重要性在于保护公众、动植物和环境的健康和安全。如果没有生物安全评价，生物技术产品或活体生物体可能会对人类、动植物和环境造成潜在风险，甚至可能引发灾难性后果。因此，生物安全评价是生物技术研究和应用的必要环节，也是保障人类和环境健康的重要措施。

(仅供参考)ICH 生物技术药物的临床前安全性评价 S6 R1

人用药品注册技术要求国际协调会

ICH

三方协调指导原则

生物技术药物的临床前安全性评价

S6（R1）

1997年7月16日总指导原则

现行第四阶段

版本

2011年6月底整合2011年6月12日的附录

本指导原则由相应的

ICH专家小组制定，按照

ICH进程，已递交管理部门讨论。在

ICH进程第四

阶段，最终草案被推荐给欧盟、日本和美国的管理机构采纳。

S6（R1）文件历史

最初版本历史日期新版本

2005年11月

总指导原则：生物技术药物的临床前安全性评价

S6

指导委员会批准进入第二阶段，并发布以公开征询意见 1996年11月6

日 S6

S6

指导委员会批准进入第四阶段，并推荐给三方ICH管理机构

采纳。 1997年7月16

日 S6

总指导原则附录

S6（R1）指导委员会批准此附录进入第二阶段，并发布以公开征询

意见。 2009年10月

29日 S6（R1）

现行第四阶段

版本

S6（R1）指导委员会批准此附录进入第四阶段，并推荐给三方ICH

管理机构采纳。

总指导原则整合附录后重新命名为S6(R1)。 2011年6月12

日 S6（R1）

i

生物技术药物的临床前安全性评价

ICH三方协调指导原则

第I部分： ............................................................................................................................................... 1

1.

前言 ................................................................................................................................................. 1

生物制药技术中的细胞毒性与生物安全评价

细胞毒性在生物制药技术中是一项非常重要的评价指标，用于评估潜在药物候选物或生物制剂对人体细胞的毒性作用。而生物安全评价是为了保证使用这些生物制剂的安全性和有效性而进行的全面评估。

生物制药技术是利用生物体，如细胞、细胞器、细胞内代谢产物或重组DNA技术等来生产药物的一种技术。在生物制药过程中，细胞毒性可通过不同的实验方法进行评估，其中包括细胞存活率试验、MTT（3-(4,5-二甲氧基-2-噻唑基)-2,5-二苯基-四唑）试验、LDH（乳酸脱氢酶）释放试验等。这些试验可以观察细胞形态学的改变、细胞存活率的变化及细胞中的损伤标志物释放等，从而评估药物对细胞的毒性程度。

细胞毒性评价的重要性在于提前筛选出具有潜在毒性的化合物，减少后续临床试验的失败率和不必要的资源浪费。和传统化学药物不同，生物制药产品是生物源，与人体的相容性更高，但仍然需要通过严格的毒性评估来确保其安全性。细胞毒性评价不仅能够评估药物对细胞的直接毒性作用，还可以发现药物可能的致畸作用、致癌作用等重要信息。

除了细胞毒性评价外，生物安全评价也是生物制药技术中的重要环节。生物安全评价主要考虑生物制剂对细胞、组织、器官，乃至整个生物系统（如人体）的潜在风险。这包括了潜在的局部或系统性毒性、变态反应、致突变性等。生物安全评价通常包括体外实验、动物实验和临床试验等多个层次的评估，来确保生物制剂在使用中的安全性和有效性。

生物安全评价中的体外实验可以对生物制剂进行初步的筛选，并评估其对细胞和组织的作用。体外实验主要包括培养细胞试验、传代细胞试验和组织切片试验等。这些实验可以评价生物制剂对细胞增殖、凋亡、免疫调节等方面的影响。同时，动物实验可以进一步评估生物制剂在整个生物系统中的影响。通过给动物注射生物制剂，观察其对动物的毒性作用、免疫反应及有无可逆的器官损伤等，评估其安全性。最后，临床试验中会通过对人体进行适当剂量的生物制剂给药，观察其治疗效果和副作用，从而评估其安全性和有效性。