2020盐酸安罗替尼的使用策略

2020盐酸安罗替尼的使用策略
盐酸安罗替尼是一款国产的新型小分子酪氨酸激酶抑制剂，具有靶向多靶点抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用特点，其在临床中的使用日益得到重视。

本文基于最新专家共识及文献报道对盐酸安罗替尼的使用策略进行梳理，希望能对临床工作有所帮助。

盐酸安罗替尼的临床应用
1
给药方案
盐酸安罗替尼12 mg，1 次/d，早餐前口服；
连续服药2 周，停药1 周，即3 周（21d）为1 个周期；
用药期间如出现漏服，确认距下次用药时间＜12 h 时，则不再补服。

2
适应证
既往至少接受过 2 种系统化疗后复发或进展的局部晚期或转移性NSCLC 患者。

对于表皮生长因子受体（EGFR）基因敏感突变或间变性淋巴瘤激酶融合基因（ALK）阳性的患者在开始盐酸安罗替尼治疗前，患者应接受过相应的标准靶向药物治疗后出现进展或不可耐受、且至少接受过2 种系统化疗后复发或进展。

注：ALTER0303 研究[1] 结果显示，与安慰剂组比较，盐酸安罗替尼组患者的无进展生存时间（PFS）延长4.0 个月（5.4 个月VS 1.4 个月；HR = 0.25，P＜0.0001），总生存时间（OS）延长3.3 个月（9.6 个月VS 6.3 个月；HR = 0.68，P = 0.0018）
既往至少接受过2 种化疗方案治疗后进展或复发的SCLC 患者的治疗。

对比2018 版专家共识[2]，2020 版专家共识[3] 新增了该适应证。

ALTER1202 研究[4] 结果显示，与安慰剂组比较，盐酸安罗替尼组患者PFS 延长3.4 个月（4.1 个月VS 0.7 个月；HR = 0.19，P＜0.0001），OS 延长2.4 个月（7.3 月VS 4.9 个月；HR = 0.53，P = 0.0029）注：值得注意的是，根据文献报道，目前盐酸安罗替尼在一些II 期临床试验中还被用于软组织肉瘤[5]、甲状腺髓样癌[6]、肾细胞癌[7] 等的治疗，但尚需要进一步的研究证据支持。

3
禁忌证
中央型肺鳞癌或具有大咯血风险的患者、重度肝肾功能不全患者、妊娠期以及哺乳期妇女禁用盐酸安罗替尼。

4
用药注意事项
安罗替尼主要由肝脏代谢，任何会影响肝酶活性（如CYP3A4/5、CYP1A2、细胞色素P450）的等药物或者食物都可能对安罗替尼的疗效产生影响，服药期间应予以注意。

合并用药注意：建议避免与CYP1A2 和CYP3A4 诱导剂及抑制剂合用。

饮食注意：柑橘、杨桃、葡萄柚和葡萄柚汁会影响细胞色素P450 活性，服药期间避免进食。

盐酸安罗替尼剂量调整的一般原则和方法
用药过程中建议根据治疗过程中出现不良反应的程度和患者治疗获益情况进行延迟给药和（或）剂量调整。

肝功能异常、出血、蛋白尿等不良反应处理参考其相对应的剂量调整原则如下表：
注：
如2 周后仍未恢复，则考虑永久停药；
第1 次剂量调整为10 mg/qd，第2 次剂量调整为8 mg/qd。

盐酸安罗替尼不良反应的管理
盐酸安罗替尼的临床常见不良反应包括高血压、手足皮肤反应、出血、蛋白尿、疲乏、高脂血症、胃肠道反应、牙龈口腔肿痛、甲状腺功能异常等。

盐酸安罗替尼的不良反应多数可通过调整剂量、暂停给药及对症处理得到控制。

1
高血压
发病特点：高血压多在服药后2 周内出现，为持续性，且不随用药连续2 周停药1 周的给药周期波动。

防治建议：患者宣教，监测血压。

既往罹患高血压的患者开始治疗前应充分控制血压，治疗过程中应常规监测血压。

用药6 周内每天监测血压，后续用药期间每周监测血压2～3 次，发现血压升高或出现头痛、头晕症状时，应及时就诊并接受降压药物治疗，必要时暂停盐酸安罗替尼治疗或进行剂量调整。

注：
生活方式干预措施包括：减少钠盐摄入、控制体重、戒烟、限制饮酒、体育运动和减轻精神压力等
当发生3-4 级高血压（收缩压≥180 mmHg 或舒张压≥110 mmHg）应暂停用药；
如恢复用药后再次出现3-4 级高血压，应下调1 个剂量后继续用药；如3-4 级高血压持续存在，建议停药；
出现高血压危象的患者应立即停药并去心内科就诊；
ACEI：血管紧张素转换酶抑制剂；CCB：钙离子通道阻滞剂
2
手足皮肤反应：
发病特点：手足皮肤反应多在给药2 周内出现，表现为手足掌底部位皮肤肿胀、剥落、水泡、皲裂、出血或红斑的复合表现，常伴有疼痛，进行对症治疗后常可减轻或缓解。

防治建议：
注：如若发生≥2 级手足皮肤不良反应，根据患者的实际情况，由医师判断是否请专科会诊
3
出血
发病特点：目前各项研究报道的出血事件包括——
咯血（ALTER0303 研究中最常见）、鼻衄、牙龈出血、喉出血、消化道出血、肺出血、脑出血、指（趾）甲下出血、阴道出血等，其中咯血发病率最高，在肺癌治疗中应加以重视。

防治建议：
对于高危出血患者应慎用盐酸安罗替尼。

所有治疗期间应密切监测凝血酶原时间和国际标准化比率，不同出血分级
参考下表进行干预：
4
蛋白尿
发病特点：蛋白尿是抗血管生成药物治疗较为常见的不良反应，大约40% 的患者会产生无症状性蛋白尿。

防治建议：
建议患者每6 周检查尿常规，对连续2 次尿蛋白≥++者需进行24 h 尿蛋白测定，根据不良反应严重程度进行用药策略调整。

肾功能不全的患者应在医师指导下慎用盐酸安罗替尼并密切监测。

不同级别蛋白尿防治见下表：
5
甲状腺功能减退
6
牙龈口腔肿痛
防治建议：
针对牙龈口腔肿痛，应保持口腔清洁、注意控制疼痛，减少多重感染，阻止口腔黏膜炎进一步加重。

推荐使用包括含利多卡因、碳酸氢钠或氯己定等含漱剂或相应的涂剂对症处理，促进愈合。

注意均衡营养和水的摄取，个性化膳食，避免热、辛辣食物，禁烟酒，禁用含酒精的含漱剂。

必要时可到口腔科就诊。

发生牙龈口腔肿痛时，可釆取包括暂停用药、下调1 个剂量直至永久停药措施。

7
高脂血症
防治建议：
服用盐酸安罗替尼期间出现高脂血症的患者建议调整为低脂饮食。

2 级或更高级别的高胆固醇血症（≥775 mmol），或2 级或更高级别的高甘油三酯血症（≥2.5×正常值上限），应在专科医师指导下使用降血脂类药物治疗。

8
胃肠道反应
常见的胃肠道反应包括：食欲下降、腹泻等。

防治建议：
针对不良反应的程度可选择观察或者对症进行药物处理。

若在用药期间发生3～4 级胃肠道反应，建议暂停盐酸安罗替尼治疗，及时就诊；
如恢复用药后再次出现3～4 级不良反应，可下调1 个剂量后继续用药，如不良反应仍持续，建议停用盐酸安罗替尼。

9
疲乏
防治建议：疲乏常与肿瘤本身和抗肿瘤治疗相关，同时可受多种因素影响，例如：合并药物治疗、甲状腺功能减退、合并症、心力衰竭、疼痛、疾病进展、炎症、中枢或周围神经肌肉病变和自主神经病变等。

专家共识建议应针对不同病因进行鉴别诊断并对症处理。