血友病的综合治疗
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替代治疗是目前唯一有效地制止血友病A出血的方法。
治疗原则： 治疗时机 越早越好，最好在症状出现2小时 以内，不要等体征出现开始治疗。
治疗越早，痛苦越小，因子制品所需量越少，康复越快， 花费越低。
（一）治疗原则和方案
避免肌肉注射和外伤。 禁服ASA或其他非甾体类解热镇痛药及可能影响 血小板聚集的药物 若有出血应及时给予足量的替代治疗。 尽量避免手术，如必须手术时应充分的替代治疗。
（二）制品选择
1、首选重组人凝血因子FⅧ（rh FⅧ）制品 2、或血浆源性FⅧ浓缩物； 3、仅在无上述制品时用冷沉淀或FFP）； 4、严重出血时，可选用rh FⅦa（诺其）制品。
替代疗法(2015血友病临床路径）
血友病遗传规律（携带者及产前基因诊断）
性连隐性遗传性疾病：男性发病，女性携带者
YX1 XX YX YX XX1 XX1
YX XX1 YX YX1 XX1 XX
主要临床表现
自发性出血 轻度外伤、小手术后出血不止 负重关节反复出血
生成“靶关节” 关节肿胀、僵硬、畸形 骨质疏松、关节骨化 肌肉萎缩 软组织血肿 深部肌肉血肿 呕血、咯血 颅内出血 皮肤紫癜罕见
4、重组FVIII浓缩物（rFVIII,1990s）
基因克隆技术表达，生物活性、半寿期与血浆FVIII相似， 安全，无病毒污染。 适应症：重型HA和抑制物的治疗（即将纳入中国血友病临床路径）
儿童血友病预防治疗（FDA）
第一代（全长FVIII）：人体白蛋白为稳定剂(recombinate)。 第二代（BDD）：蔗糖为稳定剂，FVIII无B区，仍保留其活性，
按需治疗 预防治疗
血友病的综合治疗
终身性
致残性
遗传性
专业医生,资源和治疗 机构参与治疗
8
二、血友病A替代治疗制品
英国血友病中心理事会(UKHCDO)指南推荐rFⅧ治疗HA
新鲜冰冻血浆 (FFP)
血浆冷沉淀
基因重组工程技术 活性高；病毒污染少
用于替代治疗的制品
中/高纯度血浆源性FⅧ浓缩物 猪FⅧ制品
重组FⅧ制品(rFⅧ)
Keeling D,et al. Haemophilia. 2008;14(4):671-84.
（一）血制品
1、新鲜冰冻血浆（FFP）：血液采集后8小时内–18°C下冻存
适应症：无浓缩物条件的轻中型HA/HB；或诊断未明时。 剂量： 10-30ml/kg（1U FVIII /lml）
2、冷沉淀（1964年) ﹥8U FVIII /ml, 60-100 U/袋。
适应症：无浓缩物条件的轻中型HA/HB： 剂量：轻度出血 10-15u/kg
中度出血 20-30u/kg q8-12h 重度出血 40-50u/kg 缺点： 含因子量少；未经病毒灭活；心血管容量负荷过重。
Βιβλιοθήκη Baidu
3、人血浆源性FVIII 浓缩物（h FVIII ）
出血表现 出血原因
不常见 大创伤或手术
1%~≤5% 4–6次/年 小创伤
重度 <1% 24–48次/年 自发性
血友病的现代治疗
综合关怀（comprehensive care） 替代治疗（FFP、冷沉淀、因子浓缩物）-- 最有效的治疗 辅助止血治疗（DDAVP；抗纤溶药） 外科治疗 物理治疗（有利于关节和肌肉恢复） 基因治疗— 根治
血友病的现代治疗
安徽省立医院 丁凯阳
1
定义
◆ 一组由于凝血因子缺乏引起的遗传性出血性疾病 血友病 A (HA) – 缺乏凝血VIII 因子 (FVIII) 血友病 B (HB) – 缺乏凝血IX因子 (FIX)
◆ 发病率5～10/10万，新生儿发生率约1/5000，全球约40万血友病患者， ◆ 中国理论发病数约7万~10万, 现注册12 000患者， ◆ 安徽理论发病数7 000人，现注册约700人。
无免疫活性，更安全，有效。(Kogenate FS) 第三代：鼠单抗，不含人和动物蛋白。(Advate）
rFVIII生产过程
含rFV质III粒基因的2年!!
大约每15瓶,000(1,0.500ml细) 含胞
BHK-21 细胞 (宿主)
母细胞库 (MCB)
生产工作细胞库 (MWCB)
食物(培养基)进入
蛋白 (rFVIII) 产出
2、血友病B替代治疗的制品选择
英国血友病中心理事会(UKHCDO)指南推荐使用rFIX治疗HB
血浆 凝血酶原复合物(PCC)
基因重组工程技术 活性高 不受血浆来源短缺的限制 病毒污染少
用于替代治疗的制品
血浆源性FIX浓缩物 重组FIX制品(rFIX)
Keeling D,et al. Haemophilia. 2008;14(4):671-84.
FVIII U/ kg提高FVIII 2%， 半衰期8-12 h. 剂量：根据患者出血严重程度决定 公式：预计提高因子水平kg 0.5/次，q12h， iv gtt。 例：消化道出血患者（50 kg）
40BU x 50 kg （预计提高水平%) x 0.5 = 1,000 U/ kg/次， q12h.
3、血友病B替代治疗
1、FFP 10-30 ml/kg，qd或Bid.
2、PCCs/APCCs 剂量：kg 预计提高的因子水平/d. 例: 50 kg x 40 (%预计提高FIX) = 2000 U FIX/d.
3、 FIX或rFIX浓缩物(贝赋）
血友病A的替代治疗
（中国血友病专家共识, 2012年）
血友病A出血使用制品的剂量和疗程 （中国血友病专家共识, 2012年）
出血程度 首次欲达FⅧ水平（%） 首次剂量（U/kg）×次数/d 疗程（d）
重度 中度 轻度
40～50 30～40 20～30
30～40 ×3 20～30×2 15～20× 2
7～10 5 ～7 3 ～4
FⅧ半减期8～12h，开始需q8～12h， 以后酌情延长，直至出血停止，FⅧ︰C水平恢复。 带有滤器的标准输血器静脉输注。
血友病诊断
病史：自幼、反复、自发性出血， 特别关节和软组织、外伤或手术后过量出血。
临床表现：皮肤、黏膜、内脏、肌肉关节出血，关节畸形。 家族史：阳性（1/3无家族史） 实验室检查：APTT↑+FVIII:C↓ 鉴别诊断：vWD、获得性血友病、血友病B
血友病临床分型
分类
轻度
中度
FVIII/FIX:C(%) >5%~<40%
治疗原则： 治疗时机 越早越好，最好在症状出现2小时 以内，不要等体征出现开始治疗。
治疗越早，痛苦越小，因子制品所需量越少，康复越快， 花费越低。
（一）治疗原则和方案
避免肌肉注射和外伤。 禁服ASA或其他非甾体类解热镇痛药及可能影响 血小板聚集的药物 若有出血应及时给予足量的替代治疗。 尽量避免手术，如必须手术时应充分的替代治疗。
（二）制品选择
1、首选重组人凝血因子FⅧ（rh FⅧ）制品 2、或血浆源性FⅧ浓缩物； 3、仅在无上述制品时用冷沉淀或FFP）； 4、严重出血时，可选用rh FⅦa（诺其）制品。
替代疗法(2015血友病临床路径）
血友病遗传规律（携带者及产前基因诊断）
性连隐性遗传性疾病：男性发病，女性携带者
YX1 XX YX YX XX1 XX1
YX XX1 YX YX1 XX1 XX
主要临床表现
自发性出血 轻度外伤、小手术后出血不止 负重关节反复出血
生成“靶关节” 关节肿胀、僵硬、畸形 骨质疏松、关节骨化 肌肉萎缩 软组织血肿 深部肌肉血肿 呕血、咯血 颅内出血 皮肤紫癜罕见
4、重组FVIII浓缩物（rFVIII,1990s）
基因克隆技术表达，生物活性、半寿期与血浆FVIII相似， 安全，无病毒污染。 适应症：重型HA和抑制物的治疗（即将纳入中国血友病临床路径）
儿童血友病预防治疗（FDA）
第一代（全长FVIII）：人体白蛋白为稳定剂(recombinate)。 第二代（BDD）：蔗糖为稳定剂，FVIII无B区，仍保留其活性，
按需治疗 预防治疗
血友病的综合治疗
终身性
致残性
遗传性
专业医生,资源和治疗 机构参与治疗
8
二、血友病A替代治疗制品
英国血友病中心理事会(UKHCDO)指南推荐rFⅧ治疗HA
新鲜冰冻血浆 (FFP)
血浆冷沉淀
基因重组工程技术 活性高；病毒污染少
用于替代治疗的制品
中/高纯度血浆源性FⅧ浓缩物 猪FⅧ制品
重组FⅧ制品(rFⅧ)
Keeling D,et al. Haemophilia. 2008;14(4):671-84.
（一）血制品
1、新鲜冰冻血浆（FFP）：血液采集后8小时内–18°C下冻存
适应症：无浓缩物条件的轻中型HA/HB；或诊断未明时。 剂量： 10-30ml/kg（1U FVIII /lml）
2、冷沉淀（1964年) ﹥8U FVIII /ml, 60-100 U/袋。
适应症：无浓缩物条件的轻中型HA/HB： 剂量：轻度出血 10-15u/kg
中度出血 20-30u/kg q8-12h 重度出血 40-50u/kg 缺点： 含因子量少；未经病毒灭活；心血管容量负荷过重。
Βιβλιοθήκη Baidu
3、人血浆源性FVIII 浓缩物（h FVIII ）
出血表现 出血原因
不常见 大创伤或手术
1%~≤5% 4–6次/年 小创伤
重度 <1% 24–48次/年 自发性
血友病的现代治疗
综合关怀（comprehensive care） 替代治疗（FFP、冷沉淀、因子浓缩物）-- 最有效的治疗 辅助止血治疗（DDAVP；抗纤溶药） 外科治疗 物理治疗（有利于关节和肌肉恢复） 基因治疗— 根治
血友病的现代治疗
安徽省立医院 丁凯阳
1
定义
◆ 一组由于凝血因子缺乏引起的遗传性出血性疾病 血友病 A (HA) – 缺乏凝血VIII 因子 (FVIII) 血友病 B (HB) – 缺乏凝血IX因子 (FIX)
◆ 发病率5～10/10万，新生儿发生率约1/5000，全球约40万血友病患者， ◆ 中国理论发病数约7万~10万, 现注册12 000患者， ◆ 安徽理论发病数7 000人，现注册约700人。
无免疫活性，更安全，有效。(Kogenate FS) 第三代：鼠单抗，不含人和动物蛋白。(Advate）
rFVIII生产过程
含rFV质III粒基因的2年!!
大约每15瓶,000(1,0.500ml细) 含胞
BHK-21 细胞 (宿主)
母细胞库 (MCB)
生产工作细胞库 (MWCB)
食物(培养基)进入
蛋白 (rFVIII) 产出
2、血友病B替代治疗的制品选择
英国血友病中心理事会(UKHCDO)指南推荐使用rFIX治疗HB
血浆 凝血酶原复合物(PCC)
基因重组工程技术 活性高 不受血浆来源短缺的限制 病毒污染少
用于替代治疗的制品
血浆源性FIX浓缩物 重组FIX制品(rFIX)
Keeling D,et al. Haemophilia. 2008;14(4):671-84.
FVIII U/ kg提高FVIII 2%， 半衰期8-12 h. 剂量：根据患者出血严重程度决定 公式：预计提高因子水平kg 0.5/次，q12h， iv gtt。 例：消化道出血患者（50 kg）
40BU x 50 kg （预计提高水平%) x 0.5 = 1,000 U/ kg/次， q12h.
3、血友病B替代治疗
1、FFP 10-30 ml/kg，qd或Bid.
2、PCCs/APCCs 剂量：kg 预计提高的因子水平/d. 例: 50 kg x 40 (%预计提高FIX) = 2000 U FIX/d.
3、 FIX或rFIX浓缩物(贝赋）
血友病A的替代治疗
（中国血友病专家共识, 2012年）
血友病A出血使用制品的剂量和疗程 （中国血友病专家共识, 2012年）
出血程度 首次欲达FⅧ水平（%） 首次剂量（U/kg）×次数/d 疗程（d）
重度 中度 轻度
40～50 30～40 20～30
30～40 ×3 20～30×2 15～20× 2
7～10 5 ～7 3 ～4
FⅧ半减期8～12h，开始需q8～12h， 以后酌情延长，直至出血停止，FⅧ︰C水平恢复。 带有滤器的标准输血器静脉输注。
血友病诊断
病史：自幼、反复、自发性出血， 特别关节和软组织、外伤或手术后过量出血。
临床表现：皮肤、黏膜、内脏、肌肉关节出血，关节畸形。 家族史：阳性（1/3无家族史） 实验室检查：APTT↑+FVIII:C↓ 鉴别诊断：vWD、获得性血友病、血友病B
血友病临床分型
分类
轻度
中度
FVIII/FIX:C(%) >5%~<40%