细胞因子风暴研究进展
细胞因子风暴研究进展
Prepared on 22 November 2020
细胞因子风暴研究进展
细胞因子风暴（英语：Cytokinestorm）又称高细胞介质症
（Hypercytokinemia），一种不适当的免疫反应，因为细胞因子与免疫细胞间
的正回馈循环而产生。这也被认为是1918年流感大流行、2003年SARS事件、
2009年H1N1流感大流行，以及H5N1高致病性禽流感中病毒致死的原因不过美
国疾病控制与预防中心认为这一症状与H1N1之间的没有充分的证据可以展示其
关联性。
症状为高烧、红肿、肿胀、极度疲倦与恶心。在某些情况下可能致命。治
疗：当免疫系统对抗病原体时，细胞素会引导免疫细胞前往受感染处。同时，
细胞素也会激活这些免疫细胞，被激活的免疫细胞则会产生更多的细胞素。通
常来说，人体会检查并控制这个反馈循环。但是在有些情况下，情况会失控，
导致一个地方聚集了太多被激活的免疫细胞。目前为止，还没有完全了解这一
现象的具体成因，但是有推测认为可能是由于免疫系统对新的、高致病的病原
体产生的过激反应。
细胞因子风暴有可能会对身体组织和器官产生严重的损伤，比如当其发生
于肺部，过多的免疫细胞和组织液可能会在肺部积聚，阻塞空气进出，并导致
死亡。
细胞因子风暴与各种感染性和非感染性疾病有关，甚至是治疗性干预尝试
的不幸后果。已有研究证明其在移植物抗宿主病、多发性硬化症、胰腺炎或多
器官功能障碍综合征中出现。随着研究的深入，对细胞因子风暴的细胞定位和
分子机制有所了解，并有助于病毒性症状尤其是流行性感冒的治疗。
细胞因子是由细胞分泌出来用于细胞间信号传导和通信的多种小蛋白质，
具有自分泌、旁分泌和/或内分泌活性，并且通过结合受体引发多种免疫应答。
细胞因子的主要功能有控制细胞增殖和分化、血管发生、免疫、炎症反应的调
节（表1）。
表一：与细胞因子风暴相关的因子主要类型及功能
类型 功能
干扰素 调节先天免疫，活化抗病毒性质，抗增殖作用。
白介素 白细胞增殖和分化，
趋化因子 控制趋向性，募集白细胞，很多是促炎因子
集落刺激因子 刺激造血祖细胞增殖和分化
肿瘤坏死因子 促炎，激活细胞毒素T细胞
干扰素（IFNs）是一种细胞因子家族，其在病毒和其他微生物病原体的先
天免疫中起核心作用。根据干扰素受体特异性可以将其分为三类（I、II、III
类），I型IFN包含IFN-α和IFN-β，受体为异二聚体复合物
IFNAR1/IFNAR2；I型IFN包括IFN-γ，通过结合受体IFN-γR1/IFN-γR2发挥
作用。III型IFN是一类新的干扰素，包括IFN-λ1、-λ2和-λ3，也称白介
素IL-29、IL-28a和IL-28b，结合受体复合体IL-28R/IL-10Rβ，具有抗病毒
活性，保护小鼠免受甲型流感病毒的侵害。IFNs通过Jak-STAT信号通路转导
信号，结合受体导致下游信号级联的启动，其结果是转录因子的激活和数百种
IFN刺激的基因的诱导。这些基因编码具有抗病毒、抗增殖或免疫调节特性的
蛋白质产物。IFNs（通常与其他药物组合）可以用来治疗病毒性疾病如丙型肝
炎和乙型肝炎、某些类型的白血病和淋巴瘤以及多发性硬化中。
白介素与IFN相反，主要在免疫细胞分化和激活中起作用，属于免疫调节
剂。白介素可以是促炎或抗炎的，并且像所有细胞因子一样，引起多种反应。
IL-1α和IL-1β是通过直接和间接机制介导宿主对感染的反应的促炎细胞因
子。在它们的生物学功能中，这些细胞因子增加了急性期信号传导，免疫细胞
向原发感染部位的运送，上皮细胞活化和继发性细胞因子产生。
趋化因子是细胞因子最大的家族，这些小分泌蛋白根据其前两个半胱氨酸
残基的间隔分为四种类型（CXC、CC、C和CX3C）。趋化因子作为化学引诱物起
到控制细胞迁移的作用，特别是免疫系统的迁移，有助于胚胎发生，先天和适
应性免疫系统发育和功能以及癌症转移等多种过程。大多数趋化因子被认为是
炎症性的，并且它们被响应于病毒（或其他微生物）感染的各种细胞释放。促
炎趋化因子的释放导致免疫系统细胞（嗜中性粒细胞、单核细胞/巨噬细胞和淋
巴细胞）募集到感染部位。尽管大多数细胞因子具有多效性，但是对于特定细
胞类型，免疫细胞的趋化因子募集可以是高选择性的。例如，IL-8、CCL2（单
核细胞趋化蛋白MCP-1）和CCL11（嗜酸细胞活化趋化因子）分别是嗜中性粒细
胞、单核细胞和嗜酸性粒细胞的主要化学引诱因子。
集落刺激因子（CSF），如粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、巨噬
细胞集落刺激因子（M-CSF）和粒细胞游离刺激因子（G-CSF）刺激造血祖细胞
增殖和分化。集落刺激因子也与炎症有关，有证据表明，这些因子可能是包含
IL-1和肿瘤坏死因子（TNF）的相互依赖的促炎细胞因子网络的一部分。研究
表明，CSF通过增加炎症部位的细胞因子，提高巨噬细胞的数量，使炎症反应
持续。
肿瘤坏死因子（TNF）可能是最有名的和最强烈的促炎细胞因子，它在细胞
因子风暴中起着重要作用。TNF被认为是急性病毒性疾病的中枢细胞因子，包
括流感病毒、登革热病毒和埃博拉病毒引起的疾病。TNF由多种免疫细胞表
达。TNF蛋白超家族扩大了TNF的多效性。过量的TNF产生与许多慢性炎症和
自身免疫性疾病相关。TNF抑制剂已被批准用于治疗炎症性肠病、牛皮癣和类
风湿性关节炎。
肺部炎症反应的强度反映了促炎细胞因子（如TNF和IL-1）及其同源可溶
性受体或抑制剂TNFR1，TNFR2和IL-1RA之间的平衡，抑制这些炎性细胞因子
的活性在肺泡液的水相中。抑制肺部炎症的一种机制是调节特定细胞类型的活
化。例如，肺泡巨噬细胞上的CD200R表达有助于通过抑制巨噬细胞活性来解决
流感病毒感染期间的肺部炎症。负调节因子如IL-1受体相关激酶（IRAK-M），
细胞因子信号传导抑制因子1（SOCS1），磷酸肌醇-3-OH激酶（PI3K），Toll
相互作用蛋白（TOLLIP）和锌指蛋白A20，也有助于通过预防异常的TLR活化
来维持先天免疫过程。巨噬细胞和某些类型的T细胞（Th2和调节性T细胞）
和B细胞的抗炎细胞因子（主要是IL-10）的产生代表调节促炎反应的另一种
机制。尽管IL-10最常被认为是抗炎细胞因子，但最近的证据将IL-10与纤维
化中的潜在作用联系起来，据报道IL-10表达增加会诱导胶原蛋白生成和纤维
细胞募集到肺中。相比之下，IL-6与其可溶性受体之间的相互作用增强了靶细
胞上IL-6的活性，提供了当可溶性TNF受体和IL-1RA浓度非常高时增强TNF
和IL-1活性的机制。由于促炎和抗炎机制的平衡对于维持肺免疫稳态至关重
要，可以想象，如果这些调节机制中的一种或多种不存在或异常调节，则结果
可能有助于细胞因子风暴。
细胞因子风暴是对急性或慢性损伤的免疫反应，可能由疾病本身或通过针
对潜在疾病的治疗引起，结果是可以引起脓毒症样反应并可能导致多系统器官
衰竭甚至死亡的细胞因子的压倒性释放。
细胞因子风暴主要由以下几个特点：
在细胞因子风暴中，大量产生的不同种族的细胞因子和趋化因子，其在急
性严重全身性炎症并发症的发展中起病理作用。
细胞因子风暴的发生可以引发多种疾病（包括感染（严重败血症，败血性
休克））、创伤、损伤、急性胰腺炎、风湿性疾病。
IL-6可以作为细胞因子风暴中疾病严重程度和预后指标的生物标志物，其
表达优于TNF-α和IL-1。
通过触发反式信号传导途径，高浓度的IL-6可以诱导血栓形成、血管渗漏
和心肌功能障碍相关的各种病理功能，导致组织缺氧、低血压、多器官功能障
碍和弥散性血管内凝血。
COVID-19患者腹泻发生机制研究进展
２０２１年㊀１１月第４１卷㊀第１１期基础医学与临床Ｂａｓｉｃ＆ＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅＮｏｖｅｍｂｅｒ２０２１Ｖｏｌ.４１㊀Ｎｏ.１１收稿日期:２０２１￣０３￣１５㊀㊀修回日期:２０２１￣０８￣１３∗通信作者(ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ):ｘｉａｏｌａｎｚｈ＠１２６.ｃｏｍ文章编号:１００１￣６３２５(２０２１)１１￣１６８４￣０４短篇综述㊀ＣＯＶＩＤ￣１９患者腹泻发生机制研究进展张少罡ꎬ王㊀冬ꎬ宋㊀洁ꎬ张晓岚∗(河北医科大学第二医院消化内科ꎬ河北石家庄０５００００)摘要:新型冠状病毒肺炎(ＣＯＶＩＤ￣１９)患者主要表现为发热㊁咳嗽等呼吸系统症状ꎬ但需警惕部分患者伴随消化系统症状ꎬ如腹泻㊁恶心㊁呕吐等ꎬ甚至少数患者以腹泻等不典型症状为首发表现ꎮ新型冠状病毒２(ＳＡＲＳ￣ＣｏＶ￣２)感染肠上皮细胞㊁肠道菌群失调㊁治疗药物㊁精神心理因素㊁细胞因子风暴及原发基础疾病加重等可导致ＣＯＶＩＤ￣１９患者出现腹泻ꎬ临床医师应提高对ＣＯＶＩＤ￣１９患者表现为消化系统症状的警惕性ꎬ并对有腹泻表现的ＣＯＶＩＤ￣１９患者进行及时有效的治疗ꎮ关键词:ＣＯＶＩＤ￣１９ꎻ腹泻ꎻ机制中图分类号:Ｒ５１２ ９９㊀㊀文献标志码:ＡＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｎｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｄｉａｒｒｈｅａｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＣＯＶＩＤ￣１９ＺＨＡＮＧＳｈａｏ￣ｇａｎｇꎬＷＡＮＧＤｏｎｇꎬＳＯＮＧＪｉｅꎬＺＨＡＮＧＸｉａｏ￣ｌａｎ∗(ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＧａｓｔｒｏｅｎｔｏｌｏｇｙꎬｔｈｅＳｅｃｏｎｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＨｅｂｅｉＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＳｈｉｊｉａｚｈｕａｎｇ０５００００ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓｄｉｓｅａｓｅ２０１９(ＣＯＶＩＤ￣１９)ｍａｉｎｌｙｈａｖｅｆｅｖｅｒꎬｃｏｕｇｈａｎｄｏｔｈｅｒｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｓｙｍｐｔｏｍｓꎬｂｕｔｉｔｉｓｎｅｃｅｓｓａｒｙｔｏｂｅａｗａｒｅｔｈａｔｓｏｍｅｐａｔｉｅｎｔｓａｒｅｃｏｍｐｌｉｃａｔｅｄｂｙｄｉｇｅｓｔｉｖｅｓｙｍｐｔｏｍｓꎬｓｕｃｈａｓｄｉａｒ￣ｒｈｅａꎬｎａｕｓｅａａｎｄｖｏｍｉｔｉｎｇꎬａｎｄｅｖｅｎａｆｅｗｐａｔｉｅｎｔｓｓｈｏｗａｔｙｐｉｃａｌｓｙｍｐｔｏｍｓｓｕｃｈａｓｄｉａｒｒｈｅａａｓｔｈｅｆｉｒｓｔｐｒｅｓｅｎｔａ￣ｔｉｏｎ.ＴｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＳＡＲＳ￣ＣｏＶ￣２ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｗｉｔｈｄｉｇｅｓｔｉｖｅｔｒａｃｔｓｙｍｐｔｏｍｓꎬｃｈａｎｇｅｏｆｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｍｉｃｒｏｂｉｏｔａꎬｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｄｒｕｇｓꎬｐｓｙｃｈｏｓｏｃｉａｌｆａｃｔｏｒｓꎬｃｙｔｏｋｉｎｅｓｔｏｒｍａｎｄａｇｇｒａｖａｔｉｏｎｏｆｐｒｉｍａｒｙｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇｄｉｓｅａｓｅｓꎬｅｔｃ.ꎬｓｏａｓｔｏｓｈａｒｐｅｎｃｌｉｎｉｃｉａｎｓｖｉｇｉｌａｎｃｅａｇａｉｎｓｔＣＯＶＩＤ￣１９ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｄｉｇｅｓｔｉｖｅｓｙｓｔｅｍｓｙｍｐｔｏｍｓꎬａｎｄｐｒｏｖｉｄｅｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌｂａｓｉｓｆｏｒｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇｔｒｅａｔｍｅｎｔ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＣＯＶＩＤ￣１９ꎻｄｉａｒｒｈｅａꎻｍｅｃｈａｎｉｓｍ㊀㊀新型冠状病毒肺炎(ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓｄｉｓｅａｓｅ２０１９ꎬＣＯＶＩＤ￣１９)为一种新发病原体感染人体后导致的急性呼吸道传染病ꎬ其病原体为严重急性呼吸综合征冠状病毒２(ｓｅｖｅｒｅａｃｕｔｅｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ２ꎬＳＡＲＳ￣ＣｏＶ￣２)ꎮ从２０１９年１２月至今ꎬＣＯＶＩＤ￣１９已成为全球性重大的公共卫生事件ꎬ造成巨大的社会和经济负担ꎮ感染ＳＡＲＳ￣ＣｏＶ￣２以后ꎬ大部分患者主要表现为发热㊁咳嗽等症状ꎬ一些患者迅速发展为急性呼吸窘迫综合征㊁急性呼吸衰竭和其他严重并发症ꎮ但部分患者伴有腹泻㊁恶心呕吐等消化系统症状ꎬ甚至少数患者以腹泻等不典型症状为首发表现或唯一表现[１￣２]ꎮ１㊀新型冠状病毒肺炎患者腹泻概况ＣＯＶＩＤ￣１９患者除了发热㊁干咳㊁乏力等典型的呼吸系统临床表现外ꎬ还会出现恶心㊁呕吐㊁腹泻等不典型症状ꎬ且出现腹泻等症状的患者更易发展成为重症肺炎ꎬ而在不典型症状中ꎬ腹泻最为突出ꎬ张少罡㊀ＣＯＶＩＤ￣１９患者腹泻发生机制研究进展ＣＯＶＩＤ￣１９患者腹泻的发生率在２ ０％~４９ ５％[２￣７]ꎮ由此可见ꎬ腹泻是ＣＯＶＩＤ￣１９患者常见的不典型症状之一ꎮ在各个研究中ꎬ患者出现腹泻的比例不同ꎬ可能是由于纳入的ＣＯＶＩＤ￣１９患者的年龄㊁性别等基本情况不同㊁肺炎病情轻重不同以及纳入的病例数量不同㊁不同地域之间的人群差异㊁病毒毒力不同所导致ꎬ还可能与各研究中患者合并不同的基础疾病㊁基础健康状况不同有关ꎮ因此ꎬＣＯＶＩＤ￣１９患者出现的消化系统症状是不容忽视的ꎬ尤其是腹泻ꎬ需要引起足够的重视ꎮＣＯＶＩＤ￣１９患者除了有消化系统的临床表现外ꎬ近半数(４８ １％)患者的粪便中可以检测到ＳＡＲＳ￣ＣｏＶ￣２ꎬ７０ ３％的患者在呼吸道标本转为阴性后ꎬ粪便标本中ＳＡＲＳ￣ＣｏＶ￣２检测仍为阳性[７]ꎬ这表明ＳＡＲＳ￣ＣｏＶ￣２存在经粪口途径传播的可能性ꎮ但病毒是否能够绕过呼吸系统直接作用于肠道㊁粪便病毒载量是否达到感染标准㊁粪便病毒在体外留存时间㊁中间宿主是否存在等问题目前还没有明确定论ꎬ迄今尚不能确定ＳＡＲＳ￣ＣｏＶ￣２是否可通过粪口途径传播ꎮ但粪便和胃肠组织学样本中ＳＡＲＳ￣ＣｏＶ￣２的证据以及与鼻咽拭子相比ＳＡＲＳ￣ＣｏＶ￣２在粪便中存在的时间更久ꎬ强烈表明经粪口途径传播是可能的ꎬ也说明了对疑似患者行粪便标本ＳＡＲＳ￣ＣｏＶ￣２检测的合理性[７￣８]ꎮ２０２０年中国新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第八版)也明确表明虽然经呼吸道飞沫和密切接触传播是主要传播途径ꎬ但不能除外在相对封闭的环境中长时间暴露于高浓度气溶胶情况下存在经气溶胶传播的可能ꎮ由于在粪便㊁尿液中可分离到ＳＡＲＳ￣ＣｏＶ￣２ꎬ应注意其对环境污染造成接触传播或气溶胶传播ꎮ因此ꎬ尽管呼吸道飞沫传播和密切接触传播是主要的传播途径ꎬ但消化道很可能是潜在的传播途径ꎬ临床医生应警惕ＣＯＶＩＤ￣１９患者的腹泻等消化道症状ꎬ尽早发现㊁识别以消化道症状为主的不典型病例ꎬ防止ＣＯＶＩＤ￣１９患者的消化道分泌物造成接触传播或气溶胶传播ꎬ并及时对粪口途径传播进行预防和控制ꎮ２㊀新型冠状病毒肺炎患者腹泻的发病机制２ １㊀病毒感染肠上皮细胞ＳＡＲＳ￣ＣｏＶ￣２与严重急性呼吸综合征冠状病毒(ｓｅｖｅｒｅａｃｕｔｅｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓꎬＳＡＲＳ￣ＣｏＶ)有高度同源性ꎬ均为β属的冠状病毒ꎬＳＡＲＳ￣ＣｏＶ￣２的Ｓ蛋白与ＳＡＲＳ￣ＣｏＶ的Ｓ蛋白相似ꎬ可以在细胞丝氨酸蛋白酶(ＴＭＰＲＳＳ２)作用下ꎬ通过Ｓ蛋白与宿主细胞表面的血管紧张素转化酶ＩＩ(ａｎｇｉｏ￣ｔｅｎｓｉｎｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ￣ｅｎｚｙｍｅⅡꎬＡＣＥ２)蛋白结合ꎬ从而感染宿主上皮细胞[９￣１０]ꎮＡＣＥ２不仅在Ⅱ型肺泡上皮细胞高表达ꎬ也可在消化道等其他系统的细胞中表达ꎬ通过数据分析确定了肺㊁心脏㊁食管㊁肾㊁膀胱和回肠为有感染风险的器官ꎻ明确了ＩＩ型肺泡上皮细胞㊁心肌细胞㊁肾近端小管细胞㊁回肠和食管上皮细胞以及膀胱尿路上皮细胞为易受ＳＡＲＳ￣ＣｏＶ￣２感染的特定细胞类型[８ꎬ１１]ꎮ在所有正常组织中ꎬＡＣＥ２ｍＲＮＡ表达排在前５位的分别是小肠㊁结肠㊁十二指肠㊁肾脏和胆囊ꎻＡＣＥ２蛋白表达排在前５位的分别是十二指肠㊁小肠㊁胆囊㊁肾脏和睾丸[１２]ꎮ此外ꎬ为ＣＯＶＩＤ￣１９患者行胃肠镜检查时取食管㊁胃㊁十二指肠㊁直肠黏膜组织标本并进行免疫荧光染色后发现ꎬＡＣＥ２蛋白在胃㊁十二指肠和直肠上皮的腺细胞中大量表达ꎮ在组织学表现上看ꎬ食管鳞状上皮中可见少量淋巴细胞浸润ꎻ胃㊁十二指肠和直肠固有层可见大量浆细胞和淋巴细胞浸润ꎬ间质水肿ꎬ说明病毒感染了胃肠道并引起了肠道的炎性反应ꎮ该研究还证实了几乎整个胃肠道都存在ＳＡＲＳ￣ＣｏＶ￣２的蛋白质外壳[８]ꎮ以上所述均为ＳＡＲＳ￣ＣｏＶ￣２感染胃肠道提供了可靠的证据ꎮ此外ꎬ根据中国新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第八版)中提供的病理结果显示ꎬ食管㊁胃和肠管黏膜上皮有不同程度变性㊁坏死和脱落ꎬ进一步表明ＳＡＲＳ￣ＣｏＶ￣２可以感染胃肠道并引起胃肠道损伤ꎮ出现腹泻的ＣＯＶＩＤ￣１９患者粪便常规和隐血试验结果提示其符合病毒性腹泻的特征[６]ꎮ由此可以推断由于胃肠道上皮的腺细胞中大量表达ＡＣＥ２ꎬＳＡＲＳ￣ＣｏＶ￣２可以与胃肠道表达ＡＣＥ２的细胞附着ꎬ再通过受体识别ꎬ蛋白酶裂解和膜融合等过程ꎬ进入胃肠道宿主细胞ꎬ导致胃肠道出现浆细胞㊁淋巴细胞浸润㊁间质水肿ꎬ被感染的肠道细胞受损导致吸收不良进而出现腹泻等症状ꎮ２ ２㊀肠道菌群失调除了病毒感染直接破坏肠道上皮细胞导致腹泻ꎬ病毒感染还可导致肠道菌群失调㊁微生态紊乱进而导致腹泻ꎮＡＣＥ２的氨基酸转运功能与肠道内的微生态有关ꎬＡＣＥ２与中性氨基酸转运蛋白Ｂ０ＡＴ１５８６１基础医学与临床㊀㊀Ｂａｓｉｃ＆ＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ２０２１ ４１(１１)相关联ꎬ在ＡＣＥ２突变小鼠的小肠中不存在中性氨基酸转运蛋白Ｂ０ＡＴ１的表达ꎬ从而使得血清中中性氨基酸的水平显著降低ꎮ色氨酸为中性氨基酸当中的一种ꎬ其可以控制抗菌肽的表达ꎬ而抗菌肽的改变可以影响小肠和大肠的微生态[１３]ꎬ当ＳＡＲＳ￣ＣｏＶ￣２感染肠道细胞以后ꎬ部分肠道上皮细胞功能障碍甚至坏死㊁脱落ꎬ导致ＡＣＥ２数量减少或使ＡＣＥ２突变失去正常功能ꎬ中性氨基酸转运功能障碍ꎬ影响抗菌肽表达ꎬ肠道菌群失调ꎬ进而导致腹泻的发生ꎮ此研究还表明ꎬ当肠道氨基酸转运障碍时ꎬ可以直接导致机体营养不良ꎬ促进肠道炎性反应的发生导致腹泻ꎮ此外ꎬ肠道与呼吸道之间存在联系ꎬ即所谓的 肠￣肺轴 ꎬ肠道与呼吸道的微生态改变会对免疫系统产生影响ꎬ肠道微生态改变后通过免疫系统介导炎性反应等过程导致呼吸道疾病的发生或进展ꎬ这说明当患者感染ＳＡＲＳ￣ＣｏＶ￣２以后ꎬ肠道微生态平衡遭到破坏㊁肠道菌群失调从而使呼吸道疾病加重ꎬ机体免疫功能紊乱㊁促炎因子释放增多导致肠道炎性反应从而导致腹泻的发生ꎮ因此ꎬ对于出现腹泻的ＣＯＶＩＤ￣１９患者ꎬ可以行粪便涂片检查了解细菌的数量是增多或减少ꎬ有无优势菌或真菌ꎬ观察革兰阳性杆菌㊁革兰阴性杆菌㊁革兰阳性球菌㊁革兰阴性球菌４类细菌的百分比㊁有无比例倒置等来评定受检者的菌群状态ꎻ还可以行粪便培养ꎬ观察有无可以导致腹泻的致病性细菌㊁真菌等ꎻ完善甲烷￣氢呼气试验ꎬ根据试验结果判断有无小肠细菌过度增殖ꎬ综合判断患者有无肠道菌群失调ꎬ必要时可行粪便１６Ｓ￣ｒＤＮＡ高通量基因测序分析ꎬ确定粪便中菌群分布情况ꎬ从而更有针对性的进行治疗ꎮ２ ３㊀治疗药物相关性腹泻使用抗病毒药物可能导致患者腹泻ꎬ一项ＣＯＶＩＤ￣１９住院患者消化系统表现的描述性研究中发现ꎬ５５ ２％的患者出现腹泻与服用了奥司他韦(Ｏｓｅｌｔａｍｉｖｉｒ)和(或)阿比多尔(Ａｒｂｉｄｏｌ)等药物有关[６]ꎮ此外ꎬ使用抗生素治疗也是导致患者腹泻的原因之一ꎬ在纳入了１０９９例ＣＯＶＩＤ￣１９患者的研究中ꎬ５７ ５％的患者使用静脉注射抗生素ꎬ此研究中腹泻的发生率为３ ８％[３]ꎻ一项关于ＣＯＶＩＤ￣１９的前瞻性研究表明ꎬ抗生素为患者最常用的药物ꎬ有６４％的患者接受了抗生素治疗ꎬ该研究中腹泻的发生率为８ ５％[１４]ꎮ众所周知ꎬ常见抗菌药物(大环内酯类㊁头孢菌素类㊁β内酰胺类等)的不良反应引起的腹泻称抗生素性腹泻ꎮＣＯＶＩＤ￣１９患者在应用抗生素治疗后ꎬ可能由于抗生素的不良反应引起抗生素性腹泻ꎮ因此ꎬＣＯＶＩＤ￣１９患者在治疗过程中出现腹泻ꎬ需要注意可能与抗病毒药物和抗生素的使用有关ꎮ２ ４㊀精神心理因素随着ＣＯＶＩＤ￣１９疫情的加重ꎬ感染ＳＡＲＳ￣ＣｏＶ￣２的患者不可避免的产生焦虑㊁紧张等情绪ꎬ甚至严重者可发展成为抑郁ꎮ关于ＣＯＶＩＤ￣１９患者心理健康㊁睡眠状况的调查研究发现ꎬ与对照组相比ꎬＣＯＶＩＤ￣１９患者焦虑㊁抑郁㊁睡眠障碍的发生率明显升高ꎬ并且多表现为紧张㊁焦虑㊁烦躁㊁失眠等ꎬ此研究中出现腹泻的ＣＯＶＩＤ￣１９患者比例为１８ ７％[５]ꎻ还有一篇关于ＣＯＶＩＤ￣１９患者紧张焦虑的研究表明ꎬ在感染ＳＡＲＳ￣ＣｏＶ￣２的患者中ꎬ焦虑和抑郁是突出的表现ꎬ大约２/３的患者有一种或两种焦虑㊁抑郁症状ꎬ此研究中有８ ５％的患者出现了腹泻症状[１４]ꎮ既往研究显示精神心理因素也可导致腹泻ꎬ推测ＣＯＶＩＤ￣１９患者由于隔离等因素导致的高度紧张㊁焦虑抑郁状态等可能导致患者交感神经兴奋ꎬ胃肠动力加快ꎬ因此不排除合并有腹泻型肠易激综合征的可能ꎮ２ ５㊀细胞因子风暴感染ＳＡＲＳ￣ＣｏＶ￣２后可能会导致机体免疫系统紊乱ꎬ产生细胞因子风暴ꎬ被ＳＡＲＳ￣ＣｏＶ￣２感染的细胞释放大量的炎性介质和趋化因子ꎬ导致中性粒细胞聚集ꎬ其分泌物㊁细胞因子㊁趋化因子等也会促进免疫细胞的积累ꎬ促进炎性反应进一步加重[２]ꎮ在ＣＯＶＩＤ￣１９患者的疾病进展过程中ꎬ细胞因子风暴与急性呼吸窘迫综合征和肺外多器官功能衰竭的发生发展相关ꎬ患者全身情况较差ꎬ机体整体免疫力降低ꎬ病毒感染肠道的几率增加导致腹泻等胃肠道症状ꎬ还可以通过肠￣肺轴等机制使得腹泻的发生率增加ꎮ２ ６㊀原发基础疾病加重部分ＣＯＶＩＤ￣１９患者合并有基础疾病[２￣３]ꎬ例如慢性阻塞性肺病㊁高血压㊁冠心病㊁糖尿病㊁脑血管病㊁乙型病毒性肝炎㊁癌等ꎬ这部分患者预后较差ꎬ且更可能发展为重症肺炎ꎮ还有部分ＣＯＶＩＤ￣１９患者合并有原发性腹泻疾病ꎬ如炎性肠病(ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｂｏｗｅｌｄｉｓｅａｓｅꎬＩＢＤ)ꎬ包括溃疡性结肠炎(ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ６８６１张少罡㊀ＣＯＶＩＤ￣１９患者腹泻发生机制研究进展ｃｏｌｉｔｉｓꎬＵＣ)和克罗恩病(Ｃｒｏｈｎ ｓｄｉｓｅａｓｅꎬＣＤ)ꎮ目前已经有关于ＩＢＤ患者感染ＳＡＲＳ￣ＣｏＶ￣２的报道[１５]ꎬＩＢＤ患者长期使用激素及免疫抑制剂等治疗ꎬ机会性感染的风险增加ꎬ感染ＳＡＲＳ￣ＣｏＶ￣２的可能性会更大ꎬ且ＩＢＤ患者更容易产生紧张㊁焦虑等情况ꎬ这些精神因素反而会加重疾病的活动㊁使原发疾病加重ꎬ使得腹泻的症状出现或加重ꎮ防止ＩＢＤ病患者因急性发作而住院可能是避免患者群体感染ＳＡＲＳ￣ＣｏＶ￣２的最佳方法ꎮ３ 问题与展望ＣＯＶＩＤ￣１９患者出现腹泻的发病机制可能与ＳＡＲＳ￣ＣｏＶ￣２和消化道ＡＣＥ２相互作用从而破坏上皮细胞导致肠道损伤㊁打破肠道菌群平衡及产生细胞因子风暴有关ꎬ此外ＣＯＶＩＤ￣１９患者的精神心理因素㊁合并的基础疾病加重及治疗过程抗病毒药物和抗生素等药物的作用也不容忽视ꎮ迄今还不能确定ＳＡＲＳ￣ＣｏＶ￣２能够经粪口途径传播ꎬ还有待进一步研究ꎮ因此ꎬ对于ＣＯＶＩＤ￣１９患者出现腹泻等消化系统症状需要临床医生高度警惕ꎬ及时发现以免因漏诊造成病毒的传播ꎮ治疗上注意抗病毒及抗生素类药物的正确使用ꎬ对于肠道菌群失调的患者加用微生态制剂ꎬ同时兼顾合并的基础疾病的治疗ꎬ并及时对患者进行心理疏导ꎮ希冀医务工作者加深对ＣＯＶＩＤ￣１９患者腹泻的认识ꎬ更好的了解疾病的发生机制ꎬ从而更有针对性的治疗ꎬ提高患者的生存率的同时有效的减少病毒的传播ꎮ参考文献:[１]宋锴ꎬ吴东ꎬ杨爱明.ＣＯＶＩＤ￣１９的消化道受累[Ｊ].基础医学与临床ꎬ２０２０ꎬ４０:８８１￣８８６.[２]ＣｈｅｎＮꎬＺｈｏｕＭꎬＤｏｎｇＸꎬｅｔａｌ.Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃａｌａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆ９９ｃａｓｅｓｏｆ２０１９ｎｏｖｅｌｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓｐｎｅｕｍｏｎｉａｉｎＷｕｈａｎꎬＣｈｉｎａ:ａｄｅｓｃｒｉｐｔｉｖｅｓｔｕｄｙ[Ｊ].Ｌａｎｃｅｔꎬ２０２０ꎬ３９５:５０７￣５１３. [３]ＧｕａｎＷＪꎬＮｉＺＹꎬＨｕＹꎬｅｔａｌ.Ｃｌｉｎｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓｄｉｓｅａｓｅ２０１９ｉｎＣｈｉｎａ[Ｊ].ＮＥｎｇｌＪＭｅｄꎬ２０２０ꎬ３８２:１７０８￣１７２０.[４]ＪｉｎＸꎬＬｉａｎＪＳꎬＨｕＪＨꎬｅｔａｌ.Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃａｌꎬｃｌｉｎｉｃａｌａｎｄｖｉｒｏｌｏｇｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆ７４ｃａｓｅｓｏｆｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ￣ｉｎｆｅｃｔｅｄｄｉｓｅａｓｅ２０１９(ＣＯＶＩＤ￣１９)ｗｉｔｈｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｓｙｍｐｔｏｍｓ[Ｊ].Ｇｕｔꎬ２０２０ꎬ６９:１００２￣１００９. [５]游乐卿ꎬ胡中伟ꎬ贾林ꎬ等.广州市ＣＯＶＩＤ￣１９患者消化系统损害及心理健康特征分析[Ｊ].中华诊断学电子杂志ꎬ２０２０ꎬ８:１９１￣１９７.[６]方丹ꎬ马敬东ꎬ官佳轮ꎬ等.武汉地区ＣＯＶＩＤ￣１９住院患者消化系统表现的单中心描述性研究[Ｊ].中华消化杂志ꎬ２０２０ꎬ４０:１５１￣１５６.[７]ＣｈｅｕｎｇＫＳꎬＨｕｎｇＩＦＮꎬＣｈａｎＰＰＹꎬｅｔａｌ.ＧａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓｏｆＳＡＲＳ￣ＣｏＶ￣２ｉｎｆｅｃｔｉｏｎａｎｄｖｉｒｕｓｌｏａｄｉｎｆｅｃａｌｓａｍｐｌｅｓｆｒｏｍａＨｏｎｇＫｏｎｇＣｏｈｏｒｔ:ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗａｎｄｍｅｔａ￣ａｎａｌｙｓｉｓ[Ｊ].Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙꎬ２０２０ꎬ１５９:８１￣９５. [８]ＸｉａｏＦꎬＴａｎｇＭꎬＺｈｅｎｇＸꎬｅｔａｌ.Ｅｖｉｄｅｎｃｅｆｏｒｇａｓｔｒｏｉｎ￣ｔｅｓｔｉｎａｌｉｎｆｅｃｔｉｏｎｏｆＳＡＲＳ￣ＣｏＶ￣２[Ｊ].Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙꎬ２０２０ꎬ１５８:１８３１￣１８３３.[９]Ｄ ＡｍｉｃｏＦꎬＢａｕｍｇａｒｔＤＣꎬＤａｎｅｓｅＳꎬｅｔａｌ.Ｄｉａｒｒｈｅａｄｕｒ￣ｉｎｇＣＯＶＩＤ￣１９ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ:ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓꎬｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙꎬｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎꎬａｎｄｍａｎａｇｅｍｅｎｔ[Ｊ].ＣｌｉｎＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌＨｅｐ￣ａｔｏｌꎬ２０２０ꎬ１８:１６６３￣１６７２.[１０]ＬｕＲꎬＺｈａｏＸꎬＬｉＪꎬｅｔａｌ.Ｇｅｎｏｍｉｃｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓａｔｉｏｎａｎｄｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙｏｆ２０１９ｎｏｖｅｌｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ:ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｆｏｒｖｉｒｕｓｏｒｉｇｉｎｓａｎｄｒｅｃｅｐｔｏｒｂｉｎｄｉｎｇ[Ｊ].Ｌａｎｃｅｔꎬ２０２０ꎬ３９５:５６５￣５７４.[１１]ＺｏｕＸꎬＣｈｅｎＫꎬＺｏｕＪꎬｅｔａｌ.Ｓｉｎｇｌｅ￣ｃｅｌｌＲＮＡ￣ｓｅｑｄａｔａａｎａｌｙｓｉｓｏｎｔｈｅｒｅｃｅｐｔｏｒＡＣＥ２ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｒｅｖｅａｌｓｔｈｅｐｏ￣ｔｅｎｔｉａｌｒｉｓｋｏｆｄｉｆｆｅｒｅｎｔｈｕｍａｎｏｒｇａｎｓｖｕｌｎｅｒａｂｌｅｔｏ２０１９￣ｎＣｏＶｉｎｆｅｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＭｅｄꎬ２０２０ꎬ１４:１８５￣１９２. [１２]张明鑫ꎬ路宁ꎬ王佳ꎬ等.新型冠状病毒细胞受体血管紧张素转化酶ＩＩ在消化道及其肿瘤中的表达[Ｊ].现代肿瘤医学ꎬ２０２０ꎬ２８:１２２９￣１２３３.[１３]ＨａｓｈｉｍｏｔｏＴꎬＰｅｒｌｏｔＴꎬＲｅｈｍａｎＡꎬｅｔａｌ.ＡＣＥ２ｌｉｎｋｓａ￣ｍｉｎｏａｃｉｄｍａｌｎｕｔｒｉｔｉｏｎｔｏｍｉｃｒｏｂｉａｌｅｃｏｌｏｇｙａｎｄｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２０１２ꎬ４８７:４７７￣４８１. [１４]ＭｉｎａＦＢꎬＢｉｌｌａｈＭꎬＫａｒｍａｋａｒＳꎬｅｔａｌ.Ａｎｏｎｌｉｎｅｏｂｓｅｒ￣ｖａｔｉｏｎａｌｓｔｕｄｙａｓｓｅｓｓｉｎｇｃｌｉｎｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓａｎｄｉｍｐａｃｔｓｏｆｔｈｅＣＯＶＩＤ￣１９ｐａｎｄｅｍｉｃｏｎｍｅｎｔａｌｈｅａｌｔｈ:ａｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓｔｕｄｙｆｒｏｍＢａｎｇｌａｄｅｓｈ[Ｊ][ｐｕｂｌｉｓｈｅｄｏｎｌｉｎｅａｈｅａｄｏｆｐｒｉｎｔꎬ２０２１Ｊａｎ７].２０２１:１￣９.[１５]ＢｅｚｚｉｏＣꎬＳａｉｂｅｎｉＳꎬＶａｒｉｏｌａＡꎬｅｔａｌ.ＯｕｔｃｏｍｅｓｏｆＣＯＶＩＤ￣１９ｉｎ７９ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＩＢＤｉｎＩｔａｌｙ:ａｎＩＧ￣ＩＢＤｓｔｕｄｙ[Ｊ].Ｇｕｔꎬ２０２０ꎬ６９:１２１３￣１２１７.７８６１。
细胞因子在疟原虫感染中的作用研究进展
单 位 和红 系集 落刺激 单 位均高 于对 照组 。
但 过量 Ｉ 一２的诱 导 作 用 却 与 免 疫 病 理 有关 ， Ｌ１ 在陈 姝等 ］ 另 一 实 验 取 伯 氏 疟 感 染 鼠 脾 淋 巴 的
细胞 经 Ｐ ＨＡ 刺 激并 添加 不 同剂 量 Ｉ 一２ 于 培养 的 Ｉ１ ，
Ｓ ｅ ｅ ｓ ｎｌ ｔｖ ｎ ｏ ＿ 等用夏 氏疟 原 虫感 染 Ｉ Ｎ一 Ｆ ７基 因
敲除型 和野 生型 Ｃ ７ Ｌ ６鼠 ， ５Ｂ ／ 发现 前者 易感 并 伴 有
较 高 的原虫 血症 ， 且存 活率 低 ； ｕｓ ｉ｛ 夏 氏疟 Ｔｓ ｔｕ＿］ 】用 ｝
ＤＣ细胞 等 产 生 ， 通 过 增 强 ＮＫ 细 胞 的 杀 伤 活 其
性 和促 进 细胞 毒 Ｃ ；Ｔ 细胞 的产 生 发 挥 清 除 疟 原 Ｄ 虫 作用 ； 可通 过调 节 Ｔ细 胞 、 亦 ＮＫ 细胞 产 生 Ｉ Ｎ一 Ｆ ７
Hale Waihona Puke 及 ＴＮＦ 等诱 导 Ｔｈ — ｌ型细 胞 免疫 应 答 发 挥特 异 性
要工 具 ， 至今 效果 显著 者仍 如凤 毛 ， 但 其根 本在 于对 疟疾 免疫 机理 揭 示 不 足 。近 年 ， 疟 疾 感 染 的保 护 对
性 免疫诱 导及 免 疫物质 等 基础性 问题 的认 识均 有突
第 ７ ｄ高 剂 量 组 诱 生 出 的 Ｉ Ｎ一 Ｆ 丫为 （ ６ １ ３ ２ １ ． ３±
（６０ ５ １ １ ４ ． ０± ６ ９ １ ） ｇ ｍＬ 亦 低 于 低 剂 量 组 的 ６． ７ ｐ ／ ，
（ ３ ７ ．７ ± ９ ９ １ ｇ ｍＩ 和 对 照 组 的 ２ ６ ８ ７ ６ ．９ ）ｐ ／
（ ８８ ６ １ ± ５ ８ ６ ） ｇ ｍＬ， 示超 剂 量 Ｉ 一２使 １ ５ ． ７ １ ． ０ ｐ ／ 显 Ｉ１ 脾 淋 巴细胞 的增 殖活性 受 到抑制 。 １２ Ｉ Ｎ ７ Ｉ Ｎ一 ． Ｆ 一 Ｆ ７主 要 由活 化 的 Ｔ 细 胞 和 ＮＫ 细 胞 产 生＿ ， １ 除通 过 诱 导 红 内期 特 异性 细 胞 及 抗 体 ］ 依 赖性 细胞 来杀 灭 红 内期 疟 原 虫 外 ， 可 通 过 激 活 还 巨噬 细 胞 诱 生 一 氧化 氮合 酶 、 Ｈ Ｏ 和诱 导 Ｉ 精 氨 一 酸一 Ｏ 途 径 来 杀 灭 红 内期 疟 原 虫 和 清 除 再 感 染 。 Ｎ Ｓ ｅ ｒ 发 现接种 约 氏疟 同时 注 射 Ｉ Ｎ 的小 鼠晚 ｈ ａ［ １ Ｆ 一 于感 染 对照 鼠死亡 且注 射 １ ０ Ｆ ～ ００ ０ｕＩ Ｎ 实 验 组 的 巨噬 细胞吞 噬 活性是 对 照组 的 ４倍 ， Ｏ 分 泌量 是 Ｈ。 对照 组 的 ５倍 。刘英 杰ｎ 则发 现 Ｄ Ａ／ Ｂ ２鼠在感 染 约 氏疟早 期 即 可检 测 到 高水 平 的 Ｉ Ｎ一 Ｆ 和 ＮＯ， 虫 体血 症上 升 趋 势受 到 遏 制 ， 随 着 Ｉ Ｎ 升 高 Ｎ（ 且 Ｆ 一 ） 合 成显 著升高 。
细胞因子释放综合征的发病机制及诊断分级与处理方案
西部医学2019年10月第31卷第10期Med J West China,October2019,Vol.31,No.10・1477・•专家述评・细胞因子释放综合征的发病机制及诊断分级与处理方案*何爱丽贾亚春(西安交通大学第二附属医院血液内科，陕西西安710004)【摘要】嵌合抗原受体T细胞治疗(CAR-T)作为近年来肿瘤治疗的新方法，在血液肿瘤中取得了令人惊喜的结果。
细胞因子释放综合征(CRS)是免疫治疗，尤其是CAR-T治疗的一种最常见不良反应，临床症状多样、发生率高，严重者可造成多器官功能衰竭甚至危及患者生命。
CRS的发病机制目前仍不清楚，其发生及严重程度与细胞因子如白细胞介素-6等升高、血管内皮激活相关。
及早诊断及治疗CRS具有重要的临床意义。
托珠单抗及糖皮质激素是目前控制CRS的主要药物，合适时机应用是控制CRS的关键。
【关键词】免疫治疗；嵌合抗原受体T细胞；细胞因子释放综合征【中图分类号】R730.51【文献标志码】A doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2019.10.001Progress of cytokine release syndromeHE Ai】i,JIA Yachun{Department of Hematology»The Second Affiliated Hospital of Xi'an J iaotong University»Xian710004,China}(Abstract]Antigen receptor T cells(CAR-T)has achieved surprising results in tumor therapy especially in hematological malignant diseases.Cytokine release syndrome(CRS)is one of the most common adverse reactions of CAR-T.The clinical symptoms of CRS are various and the incidence is high.Severe cases can cause multiple organ failure and even endanger the lives of patients.The pathogenesis of CRS is still unclear.The occurrence and severity of CRS are related to the elevation of cytokines such as IL-6.Early diagnosis and management is very important.Tocilizumab and glucocorticoid are used to control CRS at present.It is crucial to use drugs at the appropriate time.[Key words!Immunotherapy；Chimeric antigen receptor T-cell Immunotherapy；Cytokine release syndrome2013年，肿瘤免疫治疗被《科学》杂志评为突破性研究进展第一位⑴。
抗炎细胞因子在阿尔茨海默病中的研究进展
㊃综述㊃基金项目:河北省自然科学基金丁苯酞对卒中后认知障碍的治疗机制及多模影像学研究(H 2022307075);河北省高端人才支持计划(冀办[2019]63号);河北省政府资助临床医学优秀人才培养项目高分辨率磁共振成像和代谢相关指标分析在血管性认知障碍中的应用研究(冀财社[2019]139号);河北省科技创新团队脑血管病及相关认知障碍诊疗与康复创新团队(冀政字[2020]9号)通信作者:吕佩源,E m a i l :p e i yu a n l u @163.c o m 抗炎细胞因子在阿尔茨海默病中的研究进展谢少为1,3,吕小涵1,3,董艳红2,3,吕佩源2,3(1.河北医科大学研究生院,河北石家庄050017;2.河北省人民医院神经内科,河北石家庄050051;3.河北省脑网络与认知障碍疾病重点实验室,河北石家庄050051) 摘 要:阿尔茨海默病(A i z h e i m e r 's d i s e a s e ,A D )是痴呆症最常见的形式,是一种神经退行性疾病㊂其特征是负责控制记忆和其他认知功能的大脑区域受到损伤,神经病理是神经元丢失,淀粉样蛋白β在细胞外沉积和神经纤维缠结在细胞内积累㊂目前已有大量研究表明,抗炎及促炎机制在A D 的病理生理中发挥着至关重要的作用㊂本文通过对部分抗炎细胞因子改善A D 患者认知功能的机制进行综述,旨在为A D 的诊疗提供新思路㊂关键词:阿尔茨海默病;白细胞介素类;认知障碍;炎症中图分类号:R 745.7 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2023)02-0185-04d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2023.02.016 阿尔茨海默病(A i z h e i m e r 'sd i s e a s e ,A D )是一种与年龄相关的神经退行性疾病,是最常见的引起认知功能障碍的原因之一,使患者学习㊁理解㊁交流和日常活动的能力受到不同程度损害,并可导致患者性格和行为的改变㊂其神经病理学特征为神经元丢失㊁脑内淀粉样蛋白β(a m y l o i d β-p r o t e i n ,A β)在细胞外沉积和由过度磷酸化的t a u 蛋白和营养不良的神经突起组成的神经纤维缠结在细胞内积累㊂轻度认知障碍(m i l dc o g n i t i v e i m pa i r m e n t ,M C I )被认为是A D 认知功能下降的早期阶段,通常表现为间歇性记忆丧失㊂M C I 患者可能会继续发展为A D ㊁血管疾病和其他类型的痴呆症㊂A D 尚无治愈方法,目前的治疗目标为缓解症状和控制疾病的进一步发展㊂脑内的神经炎症在A D 的病理生理中发挥着重要作用,既往认为脑内促炎介质的增加会促进A D 的进展,抗炎免疫疗法可能有潜在益处[1]㊂虽然促炎介质的有害作用已引起广泛关注,但却并未对抗炎细胞因子进行更深入的研究㊂本文就近年来有关部分抗炎细胞因子改善A D 患者认知障碍的机制作一综述,以期为今后的研究提供新的治疗思路及靶点㊂1 神经炎症与A D 的关系脑内的神经炎症在A D 中起着重要作用,但对其具体病理机制仍不十分清楚㊂目前关于A D 和神经炎症的关系有两个假说:①脑内的促炎环境可促进A β的积聚,进而引起或加速A D 的病理性级联反应;②抗炎治疗可减少A β的积聚,因此具有神经保护作用[2]㊂促炎和抗炎细胞因子间的失衡可能是A D 发生的重要机制之一㊂参与A D 发病的抗炎细胞因子主要包括白细胞介素(i n t e r l e u k i n ,I L )-2㊁I L -4㊁I L -10㊁I L -13㊁转化生长因子(t r a n s f o r m i n gg r o w t h f a c t o r ,T G F )-β等㊂其中I L -2可为神经元和胶质细胞提供营养支持,促进轴突分支㊁树突发育和棘突形成,从而在神经元发育中发挥作用㊂研究发现,与健康对照组相比,A D 患者海马中I L -2水平显著降低,M C I 患者血清I L -2水平高于A D 患者,且血清I L -2水平与简易智能精神状态检查量表评分呈负相关[3]㊂血浆I L -4与整体认知呈正相关,乙酰胆碱酯酶抑制剂可通过增加I L -4的表达来改善A D 患者的临床症状㊂I L -10可发挥神经保护作用,在维持神经元稳态和细胞存活中发挥重要作用㊂在A D 患者的大脑中,小胶质细胞的激活是脑内神经炎症反应的核心过程㊂小胶质细胞是中枢神经系统的巨噬细胞,可分为静息(M 0)㊁促炎(M 1)和抗炎(M 2)功能表型㊂在正常生理条件下,小胶质细胞处于功能性静息状态,通过吞噬作用清除细胞碎片和凋亡细胞㊂M 0表型的小胶质细胞经上游细胞信号的刺激可激活为M 1或M 2表型㊂一般情况下,M 1型小胶质细胞被激活时可产生较多的促炎细胞因子和神经毒性介质,如I L -1β㊁I L -6和肿瘤坏死因子-α(T N F -α)等,来诱导㊁延长或加重脑内神经组织炎症㊂而M 2型小胶质细胞不仅通过释放抗炎细胞因子,如I L -2㊁I L -4㊁I L -10㊁T G F -β等,促进吞噬作用及组织修复,支持神经元存活[4],还可通过影响细胞㊃581㊃‘临床荟萃“ 2023年2月20日第38卷第2期 C l i n i c a l F o c u s ,F e b r u a r y 20,2023,V o l 38,N o .2Copyright ©博看网. All Rights Reserved.内质网高尔基体蛋白质及囊泡运输来抑制低聚β淀粉样蛋白在细胞间转移,减缓A D进展[2]㊂所以刺激小胶质细胞分化为M2表型可能成为未来治疗A D 的目标㊂2抗炎细胞因子在A D中的作用机制2.1I L-2I L-2是一种多系淋巴细胞生长因子,通过与低㊁中或高亲和力受体结合,促进C D4+T细胞增殖分化为辅助性T淋巴细胞(Th e l p e r c e l l,T h) 1㊁T h2㊁T h17和调节性T细胞(r e g u l a t o r y c e l l s, T r e g s)亚群㊂研究表明,I L-2基因敲除小鼠对学习和记忆的影响主要依赖于间接免疫相关效应[5],注射I L-2可改善小鼠早期和晚期认知障碍㊂越来越多的证据表明,脑内神经保护T淋巴细胞亚群(如T r e g s)和神经毒性T淋巴细胞亚群(如T h17)间的失衡可能参与了神经炎症介导的A D[6]㊂T r e g s的短暂性早期耗竭可显著减少激活的小胶质细胞向Aβ的募集,加速了转基因A D(A P P/P S1)小鼠认知功能障碍的发生[7]㊂而小剂量I L-2可特异性地扩增和激活T r e g s,进而激活小胶质细胞并向Aβ募集,吞噬Aβ来降低海马区淀粉样斑块的沉积,改善小鼠的认知功能[8]㊂这种基于T r e g s的免疫疗法可能成为新的A D预防和治疗策略,以延缓A D患者认知的下降速度和疾病的进展㊂Aβ诱导的突触传递损伤是导致认知功能障碍的机制之一㊂有研究发现,I L-2除可扩增和激活T r e g s外,还有助于改善A D小鼠突触的可塑性,通过增加海马的长时程增强作用和恢复海马C A1锥体层树突棘和脊柱密度来改善认知缺陷,且经I L-2处理的A P P/P S1小鼠海马区I L-2浓度升高,而健康小鼠海马区I L-2浓度无明显变化[9]㊂出现这种结果的可能原因是,在A D小鼠中构成血脑屏障的内皮细胞间的紧密连接遭到破坏㊂由此推测I L-2是通过血脑屏障渗漏进入中枢神经系统,这对I L-2的给药途径具有重要意义㊂m i R-186表达减少可能是与A D有关[10]㊂m i R-186可抑制I L-2的活性,其过表达可能通过下调I L-2从而抑制J A K/S T A T信号通路,减轻神经元的氧化应激损伤,促进海马神经细胞的增殖并抑制其凋亡㊂J a n u s激酶/信号转导器和转录3激活因子(t h e J a n u s k i n a s e/s i g n a l t r a n s d u c e r a n d a c t i v a t o r o f t r a n s c r i p t i o n3,J A K/S T A T3)通路是促进星形胶质细胞反应的重要信号分子,而抑制星形胶质细胞的反应性可减少神经炎性反应[11]㊂故促进m i R-186过表达或抑制J A K/S T A T3通路(如应用细胞因子信号转导抑制因子3)可作为治疗A D的新靶点㊂2.2I L-4越来越多的证据表明,抗炎细胞因子I L-4在生理和病理条件下都对大脑功能起着至关重要的作用[12]㊂I L-4是M2a型小胶质细胞的激活剂,而I L-10是M2c型小胶质细胞的激活剂,被激活的M2型小胶质细胞又会增加I L-4和I L-10等抗炎细胞因子的释放,I L-4和I L-10在体内激活小胶质细胞和清除Aβ过程中起着重要作用[13]㊂将I L-4基因导入A P P/P S1小鼠体内,可抑制海马区胶质细胞的积累,直接促进神经发生,恢复受损的空间学习能力,还可减少Aβ的沉积[14]㊂髓样细胞2上表达的触发受体(t r i g g e r i n g r e c e p t o r e x p r e s s e do n m y e l o i dc e l l s-2,T R E M2)是小胶质细胞内炎症反应的关键调节因子,包括抑制促炎反应和刺激吞噬凋亡神经元㊁Aβ,缺乏T R E M2可增加Aβ在细胞间累积[15]㊂有研究表明,I L-4可特异性地增加T R E M2的表达,经Aβ1-42处理小鼠的大脑皮质和海马区胱天蛋白酶募集域蛋白9表达增加㊁T o l l样受体4(T o l l-l i k e r e c e p t o r s4,T L R4)表达上调,激活核因子κB和丝裂原活化蛋白激酶通路,进而导致小胶质细胞释放促炎细胞因子,如T N F-α㊁干扰素-γ(i n t e r f e r o n-g a mm a,I N F-γ)和I L-1β,而后用I L-4处理小鼠,显著激活了T R E M2,增加小胶质细胞自噬,下调了胱天蛋白酶募集域蛋白9和T L R4表达,改善了认知功能[16]㊂推测血清T R E M2水平可能作为一种新的预测A D发病的标志物和治疗A D神经炎症的潜在药物靶点㊂在神经退化等疾病背景下,可利用神经干细胞(n e u r a l s t e mc e l l,N S C)进行再生治疗㊂然而在A D 患者中,N S C失去可塑性,从而可能失去再生能力㊂研究发现,Aβ沉积可诱导犬尿酸(k y n u r e n i ca c i d, K Y N A)产生,阻碍N S C的可塑性,在A P P/P S1小鼠A D模型中,犬尿氨酸转氨酶-Ⅱ(k y n u r e n i n e a m i n o t r a n s f e r a s e-Ⅱ,K A T2)表达上调,应用I L-4可通过抑制K A T2,减少K Y N A产生,进而恢复N S C 的增殖和神经发生能力[17]㊂I L-4还能增强脑源性神经营养因子(b r a i n-d e r i v e d n e u r o t r o p h i c f a c t o r, B D N F)和突触素的表达[18],突触素是突触前终末的特异性标志物,参与囊泡的运输㊁释放和再循环,是学习和记忆所必需的物质,在突触可塑性调节中发挥重要作用㊂故B D N F和突触素水平的升高可能是I L-4改善认知患者的原因㊂在脑外伤小鼠模型中,向脑内注射I L-4可改善海马依赖的长期认知功能,其机制为I L-4通过激活小胶质细胞内P P A Rγ基因和精氨酸酶-1的表达,抑制促炎反应,增强小胶质细㊃681㊃‘临床荟萃“2023年2月20日第38卷第2期 C l i n i c a l F o c u s,F e b r u a r y20,2023,V o l38,N o.2Copyright©博看网. All Rights Reserved.胞吞噬作用,部分阻止了脑外伤后的长时程增强损伤,改善了海马突触的可塑性,从而促进海马结构和功能的完整性[19]㊂尽管在上述研究中,I L-4改善认知障碍的机制各不相同,但公认I L-4对中枢神经系统具有抗炎或保护活性㊂然而,H u y n h等[20]发现,A P P转基因小鼠脑内I L-4的局部过表达可导致Aβ斑块沉积加重,目前机制尚不清楚,有必要进一步研究I L-4用于A D的抗炎治疗㊂2.3I L-10I L-10是一种重要的抗炎细胞因子,在维持神经元稳态和细胞存活中发挥重要作用,它通过激活和诱导转录因子来促进神经元和胶质细胞的存活,并下调促炎细胞因子的合成,抑制细胞毒性炎症反应㊂研究发现,I L-10预处理的A D小鼠模型中核因子κB p50和p65亚基的核移位减少,I L-6㊁T N F-α㊁I L-12和N O的产生也减少[21]㊂此外,I L-10还可发挥神经保护作用,恢复轴突生长,促进神经元突触的形成,显著减少星形胶质细胞和小胶质细胞增生,增强神经发生,从而改善A P P/P S1小鼠的空间认知功能障碍[22]㊂I L-10是激活的M2型小胶质细胞释放的经典细胞因子之一,并且是M2c型小胶质细胞活化的配体㊂I L-10刺激的小胶质细胞能促进体外培养的N S C增殖,但不能促进其分化,而I L-4刺激的小胶质细胞可促进神经分化㊂因此,这些抗炎细胞因子与胰岛素样生长因子1或成纤维细胞生长因子-2等生长因子联合治疗可能恢复A D患者的神经再生能力,并恢复神经认知功能㊂研究发现,A D患者I L-1β和I L-10水平升高,且I L-1β水平是I L-10的7 ~10倍[23],表明在A D患者中可能存在促炎和抗炎活性的不平衡,而I L-10水平表达升高可能在代偿机制中发挥潜在作用㊂I L-10既有抗炎作用,又有促炎作用㊂较低的I L-10水平可能与较差的认知功能有关,而I L-10的过度产生似乎会增加认知功能障碍㊂有研究证实, I L-10水平的增加可能导致执行能力降低[24]㊂随着A D小鼠体内I L-10水平的升高,其学习和记忆功能受到的损害更大,产生过多的I L-10可抑制促炎反应,减弱小胶质细胞对可溶性Aβ的吞噬功能,导致T g C R N D8小鼠和T g2576小鼠的认知功能障碍[24]㊂有研究发现,A P P/P S1小鼠I L-10基因缺失使其大脑皮质和海马区斑块面积显著减少,还导致Aβ清除受损[25],提示即使是内源性I L-10水平升高也会加速A D病理过程进展㊂出现这种结果的可能原因为I L-10增强了活化的C D8+T细胞的炎症功能,使促炎细胞因子γ干扰素(I F N-γ)和颗粒酶B等细胞溶解因子的产生增多㊂既往发现,外源性给予I L-10可提高人类血清I F N-γ水平,可能抵消其抗炎作用,这可能是由于I L-10受体结构不同导致I L-10功能不同,工程化I L-10部分激动剂抑制炎性单核细胞和巨噬细胞活化而不刺激C D4+T细胞和C D8+T细胞产生I F N-γ的能力,对I L-10治疗疾病有重要意义[26]㊂3总结与展望脑内神经炎症在A D的病理生理中发挥着至关重要的作用,抗炎细胞因子通过一系列复杂的机制作用于中枢神经系统,恢复神经元功能,逆转慢性神经炎引起的认知障碍㊂研究其作用机制为我们提供了一些新的治疗靶点,如激活扩增T r e g s㊁抑制J A K/ S T A T3通路㊁刺激小胶质细胞分化为M2型㊁增加T R E M2表达㊁恢复N S C的增殖发生能力等㊂然而,神经炎症在A D病理学中的确切机制仍不十分明确,有些大家公认的抗炎细胞因子如I L-10,同样会导致A D病理及认知障碍的加重㊂未来仍需研究进一步阐明抗炎细胞因子靶向治疗A D的具体机制㊂参考文献:[1] O z b e n T,O z b e n S.N e u r o-i n f l a mm a t i o n a n d a n t i-i n f l a mm a t o r y t r e a t m e n to p t i o n sf o r A l z h e i m e r'sd i s e a s e[J].C l i nB i o c h e m,2019,72:87-89.[2]S a c k m a n n V,A n s e l l A,S a c k m a n n C,e t a l.A n t i-i n f l a mm a t o r y(M2)m a c r o p h a g em e d i a r e d u c e t r a n s m i s s i o no fo l i g o m e r i c a m y l o i db e t a i nd i f f e r e n t i a t e dS H-S Y5Yc e l l s[J].N e u r o b i o lA g i n g,2017,60:173-182.[3] K i n g E,O'B r i e n J T,D o n a g h y P,e t a l.P e r i p h e r a li n f l a mm a t i o n i n p r o d r o m a l A l z h e i m e r's a n d L e w y b o d yd e m e n t i a s[J].JN e u r o lN e u r o s u r g P s y c h i a t r y,2018,89(4):339-345.[4] L iC,B i a n Y,F e n g Y,e ta l.N e u r o p r o t e c t i v e e f f e c t s o fB H D P C,an o v e l n e u r o p r o t e c t a n t,o ne x p e r i m e n t a l s t r o k eb ym o d u l a t i n g m i c r o g l i a p o l a r i z a t i o n[J].A C S C h e m N e u r o s c i,2019,10(5):2434-2449.[5] P e t i t t o J M,C u s h m a nJ D,H u a n g Z.E f f e c t so fb r a i n-d e r i v e dI L-2d e f i c i e n c y a n d t h e d e v e l o p m e n t o f a u t o i mm u n i t y o ns p a t i a l l e a r n i n g a n df e a rc o n d i t i o n i n g[J].J N e u r o lD i s o r d,2015,3(1):196.[6]S a n t a m a ría-C a d a v i d M,R o d ríg u e z-C a s t r oE,R o d ríg u e z-Y췍ñe zM,e ta l.R e g u l a t o r y T c e l l s p a r t i c i p a t ei nt h er e c o v e r y o fi s c h e m i c s t r o k e p a t i e n t s[J].B M CN e u r o l,2020,20(1):68.[7] B a i r a m i a n D,S h a S,R o l h i o n N,e t a l.M i c r o b i o t a i nn e u r o i n f l a mm a t i o n a n d s y n a p t i c d y s f u n c t i o n:A f o c u s o nA l z h e i m e r's d i s e a s e[J].M o lN e u r o d e g e n e r,2022,17(1):19.[8] P o l J G,C a u d a n aP,P a i l l e t J,e t a l.E f f e c t s o f i n t e r l e u k i n-2i ni mm u n o s t i m u l a t i o na n d i mm u n o s u p p r e s s i o n[J].JE x p M e d,2020,217(1):e20191247.[9] A l v e s S,C h u r l a u d G,A u d r a i n M,e t a l.I n t e r l e u k i n-2㊃781㊃‘临床荟萃“2023年2月20日第38卷第2期 C l i n i c a l F o c u s,F e b r u a r y20,2023,V o l38,N o.2Copyright©博看网. 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细胞因子与心力衰竭关系的研究进展
用 于 心 肌 细胞 外 ，Ｎ 一 Ｔ Ｆ 仅还 可 通 过 促 进 Ｉ一 Ｂ， 一 ， 干 扰 Ｌ １ Ｉ ６＾ Ｌ ｙ
素 等 多 种 具 有 负 性 变 力 效 应 的 细 胞 因 子 的 表 达 与 释 放 产 生
间接 的 负 性 变 力 效 应 。 ａ ａｏｈ 等 ［］ 究 表 明 ： Ｎ 一 Ｔ ｋ ｙｓｉ ７ 研 Ｔ Ｆ 仅可
维普资讯
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７ ・ ２
中 华 保健 医学 杂 志 ２０ ｏ ８年 第 １ Ｏ卷 第 １ 期
细胞 因子 与 心 力衰竭 关 系的研 究进 展
吴 晓光 综述 王 冬 梅 审 校
（ 阳 军 区 总 医院 心 内 科 ， 宁 沈 阳 １ ０ １ ） 沈 辽 １０ ６
子 系统 ， 此 形 成 恶 性 循 环 。 因此 ， 们 开 始 了 抗 细 胞 因 子 如 人
治疗 Ｃ ＨＦ的探 讨 。本 文 主 要 综 述 目前 研 究 较 多 的 细胞 因 子 Ｔ Ｆ 仅 和 白细 胞 介 素 ６ ｉｔ ｌｕ ｉ一 ， 一 ） Ｃ Ｆ 中所 起 Ｎ一 （ ｅ ｅ ｋｎ ６ Ｉ ６ 在 Ｈ ｎｒ Ｌ 的 作用 及 抗 细胞 因子 治 疗 研 究进 展 。 １ 细胞 因子 与 Ｃ ｔ ＩＦ 细胞 因子 可 长 期 影 响 心 肌 和 血管 组 织 的重 塑 ， 与 Ｃ Ｆ 参 Ｈ 的 病 理 生 理 过 程 。 细胞 因 子 对 炎 性 过 程 （ 如 心 肌 炎 、 血 例 败 症 和 移 植 后 排 异 反应 ） 心 肌 有 抑 制 作 用 。 然 而 ， 胞 因 子 的 细 似乎 对没 有 明显 炎 症 过 程 （ 如 缺 血 性 和 特 发 性 扩 张 性 心 肌 例
［ 关键词 ］ 心力衰竭 ； 细胞因子； 治疗 ［ 中图分类号 ］ Ｒ ４ ． ５ １ ６ ［ 文献标识码 ］ Ａ ［ 文章 编号 ］１７ — ９ ３２０ ）１ ０ ７— ３ ６ ３ １ １（０ ８０ — ０ ２ ０
细胞因子
活化的巨噬细胞
活化的T细胞
TNF-a
TNF-b = LTa 同源性28% 相同的受体 相同的生物学效应
Biological activities of TNF-α
肿瘤坏死因子超家族（TNFSF）
名称
TNF-α TNF-β （LT） CD40L FasL
氨基酸数
157 171 261 278
受体
CD120a CD120b
能够刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段 的造血祖细胞进行分化增殖的细胞因子。
粒细胞集落刺激因子（G-CSF) 巨噬细胞集落刺激因子（M－CSF) 粒细胞－巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF) 红细胞生成素（EPO) 干细胞生成因子（SCF) 血小板生成素（TPO） IL-3
集落刺激因子的作用
IL-6 的主要生物学功能
7． IL-12
由单核-巨噬细胞、B细胞等产生 激活和增强NK细胞杀伤活性及IFN-g产生 促进Th0向Th1细胞分化，分泌IL-2、IFN-g 抑制Th0细胞向Th2细胞分化和IgE合成
集落刺激因子(colony stimulating factor, CSF)
白细胞介素(interleukin,IL)
介导白细胞之间和白细胞与其他细胞之间相互作用的 细胞因子，已报告的IL已有38种。
1．IL-1（又称淋巴细胞刺激因子）
主要由活化的单核-巨噬细胞产生，包括IL-1α、IL-1β 局部低浓度— 免疫调节，促进T、B细胞增殖分化 高浓度— 内分泌效应，可诱发肝脏急性期蛋白合成，引起 发热
2. CKR的结合亚单位和信号转导亚单位
结合亚单位：即与配体结合的链，结构各异，保 证其生物学效应的特异性； 信号转导亚单位：参与信号转导，可以为多种细 胞因子受体所共用，使得细胞因子的效应具有重 叠性。又称细胞因子受体共有链。
基于网络药理学和数据挖掘探讨中药干预细胞因子风暴的物质基础及用药规律
基于网络药理学和数据挖掘探讨中药干预细胞因子风暴的物质基础及用药规律陈琛;周海龙;吴春兴;王博龙【期刊名称】《天然产物研究与开发》【年(卷),期】2022(34)6【摘要】基于网络药理学和数据挖掘探索中药干预细胞因子风暴的物质基础及用药规律。
借助GeneCards、DisGeNET、DrugBank、OMIM等数据库收集细胞因子风暴(cytokine storm,CS)相关靶点;通过TCMSP数据库筛选和匹配可能干预细胞因子风暴的活性成分及中药;并利用Cytoscape 3.7.2软件构建靶点-化合物、靶点-化合物-中药网络。
借助CB-Dock在线分子对接平台对潜在靶点与备选化合物进行分子对接,并利用Ligplot软件展示得分值(affinity)较好的组合。
利用Microsoft Office Excel 2017表相关功能统计中药的性味、归经、功效等,并构建中药性味归经功效网络。
检索到CS相关靶点113个,其中35个靶点匹配的化合物符合筛选标准,共涉及49个备选化合物。
通过化合物映射,匹配到268味中药,其中银杏叶、败酱草、甘草、灯盏细辛等中药涉及的靶点较多。
分析表明干预细胞因子风暴的中药多为清热类、活血化瘀类、补虚类,药味以苦为主,药性以寒最常见,且多入肝经、肺经。
本研究通过系统探讨干预细胞风暴因子的物质基础,总结了细胞因子风暴相关中药的一般规律,为今后中西医结合干预细胞因子风暴及开发细胞因子风暴干预药物提供了思路。
【总页数】10页(P1047-1056)【作者】陈琛;周海龙;吴春兴;王博龙【作者单位】宜春学院;宜春市第二人民医院【正文语种】中文【中图分类】R285【相关文献】1.基于网络药理学与数据挖掘探讨中药调节细胞焦亡用药规律2.基于网络药理学及数据挖掘探讨中药调节细胞焦亡用药规律3.基于数据挖掘及网络药理学方法探讨中药治疗肥胖的用药规律及作用机制4.基于数据挖掘及网络药理学方法探讨中药复方抗上呼吸道感染的用药规律及作用机制5.基于数据挖掘和网络药理学探讨国家专利中药复方治疗肛周湿疹的用药规律及作用机制因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
新冠肺炎合并急性肾损伤的研究进展
新冠肺炎合并急性肾损伤的研究进展摘要:新冠肺炎疫情在严重危害着人们的健康,已经成为一场全球公共危机。
该疾病的主要目标是呼吸系统。
急性呼吸窘迫综合征和弥漫性肺泡出血是主要临床表现,已被广泛关注。
但实际上新冠肺炎病毒感染可累及包括肾脏在内的多个器官,急性肾损伤普遍存在,但却往往被低估甚至忽略。
急性肾损伤在新冠肺炎危重患者中更为常见,是预后不良的独立危险因素;目前国内外关于新冠肺炎合并急性肾损伤的最新研究成果包括流行病学、危险因素、发病机制、病理学表现、预防及治疗方案等,这将有助于加强临床医生对急性肾损伤的认识和理解,制定有针对性的管理策略,改善患者的整体预后状况。
关键词:新冠肺炎;急性肾损伤;新冠病毒;流行病学;危险因素;治疗由新型冠状病毒(severe acute respiratory syndrome corona virus-2,S ARS-CoV-2)感染所致的新型冠状病毒肺炎(corona virus disease2019,COVID-1 9,简称新冠肺炎),已造成全球严重人员伤亡和经济损失。
尽管SARS-CoV-2与S ARS-CoV的基因组序列同源性仅为79%,但其传染性较强。
COVID-19的临床表现范围广泛,从无症状或轻度感染,如流感样发热、肌痛、咳嗽、打喷嚏、轻度肺炎,到快速进行性急性呼吸窘迫综合征(acuterespiratorydistresssyndrome,ARD S),以及潜在的多器官并发症,包括脑部病变、心律失常、血栓栓塞事件、急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)[1]。
肾脏是最常受累的肺外器官之一。
COVID -19引起的肾功能损害的临床表现包括血尿、蛋白尿、少尿和AKI。
与未发生AK I的COVID-19病例相比,出现AKI的COVID-19病例死亡率较高[2]。
而肾脏功能变化往往由于其他器官的急剧恶化而被低估甚至忽略。
COVID-19合并AKI的发病率、患病率至今尚未得到全面重视。
细胞因子在类风湿关节炎发病机制中作用的研究进展
综
述 ・
２２ ３第９第 期 ０年 月 １ ７ １ 卷
细胞因子在类风湿关节炎发病机制中作用的研究进展
丁 立珉 孙 万邦 （ 审校 ） ５９４ １０ １ 遵义 医学 院珠 海 校 区（ 贵州 省免 疫学 研究 生教 育 创新 基地 ）广 东珠 海 ，
【 摘要 】 类风 湿 关节 炎 （ｈｕ ｔｉ ｎ ｒ ｉ， 是 一种 病 因 尚未明确 的以滑 膜慢 性炎 症 为 主的 自身免 疫性 疾 病 ， 年 ｒｅ ｍａｏｄａ ｈｉｓＲＡ） ｔ 近 研 究 发现 ， 细胞 因子 网络 失衡 在 Ｒ 的发 病 和进 展 中发挥 着 重要 作 用 ， 病 的加 重或 好转 依 赖 于炎 性 细胞 冈子 和调 Ａ 该 节 性 细胞 因子之 间 的动态 变化 。其 中 Ｔ Ｆ ｏ、 一 、 一 ７、 一 ３等在 Ｒ Ｎ — 【 Ｌ １Ｉ １ Ｉ ３ Ｉ Ｌ Ｌ Ａ滑膜 病 变 中起 核心 作 用 ，而 Ｉ一 Ｉ一 ０ Ｌ ４、 １ 、 Ｌ Ｔ Ｆ １ 细胞 因子 却可 以起 到减 轻 关节 损伤 的作 用 。 文将 从 致炎 细胞 因 子 、 Ｇ 一３等 本 抑炎 细胞 因子 与 Ｒ Ａ之 １ ９的关 系来 阐
１炎 性 细 胞 因 子 在 Ｒ 发 病 机 制 中 的 作 用 Ａ
１１Ｉ ． Ｌ－１和 ＴＮ Ｆ Ｌ －ｏ
Ｉ 一 只能 发挥 自分 泌 信使 的功 能 ， 炎 性 较 弱 。肿 瘤 坏 死 Ｌ １【 ０ 致
因 子 分 为 Ｔ Ｆ 和 Ｔ Ｆ １ 种 类 型 ， 化 的 Ｔ细 胞 、 细 Ｎ一 Ｎ 一３两 活 ＮＫ 胞 和肥 大 细胞 均 能产 生 Ｔ 一 ＮＦ 。Ｔ Ｆ 由 １ ７个 氨 基 酸 残 Ｎ 一 ５
Ｂ ｙｅＤ ｏｌ Ｌ等 ［ 实 时 定 量 Ｐ Ｒ 的 方 法 证 实 ， Ａ 患者 滑 ５ １ 用 Ｃ Ｒ
脂肪细胞因子chemerin的研究进展
脂 肪细胞 因子 ， 称为他扎 罗汀诱导基 因 ２ ｔｚｒｔ ｅ 也 （ ａｏ ｎ ａ ｅ
Ｐｏ ｅｕ （ ． ｓ ｓ 水底 砂 生生 物 金 枪 鱼 ， 种 肥 胖 和 ２型糖 ｂ 一 尿病 的动 物模 型 ） 所有 组 织 中都 有 表 达 。 肝 脏 、 的 在
王晓娟 综述 颜 建 英 审 校
【 摘 要 】 ｃ ｅ ｅｉ 新 近 发 现 的一 种脂 肪 细 胞 因子 ， 免 疫 应 答 、 症 反应 、 肪 细 胞 分 化 成 熟 、 ｈｍ ｒ ｎ是 在 炎 脂 脂
质 代 谢 等 方 面发 挥 作用 。 研究 发 现 ：ｈｍｅｉ 代 谢 综 合征 的 一 个 新 的 标 志 物 ， 动 脉 粥 样 硬 化 、 岛 素 抵 ｃｅ ｒ ｎ是 与 胰
，
（ ￡ ｂｔｔ ｙ ｅｏ， ０ ０ ３ ：３４ ） ， Ｏ ｓ ｎｃ ｌ ２ １ ， ７４ ＿６ ｅＧ
瘦 素 的发 现标 志着 脂肪 组 织不 但 有脂 肪存 储 功
能也有 内分 泌功 能 ，白色脂 肪 组织 是一 个 重要 的 调 节代谢 的 内分 泌器 官 ，其 主要 分 泌产 物一 一脂 肪 细 胞 因子 ， 体 内能量 代谢 平衡 、 脂代 谢 、 胞发 育 、 在 糖 细
国 际妇 产 科 学 杂 志 ２ １ ０ ０年 ２月 第 ３ ７卷 第 ｌ 期 ＪＩ ｔ ｂ ｔｔ ｙ ｅ ｏ ， ｅ ｒａｙ２ １ Ｖｏ． ７ Ｎ ． ｎ ｓ ｎ ｃ ｌＦ ｂｕ ｒ ０ ０， １３ ， ｏ １ Ｏ ｅＧ